ARTICLE
Auteur(s) : Société Française d’Hématologie
Définition et généralités
La maladie de Waldenström (MW) est un syndrome lymphoprolifératif
B, caractérisé par une infiltration médullaire de cellules
lymphoplasmocytaires et la sécrétion d’une IGM monoclonale.
Son incidence est faible, de l’ordre de 3,4 cas par million
d’habitants chez l’homme et 1,7 cas chez la femme. C’est une
pathologie du sujet âgé, avec un âge médian de 63 ans au
diagnostic. Seulement 1 % des patients ont moins de
40 ans. Le sexe ratio H/F est de 2.
Diagnostic
La MW est caractérisée par une infiltration médullaire faite de
cellules lympho-plasmocytaires et la production d’une IgM
monoclonale. Les critères diagnostiques définis lors du deuxième
workshop sur la MW sont les suivants [1] :
- – IgM monoclonale sérique quelle que soit la
concentration ;
- – infiltration médullaire par des petits lymphocytes
avec différenciation plasmocytaire ;
- – infiltration à la biopsie médullaire souvent
diffuse ;
- – phénotype des cellules tumorales : IgM+, CD5-/+,
C10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-.
Les examens suivants sont recommandés au diagnostic :
- – dans tous les cas : interrogatoire du patient
pour rechercher des signes généraux, des signes en faveur d’une
neuropathie périphérique, le plus souvent sensitive, une
acrocyanose, un syndrome de Raynaud, et des signes
d’hyperviscosité. Examen clinique avec palpation de la rate et des
aires ganglionnaires ;
- – un hémogramme avec examen du frottis sanguin, VS,
bêta-2-microglobuline ;
- – une électrophorèse et une immunofixation (ou
immuno-électrophorèse) des protides sanguins, une protéinurie des
24 h avec électrophorèse et immunofixation des urines, un
dosage pondéral des immunoglobulines ;
- – un test de Coombs direct avec recherche d’agglutinines
froides, une cryoglobulinémie. Sa détection nécessite
impérativement une évaluation du tracé électrophorétique et de la
numération sur des prélèvements réalisés et transportés à
37 °C.
- – une sérologie VHC, un bilan d’hémostase ;
- – un myélogramme normal requiert la réalisation d’une
biopsie médullaire. Lors des investigations médullaires, outre
l’immunophénotypage, un caryotype + FISH sur les cellules
tumorales est recommandé ;
- – en cas de syndrome tumoral périphérique un scanner
thoraco-abdomino-pelvien est recommandé ;
- – en cas de syndrome d’hyperviscosité clinique : un
fond d’œil ;
- – en cas de protéinurie, la présence de chaîne légère
doit être vérifiée, une protéinurie glomérulaire doit faire
rechercher une amylose ;
- – en cas de neuropathie, un électromyogramme doit être
effectué. Ses données et les données cliniques orientent les
recherches du type d’anticorps dirigé contre les déterminants des
nerfs périphériques (anti-MAG ou autre). Une cryoglobulinémie et
une amylose peuvent également être responsables de
neuropathies.
Pour des raisons pronostiques et thérapeutiques
(exceptionnelles) un myélome à IgM doit être éliminé en s’aidant de
la morphologie de l’immunophénotypage (cellules CD20-, CD38+,
CD138+, CD56+) de la cytogénétique avec FISH à la recherche d’une
translocation impliquant le chromosome 14 (11;14) (q13 ;q32),
et présence de lacunes osseuses [2].
Pronostic
La médiane de survie varie de 5 à 10 ans selon les séries.
Trois principaux facteurs pronostiques défavorables sont retrouvés
dans la plupart des études pronostiques : l’âge, supérieur à
un seuil compris entre 60 et 70 ans, l’abaissement du taux
d’hémoglobine, l’élévation du taux de bêta-2-microglobuline [3]. La
médiane de survie des patients asymptomatiques au diagnostic est de
15 ans, donc supérieure à celle des patients nécessitant un
traitement (8 ans), mais la médiane de survie à partir du
traitement est identique dans les deux groupes.
Traitement des formes asymptomatiques
Les critères pour initier un traitement sont :
- – la présence de signes généraux (sueurs, fièvre,
altération de l’état général) ;
- – une activité délétère de l’IgM (un syndrome
d’hyperviscosité, cryoglobulinémie, neuropathie périphérique
sévère, maladie des agglutinines froides, amylose AL,
etc.) ;
- – une anémie < 10 g/L et/ou des
plaquettes < 100.109/L ;
- – une masse tumorale importante ;
- – le taux de l’IgM n’est pas un critère thérapeutique,
mais une IgM élevée nécessite la recherche d’un syndrome
d’hyperviscosité clinique, et un fond d’œil à la recherche
d’hémorragies rétiniennes et d’exsudats.
En l’absence de tels critères, une simple surveillance s’impose
(« watch and wait ») [4].
Traitement des formes symptomatiques [5-8]
Les recommandations sont difficiles car il n’existe que deux études
randomisées [9, 10].
Les plasmaphérèses
C’est un moyen de réduire rapidement le taux d’IgM mais il ne
s’agit pas d’un traitement de fond de l’hémopathie.
Les agents alkylants
Le chlorambucil permet d’obtenir une réponse chez 50 à 70 %
des patients. Un essai prospectif comparant une faible dose en
continu à des doses intermittentes a montré une survie identique
[9]. La durée du traitement est au maximum de 18 mois,
l’adjonction de corticoïdes est inutile en l’absence de cytopénies
auto-immunes.
Les polychimiothérapies (COP, CHOP, etc.) ne semblent pas
supérieures en termes de réponses mais aucune conclusion n’est
possible en l’absence d’essais randomisés.
Les analogues des purines
La fludarabine et la cladribine permettent d’obtenir entre 38 et
80 % de réponses avec une durée de réponse de 13 à
36 mois.
Les anticorps monoclonaux
Le rituximab induit entre 30 et 50 % de réponses avec une
durée de réponse de 7 à 27 mois.
Les associations anticorps monoclonaux + analogues des
purines + endoxan augmentent le pourcentage de réponses
globales dans des essais non randomisés [11].
Traitement des patients en rechute ou réfractaires
primaires
Pour les patients en rechute, la première ligne peut être
recommencée si la durée de la réponse est supérieure à un an.
La fludarabine s’est révélée supérieure à une chimiothérapie de
type CAP dans un essai randomisé mené chez des patients en première
rechute après chlorambucil [10].
Si la rechute est précoce ou s’il existe une résistance
primaire, les recommandations sont les suivantes : fludarabine
ou rituximab après chlorambucil ; fludarabine associée à une
cyclophosphamide et/ou rituximab, ou chlorambucil si le patient est
réfractaire à la fludarabine.
Les intensifications avec allo- ou autogreffes sont encore en
cours d’investigation [12].
Suivi
Pour les patients asymptomatiques, une consultation tous les
6 mois s’impose avec examen clinique, NFP, et électrophorèse
des protides.
Le taux d’IgM doit être impérativement mesuré sur
l’électrophorèse, la technique nephélométrique de dosage pondéral
de l’IgM ne devant jamais être utilisée pour suivre l’évolution de
l’IgM [9].
Pour les patients traités, l’évaluation de la réponse est liée à
la disparition des symptômes et du syndrome tumoral, et à
l’évolution du pic sur l’électrophorèse.
La correction des cytopénies peut être retardée du fait de la
toxicité hématologique des traitements.
Le délai de survenue de la réponse peut être extrêmement
variable d’un patient à l’autre et le délai d’obtention de la
meilleure réponse peut atteindre 3 à 6 mois.
Une bonne réponse est obtenue si la diminution du pic est
supérieure à 50 % avec correction des autres signes [12].
Une réponse complète est obtenue si l’immunofixation est
négative avec un examen médullaire normal.
Pronostic
La médiane de survie varie de 5 à 10 ans selon les séries.
Trois principaux facteurs défavorables sont retrouvés dans la
plupart des études pronostiques : l’âge, supérieur à un seuil
compris entre 60 et 70 ans, l’abaissement du taux
d’hémoglobine, l’élévation du taux de bêta-2-microglobuline [3].
La médiane de survie des patients asymptomatiques au diagnostic
est de 15 ans, donc supérieure à celle des patients
nécessitant un traitement (8 ans), mais la médiane de survie à
partir du traitement est identique dans les deux groupes.
Références
1 Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al.
Clinicopathological definition of Waldenström’s macroglobulinaemia:
consensus panel recommendations from the Second International
Workshop on Waldenström’s macroglobulinaemia. Semin Oncol
2003 ; 30 : 110-5.
2 Avet-Loiseau H, Garand R, Lodé L,
Harousseau JL, Bataille R. Translocation
t(11 ;14)(q13 ;q32)’ is the hallmark of IgM, IgE, and
nonsecretory multiple myeloma variants. Blood 2003 ;
101 : 1570-1.
3 Leblond V, Tournilhac O, Morel P. Waldenström’s
macroglobulinemia: prognostic factors and recent therapeutic
advances. Clin Exp Med 2004 ; 3 : 187-98.
4 Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al.
Waldenström’s macroglobulinemia: a prospective study comparing
daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol
2000 ; 108 : 737-42.
5 Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A,
Treon SP. Diagnosis and management of Waldenström’s
macroglobulinemia. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1564-77.
6 Dimopoulos MA, Merlini G, Leblond V,
Anagnostopulos A, Alexanian R. How we treat Waldenström’s
macroglobulinemia. Haematologica 2005 ; 90 : 117-25.
7 Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M, et al.
Update on treatment recommendations from the Third International
Workshop on Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2006 ;
107 : 3442-6.
8 Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, et al.
Prognostic markers and criteria to initiate therapy in
Waldenström’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations
from the second international workshop on Waldenström
macroglobulinemia. Semin Oncol 2003 ; 30 : 116-20.
9 Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al.
French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia and
Macroglobulinemia; Multicenter, randomized comparative trial of
fludarabine and the combination of
cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with
Waldenström macroglobulinemia in first relapse or with primary
refractory disease. Blood 2001 ; 98 : 2640-4.
10 Tamburini J, Levy V, Cheleteix C, et al.
Fludarabine plus cyclophosphamide in Waldenström’s
macroglobulinemia: results in 49 patients. Leukemia 2005 ;
19 : 1831-4.
11 Tournilhac O, Leblond V, Tabrizi R,
et al. Transplantation in Waldenström’s macroglobulinemia-the
French experience. Semin Oncol 2003 ; 30 : 291-6.
12 Weber D, Treon SP, Emmanouilides C,
et al. Uniform response criteria in Waldenström’s
macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second
International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Semin
Oncol 2003 ; 30 : 127-31.
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