ARTICLE
Auteur(s) : Société Française d’Hématologie
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne
appartenant au groupe des syndromes myéloprolifératifs. Elle est
caractérisée par la présence d’un marqueur chromosomique au niveau
des cellules hématopoïétiques, le chromosome de Philadelphie.
Celui-ci est en fait le raccourcissement du bras long du chromosome
22, conséquence de la translocation chromosomique
t(9 ;22)(q34.1,q11.2). Le produit du gène chimérique BCR-ABL,
la protéine BCR-ABL, a une forte activité tyrosine kinase et est
responsable de la transformation leucémique. Cette protéine est
devenue la cible d’un inhibiteur puissant, l’imatinib, dont
l’activité thérapeutique importante a profondément transformé la
prise en charge thérapeutique et le pronostic de cette hémopathie.
Épidémiologie
En France, l’incidence de la LMC est estimée à 1-2 nouveaux
cas/100 000 habitants et par an. L’âge moyen du diagnostic est de
54 ans et touche 1,4 homme pour 1 femme [1]. Cinquante pour
cent des cas sont des diagnostics fortuits, 97 % en phase
chronique, 1,6 % en phase accélérée, et 1,4 % en phase
blastique d’emblée [1]. La prévalence est susceptible d’augmenter
en raison de la diminution nette observée du taux de mortalité au
moins au cours des 5 premières années après le diagnostic.
Diagnostic [2]
- – Clinique : splénomégalie (mesurée en cm sous
l’auvent costal), signes généraux non spécifiques. Le plus souvent
aucun symptôme.
- – Cytologique : sang : hyperleucocytose avec
myélémie (myéloblastes, myélocytes, promyélocytes, métamyélocytes)
harmonieuse, thrombocytose fréquente, basophilie
caractéristique ; moelle osseuse : hyperplasie myéloïde
harmonieuse importante, micromégacaryocytes.
- – Cytogénétique : mise en évidence au niveau de la
moelle osseuse du chromosome de Philadelphie ou de ses variants,
par cytogénétique conventionnelle ou par hybridation in situ (FISH)
dans près de 95 % des cas.
- – Moléculaire : mise en évidence du transcrit
BCR-ABL par PCR quantitative (RQ-PCR) dans le sang ou la moelle
osseuse. Typage et quantification initiale du taux du
transcrit.
Scores pronostiques
La caractérisation initiale de la maladie permet le calcul de
scores pronostiques validés sur de grandes séries de patients. Ils
tiennent compte de l’âge, du sexe, du débord splénique en cm, des
paramètres sanguins (% de blastes circulants, chiffre plaquettaire,
hématocrite, % de basophiles, % d’éosinophiles) [3, 4],
discriminent des sous-groupes [3, 4] de patients et peuvent
orienter le traitement. Un score de risque à la greffe calculable
lorsqu’un donneur est identifié peut guider l’indication de greffe
allogénique [5].
Traitements
- – Le seul traitement éradicateur de la maladie est
l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, quelle que soit
la phase de la maladie [6]. Elle peut être proposée aux patients de
moins de 20 ans avec un score de risque à la greffe bas (0 ou
1), et aux patients en situation de résistance à l’imatinib. La
recherche d’un donneur HLA identique est recommandée dès le
diagnostic pour tous les patients jeunes (figure 1).
- – Le traitement par imatinib (400 mg/j en phase
chronique) est recommandé en première intention car il induit des
réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculaires rapides et
durables [7] (AMM du 19/12/2002), avec une tolérance très
satisfaisante par rapport à l’association interféron + cytarabine.
L’efficacité et les effets indésirables à long terme de l’imatinib
ne sont pas connus et ce dernier n’éradique pas la maladie.
- – Le traitement par interféron alfa (5
Mu/m2/jour) + cytarabine (20 mg/m2/jour,
15 j/mois) reste toujours une alternative possible en cas
d’intolérance grave ou de résistance à l’imatinib et en l’absence
de possibilité de greffe [8].
- – Si le but du traitement est seulement la disparition
des symptômes reliés à la maladie, l’hydroxyurée est
recommandée.
- – Traitement des formes réfractaires à l’imatinib :
l’allogreffe est recommandée en cas de donneur HLA identique
identifié. Un traitement par interféron + cytarabine peut être
proposé car il reste efficace. Dans le cadre d’essais
thérapeutiques, de nouveaux traitements, utilisés seuls ou en
association à l’imatinib, semblent prometteurs (interféron alfa 2a
pégylé, homoharringtonine semi-synthétique, inhibiteurs de tyrosine
kinase BCR-ABL de deuxième génération [AMN 107 ou BMS
354825]).
Suivi
- – Sur le plan clinique : 1er mois de
traitement, puis aux 3e, 6e, 9e et
12e mois, puis tous les 4-6 mois ensuite (tableau 1 ).
- – Sur le plan biologique : hémogramme hebdomadaire
le 1er mois puis tous les mois la première année.
Évaluation cytogénétique médullaire aux (3e),
6e, (9e) et 12e mois, puis 1
fois/an. Évaluation moléculaire (RQ-PCR) aux 3e,
6e, 9e et 12e mois, puis tous les
4 à 6 mois ensuite. La recherche d’une mutation BCR-ABL est
recommandée chez les patients réfractaires primaires ou présentant
une progression moléculaire, cytogénétique, hématologique ou
clinique de la maladie traitée par imatinib (tableau 2).
Tableau 1 Recommandations de calendrier de suivi
clinique, biologique standard, caryotypique et moléculaire des LMC
phase chronique en 2005
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Mois 1
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Mois 3
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Mois 6
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Mois 9
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Mois 12
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Ultérieurement
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Examen clinique
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x
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x
|
x
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x
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x
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x***
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NFS
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x*
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x
|
x
|
x
|
x
|
x**
|
- Biochimie
- Bilan hépatique
|
x*
|
x
|
x
|
x
|
x
|
x**
|
|
Caryotype médullaire
|
|
|
x
|
|
x
|
x****
|
|
PCR quantitative BCR-ABL sanguine
|
|
x
|
x
|
x
|
x
|
x***
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Tableau 2 Critères de définition de la réponse
|
Moment
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Échec
|
Réponse suboptimale
|
Clignotants rouges
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Diagnostic
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- Hauts risques
- Del9q+
- Anomalies clonales dans cell Ph+ (ACA
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3 mois
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Absence de RCH (maladie stable ; progression)
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Réponse incomplète
|
|
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6 mois
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- Réponse hémato incomplète
- Pas de réponse cytogénétique (CgR)
- (Ph+ > 95 %)
|
Ph+ > 35 %
|
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12 mois
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Plus de 35 % cellules Ph+
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Pas de RCy complète
|
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|
18 mois
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Pas de RCyComplete
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Pas de réponse molléculaire maj
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En cours
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- Perte de RCH
- Perte de RCC
- Mutation
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- ACA dans Ph+ cells (4)
- Perte de MMoIR
- Mutation
|
- Augmentation du taux de transcript
- ACA dans Ph-cells
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Références
1 Nicolini F, Rousselot P, Guilhot F, Guilhot J. Leucémie myéloïde
chronique : une prise en charge spécifique pour le sujet âgé.
Société Nationale Française de Médecine Interne, Nantes, 9 Juin
2005.
2 Bories D, Devergie A, Gardembas-Pain M,
et al. Stratégies thérapeutiques et recommandations pour la
prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde
chronique. Hématologie 2003 ; 9 : 497-512.
3 Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.
Prognostic discrimination in "good risk" chronic granulocytic
leukemia. Blood 1984 ; 63 : 789-99.
4 Hasford J, Pfirrman M, Hehlmann R, et al.
A new prognostic score for survival of patients with chronic
myeloid leukaemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst
1998 ; 90 : 850-8.
5 Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al.
Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before
allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia
Working Party of the European Group for Blood and Marrow
Transplantation. Lancet 1998 ; 352 : 1087-92.
6 Goldman JM, Melo JV. Chronic Myeloid Leukemia –
Advances in Biology and New Approaches to Treatment. N Engl J Med
2003 ; 349 : 1451-64.
7 O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.
Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly
diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med
2003 ; 348 : 994-1004.
8 Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al.
Interferon alfa 2b combined with cytarabine versus interferon alone
in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997 ;
337 : 223-9.
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