Société Française d’Hématologie

doi:10.1684/hma.2007.0179

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Leucémie lymphoïde chronique

Hématologie. Volume 13, Number 5, 348-51, septembre-octobre 2007, Spécial Référentiels

DOI : 10.1684/hma.2007.0179

Author(s) : Société Française d’Hématologie.

ARTICLE

Auteur(s) : Société Française d’Hématologie

Incidence

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies de l’adulte ; son incidence annuelle est estimée à 3/100 000 habitants en Europe occidentale ; elle augmente avec l’âge. L’âge moyen au diagnostic est de 65 ans, un tiers des patients ayant moins de 55 ans.

Diagnostic

Il repose sur les critères suivants :

– lymphocytose ≥ 4 x 10⁹/L, avec prédominance de petits lymphocytes mûrs sur le frottis sanguin ;
– immunophénotype (tableau 1 ) :

L’évaluation des critères immunophénotypiques selon Matutes permet d’établir un score. Celui-ci doit, dans les cas typiques, être de 4 à 5. En dessous, le diagnostic doit être réévalué ou mis en doute (notamment en faveur d’autres formes de proliférations lymphoïdes). De même, l’expression du CD10 remet en question le diagnostic (formes leucémiques de lymphome folliculaire).

Ces critères rendent inutiles au diagnostic la pratique d’un examen de la moelle osseuse ou l’examen anatomopathologique d’un ganglion, sauf cas particuliers.

Tableau 1 Score de Matutes

Cotation	1	0
CD5/CD20	+	-
CD23	+	-
Expression SIg monotypique	Faible	Forte
FMC7	-	+
Expression de CD79^b	Faible	Forte

Explorations initiales légitimes dans tous les cas

– Interrogatoire recherchant d’éventuels cas familiaux connus. Il n’y a pas lieu de proposer un dépistage chez les membres de la famille en l’absence d’un signe d’appel clinique précis ou d’une enquête prospective à visée épidémiologique spécifique.
– Examen clinique complet précisant la présence, le nombre et la taille approximative des adénopathies superficielles, le caractère palpable de la rate et le débord en centimètres de son bord antérieur par rapport au rebord costal gauche, et l’existence d’une hypertrophie amygdalienne. La présence de symptômes généraux, rares dans cette maladie, doit faire rechercher des complications (infections, syndrome de Richter, autre cancer).
– Électrophorèse des protéines sériques.
– Test de Coombs direct.
– Hémogramme avec numération des réticulocytes.
– Haptoglobinémie.
– Radiographie pulmonaire, échographie abdominale ou scanner thoraco-abdominal, notamment s’il existe des adénopathies superficielles. L’intérêt de ces examens d’imagerie est moins clair chez des patients totalement asymptomatiques.

Évalution pronostique

Elle repose sur des critères cliniques, biologiques et thérapeutiques.

– La classification de Binet reste actuellement pertinente dans tous les cas (tableau 2).

– Les critères biologiques sont ceux du référentiel RuBIH. Un nombre significatif de facteurs pronostiques sont en cours d’évaluation. À l’exception notable de la translocation 17p en rapport avec une anomalie de la p53 (5 % des cas au diagnostic), ceux-ci ne sont pas à ce jour validés pour leur utilisation clinique.

Tableau 2 Classification de Binet

STADE	Proportion au diagnostic	Aires lymphoïdes palpables	Hémoglobine > 100 g/L et plaquettes > 100.10⁹/L	Survie médiane
A	60 %	< 3	Oui	12 ans
B	30 %	≥ 3	Oui	6 ans
C	10 %	Indifférent	Non	4 ans

Orientation thérapeutique

En dehors d’une complication (infection, hémolyse auto-immune), il n’y a pas d’urgence thérapeutique dans cette maladie.

Patients asymptomatiques

Il s’agit des stades A, et pour certains, des stades B peu tumoraux et non évolutifs.

Une surveillance avec contrôle de l’examen clinique et de l’hémogramme tous les 3 à 6 mois est cohérente (grade C). Un temps de doublement < 12 mois annonce généralement une évolution vers un stade avancé (grade B).

Patients avec maladie active (stades B [voir ci-dessus] et C)

Choix d’un objectif stratégique

L’inclusion dans un protocole d’étude prospectif doit être prioritaire lorsque c’est possible. En cas d’impossibilité (critères d’exclusion du protocole, non consentement du patient, absence de protocole ou protocole non opérationnel), le traitement doit, si possible, s’inspirer des orientations suivantes (tableau 3 ) :

– le standard actuel est fondé sur un analogue de purines (fludarabine) (recommandation de grade A) ;
– l’association aux cyclophosphamides augmente le taux et la durée des réponses en comparaison avec la fludarabine seule, mais au prix d’une toxicité hématologique plus importante et sans que ce bénéfice apparent ne se traduise par une différence de survie à long terme (grade A) ;
– d’autres traitements tels que l’association mini-CHOP restent d’intérêt, notamment en cas de contre-indication (ex : hémolyse auto-immune) ou de mauvaise tolérance de la fludarabine (grade A) ;
– le chloraminophène garde un intérêt chez les patients d’âge avancé ou trop fragiles, ne pouvant être exposés à une déplétion T importante et durable (grade A) ;
– la place des anticorps monoclonaux reste à déterminer.

L’alemtuzumab dispose d’une AMM en monothérapie pour des patients antérieurement traités. Il est actif surtout sur l’expression sanguine médullaire et splénique de la maladie, moins sur les localisations ganglionnaires si elles sont volumineuses (grade B). Il reste efficace en cas de mutation 17p (grade C), mais doit alors être intégré au sein d’une stratégie de traitement adaptée, incluant une intensification chez les sujets jeunes.

Le rituximab est peu actif en monothérapie (grade C). L’association à la fludarabine et aux cyclophosphamides donne un taux de réponses important (grade B). Cependant, on ne dispose pas à ce jour d’études contrôlées démontrant l’avantage de cette association en termes d’efficacité et de tolérance, notamment sur le moyen et le long terme.

Ces anticorps monoclonaux pourraient aussi trouver une place restant à définir au sein d’essais contrôlés, comme traitement complémentaire après une réponse initiale ;

– les procédures d’intensification (autogreffe, allogreffe) ont montré leur efficacité chez des patients multitraités ou réfractaires (grade B). Des essais sont en cours pour préciser leurs indications optimales en première ligne.

Tableau 3 Critères sur lesquels se sont fondés les niveaux de preuve des recommandations

(A) Levels of evidence

Level Type of evidence

Ia Evidence obtained from meta-analysis of randomized controlled trials.

Ib Evidence obtained from at least one randomized controlled trial.

IIa Evidence obtained from at least one well designed controlled study without randomization.

IIb Evidence obtained from at least one other type of well designed quasi-experimental study.

III Evidence obtained from well-designed non-experimental descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies and case–control studies.

IV Evidence obtained from expert committee reports or opinions and/or clinical experiences of respected authorities.

(B) Grades of recommendation Grade Evidence level Recommendation

A Ia, Ib Required at least one randomized controlled trial as part of the body of literature of overall good quality and consistency addressing specific recommendation

B IIa, IIb, III Required availability of well-conducted clinical studies but no randomized clinical trials on the topic of recommendation.

C IV Required evidence obtained from expert committee reports or opinions and/or clinical experiences of respects authorities.

Indicates absence of directly applicable clinical studies of good quality.

Commentaires

Hormis la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, aucun traitement n’est potentiellement curateur. La maladie évolue habituellement en phases successives requérant plusieurs lignes de traitement.

En première ligne, en fonction de l’âge et de l’état du patient, la stratégie vise à privilégier la qualité de vie chez les patients âgés, et à rechercher la meilleure réponse possible chez les sujets jeunes : la qualité de la réponse détermine sa durée, mais le bénéfice à long terme de cet effet n’est pas démontré (niveau d’évidence A). De ces principes découle le choix du traitement de première ligne :

– privilégier la fludarabine ou ses associations chez les sujets jeunes, et des procédures d’intensification en cas de réponse médiocre ou de courte durée, ou de facteur(s) pronostique(s) très défavorable(s) (niveau d’évidence A) ;
– privilégier un traitement oral ambulatoire (chlorambucil ou fludarabine) chez les sujets plus âgés (niveau d’évidence A).

Lors des phases ultérieures :

– un traitement précédemment actif peut être proposé à nouveau en cas de reprise évolutive tardive (> 12 mois) ;
– en cas d’échec primaire ou de reprise évolutive précoce, le choix dépend de plusieurs facteurs : l’âge du patient, l’existence de critères pronostiques défavorables (notamment biologiques), la nature du ou des traitements précédents. Ici encore, il y a lieu de favoriser l’inclusion au sein d’un protocole d’investigation clinique. Si cette démarche n’est pas possible, le choix du traitement doit être établi en tenant compte du rapport bénéfice-risque escompté selon chaque situation. Aux sujets « jeunes », il est raisonnable de proposer une association polychimiothérapique suivie éventuellement d’intensification. Pour les sujets « âgés » ou fragiles, les traitements privilégiant le confort de vie (traitement oral, ambulatoire, peu myélotoxique) doivent être préférés.

Prévention et traitement des complications

– Cytopénies auto-immunes (anémies hémolytiques, auto-immunes, érythroblastopénies) : corticothérapie 1 mg/kg/j ou autres immunosuppresseurs (cyclophosphamide, ciclosporine). La prudence veut que l’on s’abstienne d’utiliser la fludarabine dans ces cas (recommandation de grade C).
– Complications infectieuses bactériennres sévères et récidivantes (notamment broncho-pulmonaires) associées à l’hypogammaglobulinémie : immunoglobulines IV toutes 3 ou 4 semaines, destinées à assurer un taux résiduel de 5 g/L (grade A).
– Déficit cellulaire T (notamment pendant et après traitement par analogues puriniques, alemtuzumab) :
- – prévention des infections opportunistes par Bactrim^® ou Pentacarinat^®, Zovirax^® ou Zélitrex^® jusqu’à récupération des CD4 > 200/mm³ » (grade C) ;
- – irradiation systématique des produits sanguins est recommandée en raison du risque de réaction allogénique létale postransfusionnelle (grade C).
– Le traitement du syndrome de Richter est celui des lymphomes non hodgkiniens de haut grade (grade C).

Surveillance

Les patients non traités ou dont le traitement est terminé sont surveillés par un examen clinique et un hémogramme selon une périodicité tenant compte des comorbidités, tous les trois à six mois. Sauf signes d’appel, il n’y a pas lieu de répéter les explorations d’imagerie.

Les associations incluant un anticorps monoclonal justifient une hospitalisation courte.

Le suivi des patients ayant reçu des traitements intensifs peut faire appel à des techniques d’étude de la maladie résiduelle (cytométrie 4 couleurs, tomodensitométrie) selon une périodicité fonction de chaque cas.

Références

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