ARTICLE
Auteur(s) : Société Française d’Hématologie
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont un groupe hétérogène
d’hémopathies malignes caractérisées par la prolifération clonale
de précurseurs myéloïdes anormaux et une altération de
l’hématopoïèse normale. La classification OMS retient comme seuil
l’infiltration de la moelle osseuse par plus de 20 % de
blastes non lymphoïdes.L’incidence de la LAM chez l’adulte est de 5
à 8/100 000 par an en Europe ; elle augmente avec l’âge,
surtout après 50 ans. Le taux de mortalité est de 4 à
6/100 000 par an. L’âge médian au diagnostic d’une LAM est de
65 ans.En raison de sa spécificité, la prise en charge des LAM
doit se faire dans des unités d’hématologie spécialisées, disposant
des compétences d’hématologistes cliniciens qualifiés travaillant
dans une structure dédiée (chambres « propres »), et
bénéficiant d’un plateau de biologie spécialisé en hématologie, et
compétent en microbiologie/mycologie. Une unité de greffe de
moelle, un poste de l’Établissement Français du Sang, et un service
de réanimation polyvalente doivent se trouver dans l’hôpital ou à
proximité, et doivent avoir des liens privilégiés avec l’unité
d’hématologie.
Diagnostic
Le diagnostic de LAM nécessite un examen des frottis sanguins et
médullaires par des cytologistes entraînés. Le bilan minimal doit
comporter une étude morphologique (critères FAB et signes de
dysplasie) et cytochimique (peroxydases), une étude cytogénétique
de la moelle (caryotype et FISH), et une étude en biologie
moléculaire (réarrangements géniques résultant des anomalies
chromosomiques). La déclinaison des examens est celle que préconise
le référentiel RuBIH (tableau 1).
Chaque fois que possible, il faut conserver des blastes viables
(cellulothèques), de l’ADN et de l’ARN tumoral, ainsi que du
sérum.
Tableau 1 Guide de juste prescription RuBIH : LAM
de l’enfant et de l’adulte
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Indispensable/obligatoirea
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Recommandé/protocolaireb
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En évaluation/optionnelc
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LAM
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Niveau
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LAM
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Niveau
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LAM
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Évaluation à réaliser au diagnostic de LAM
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A. Diagnostic
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Theques
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5 lames ou cytospin,dmso,inhrnase
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A/B/C
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Cyto-morphologie
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OUI
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A
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Immuno ELN
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OUI si MPO < 10 %
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A
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Autres cas : oui si intention de traitement
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A
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Immuno autres
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Efflux Rhodamine
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A/B
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BCL2
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A/B
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Caryotype Mo
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OUI
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A
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MLL
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FISH(k intermediaire)
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A
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AML1-ETO
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FISH ou RTPCR si M1-M2-M4 et echec K(< 60 ans)
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A
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PML-RARA
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FISH si discordance morph et K
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A
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CBFB- MYH11
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FISH ou RTPCR (M1-M2-M4) et échec (< 60 ans)
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A
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FISH ou RTPCR (M1-M2-M4)et K intermediaire
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A
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MLLdup
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OUI (hors CBF)
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B
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OTT-MALT
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LAM7
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C
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‘-7 et 5q-’
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Oui si échec K
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A
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FLT3 (ITD, Mut…)
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OUI
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B
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CEBPA
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OUI K intermédiaire
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B/C
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NPM
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OUI (hors CBF et LAP)
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B
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RAS-CKIT
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OUI (CBF)
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B/C
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P53
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Oui (K complexe et/ou pseudo-pelger, réfractaire)
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C
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AML1
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Oui(LAM0 ou +21)
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C
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GATA1
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lam7 (Down)
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C
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EV1-BAALC-HOXA9
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Oui
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C
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WT1
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Oui (si suivi MRD)
|
C
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B. Suivi
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Theques
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OUI
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A/B/C
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Morpho
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OUI (RC, avant greffe)
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A
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Caryotype
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OUI (si anomalies au diagnostic)
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A
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CMF (MRD)
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|
|
Oui
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C
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PML-RARA
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OUI (diag, fin d’induction,fin conso,puis tous les 6 mois)
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B/C
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AML1 ETO
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OUI (idem pmlrara)
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B/C
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CBFB- MYH11
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OUI (idem pmlrara)
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B/C
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MLL-Z
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OUI (ADN > ARN)
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C
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Autres trancrits de fusion
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OUI
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C
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WT1
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OUI (SANG)
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C
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NPM
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OUI (RQPCR)
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C
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C. Rechute
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Theques
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OUI
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A/B/C
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Morpho
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OUI
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A
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caryotype
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|
OUI
|
A
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CMF
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CD33, EFFLUX (si non, fait au diagnostic)
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A/B
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Évaluation préthérapeutique
L’interrogatoire précise les comorbidités antérieures, et recherche
le caractère secondaire de l’hémopathie (exposition toxique, radio-
ou chimiothérapie antérieure pour néoplasie, syndrome
myéloprolifératif ou myélodysplasique).
L’examen apprécie l’indice de performance (performans status
selon l’OMS, Karnofsky), les manifestations tumorales, les signes
infectieux.
Le bilan comporte une évaluation de la fonction cardiaque
(fraction d’éjection ventriculaire), un bilan d’hémostase à la
recherche d’une CIVD, une ponction lombaire en cas de signe d’appel
ou d’hyperleucocytose > 100 g/L, un bilan prétransfusionnel.
Toute fièvre doit être explorée avant traitement par
hémocultures, prélèvements des sites suspects, et radiographie
thoracique, voire scanner en cas de signes d’appel pulmonaires.
Un typage HLA doit être effectué dès que possible chez les
patients et leur fratrie, candidats potentiels à une allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques.
Facteurs pronostiques
L’âge (> 60 ans), le sous-type défini par le caryotype et
la biologie moléculaire, la nature secondaire de la LAM,
l’hyperleucocytose initiale, et le performans status (> 2) sont
les critères de mauvais pronostic reconnus. Le caryotype en
lui-même est le facteur prédictif le plus fort de la réponse
initiale au traitement et du risque de rechute. Les anomalies sont
classées en 3 catégories.
- (1) Bon risque : LAM avec t(15 ; 17) (LA
promyélocytaires), t(8 ; 21), inv(16) ou leurs
équivalents moléculaires qui sont de pronostic favorable.
- (2) Mauvais risque : LAM à caryotype complexe, -5/del(5q),
-7, anomalies 3q, t(6 ; 9) et t(9 ; 22).
- (3) Risque intermédiaire pour les LAM à caryotype normal ou
avec anomalies autres.
Il existe d’autres classifications, certaines avec des différences
d’importance (notamment sur 11q23).
Stratégie thérapeutique
Sauf exception, le traitement est à visée curative et repose sur la
chimiothérapie intensive. Celle-ci comporte successivement une
phase d’induction puis de consolidation et intensification (sujets
jeunes, hors « bon pronostic »).
La rémission complète (RC) est un préalable nécessaire à la
survie à long terme. Évoquée par l’hémogramme (absence de blastes
circulants, PN > 1.109/L,
plaquettes > 100.109/L), la RC doit être confirmée
par un frottis médullaire riche, comportant moins de 5 % de
cellules blastiques et ne montrant pas de corps d’Auer. Si une
anomalie clonale est décelée au diagnostic, l’évaluation de la
maladie résiduelle peut être utile.
D’une façon générale, il est important d’inclure chaque fois que
possible les patients dans des essais thérapeutiques prospectifs
multicentriques. Le patient doit toujours être précisément informé
des avantages et inconvénients des options thérapeutiques.
Les patients très âgés ou jugés inaptes à supporter un
traitement intensif (OMS > 2 ou lourdes comorbidités) se verront
proposer un traitement de support par transfusion, traitement
anti-infectieux et chimiothérapie palliative, ou un traitement par
de faibles doses d’aracytine.
Traitement des LAM du sujet jeune
Chimiothérapie d’induction
Il est nécessaire, avant de débuter la chimiothérapie, de disposer
d’une voie d’abord veineux de calibre suffisant, de corriger les
désordres métaboliques, et d’instaurer une antibiothérapie à large
spectre après prélèvements bactériologiques en cas de fièvre ou de
foyer infectieux. Les formes hyperleucocytaires doivent recevoir un
traitement précoce par hydroxyurée lorsque la chimiothérapie
d’induction est différée (caractérisation de la leucémie ou des
facteurs du pronostic…). Un état septique instable doit autant que
possible être contrôlé avant l’initiation de la chimiothérapie
d’induction.
Le régime standard de chimiothérapie d’induction associe une
anthracycline (daunorubicine 45 à 60 mg/m2/jour pendant
3 jours, ou idarubicine ou mitoxantrone 36 à
40 mg/m2 dose totale délivrée sur 3 à 5 jours)
et la cytosine arabinoside (Ara-C) 100 à 200 mg/m2/jour
en perfusion continue pendant 7 à 10 jours. L’utilisation
d’Ara-C à fortes doses (1 à 3 g/m2/12 heures sur 1
à 3 heures) ou l’adjonction d’un autre cytostatique
(étoposide, thioguanine) n’améliorent pas significativement les
résultats. La dose et les modalités optimales d’utilisation des
anthracyclines ne sont pas connues.
L’induction de la LAM3 doit comporter au moins une anthracycline
et de l’acide tout-transrétinoïque (ATRA 45
mg/m2/j).
Traitement de consolidation/intensification/entretien
Après l’obtention d’une rémission complète, les patients doivent
recevoir sans délai, si leur état clinique le permet, une à quatre
cures de consolidation. Il n’y a pas de consensus concernant le
nombre optimal de cures nécessaires ni sur un schéma préférentiel.
L’effet bénéfique de l’Ara-C à fortes doses pendant cette phase a
été clairement démontré chez l’adulte jeune porteur de t(8;21) ou
d’inv(16). Les études actuelles préciseront l’intérêt prédictif et
l’impact thérapeutique du suivi de la maladie résiduelle par
biologie moléculaire.
À l’exception des patients avec cytogénétique favorable
(t(15 ;17), t(8 ;21) et inv(16)), une allogreffe doit
être systématiquement discutée après une chimiothérapie de
consolidation pour les patients de moins de 50 ans en RC, et
disposant d’un donneur HLA identique familial. La greffe
allogénique de CSH en RC1 donne la meilleure efficacité
antileucémique avec le taux de rechute le plus faible, mais la
mortalité liée à la procédure est plus importante qu’après
autogreffe ou chimiothérapie intensive. Les résultats de
l’autogreffe de moelle comparés à ceux de la chimiothérapie
intensive sont similaires en termes de survie, même si la survie
sans maladie pourrait être meilleure dans le bras autogreffe.
L’orientation thérapeutique doit tenir compte de l’âge et de l’état
clinique du patient, des caractéristiques pronostiques et notamment
cytogénétiques de la LAM. Dans un certain nombre de sous-groupes
d’individualisation récente, les indications respectives de ces
trois options ne sont pas fermement établies. Il en est ainsi
(liste non exhaustive) des caryotypes normaux CEBPA+ , des
caryotypes normaux non hyperleucocytaires, non MLL+, non EVI1+, des
caryotypes complexes pour lesquels l’allogreffe ne fait pas mieux…
Il n’y a pas d’argument pour préconiser une chimiothérapie
d’entretien dans les LAM de l’adulte jeune ayant reçu consolidation
et intensification.
Dans la LAM3, une ou plusieurs consolidations de chimiothérapie
avec anthracycline sont nécessaires. L’objectif du traitement est
la rémission moléculaire (transcrit PML-RARA non détectable en
RT-PCR). Après la consolidation, il n’y a pas d’intérêt à prévoir
une intensification avec greffe. En revanche, l’effet bénéfique
d’un traitement d’entretien par ATRA et chimiothérapie a été
démontré. La recherche régulière du transcrit de fusion par la
suite est recommandée car sa réapparition est associée à une forte
probabilité de rechute.
Traitement des LAM du sujet âgé
Il faut regrouper très rapidement au diagnostic les éléments
pronostiques péjoratifs : fragilité liée au terrain,
comorbidités associées, cytogénétique défavorable, LA secondaire,
expression MDR.
La chimiothérapie d’induction est similaire à celle utilisée
chez l’adulte jeune, mais elle ne sera appliquée que si les risques
de toxicité ou de résistance du clone leucémique n’apparaissent pas
excessifs. Certains patients (PS > 2, âge > 80, avec signes
infectieux ou comorbidités) sont jugés inaptes à recevoir la
chimiothérapie ; l’objectif est alors la qualité de vie et le
patient se verra proposer un traitement de support couplé à une
chimiothérapie palliative (hydroxyurée, Ara-C faible dose laquelle
n’est pas strictement palliative : 18 % RC dans l’essai
MRC…). Ailleurs, les caractéristiques péjoratives de la maladie
(cytogénétique défavorable, MDR, LA secondaire) peuvent conduire à
modifier la chimiothérapie ou à proposer une autre approche comme
les traitements ciblés actuellement en cours d’évaluation. Il n’y a
pas de schéma établi pour le traitement postrémission chez le sujet
âgé. L’administration d’une chimiothérapie de consolidation est
parfois problématique, une chimiothérapie d’entretien prolongée
(aracytine faible dose) peut donner de meilleurs résultats qu’une
consolidation seule. Le développement des greffes à conditionnement
non myéloablatif est actuellement en évaluation.
Traitement des rechutes et des LAM réfractaires
La durée médiane de RC sans allogreffe est d’un an environ. Le
pronostic ultérieur dépend avant tout de la durée de RC1. Les
rechutes tardives répondent dans plus de la moitié des cas à une
chimiothérapie classique fondée sur l’ara-C à forte dose. La
deuxième rémission doit, chaque fois que possible, être consolidée
par une greffe allogénique. Interviennent dans la discussion l’état
général, le degré de compatibilité du donneur et l’âge du patient
pour le choix du conditionnement.
Le traitement des rechutes de LAM3 repose sur le trioxyde
d’arsenic. Dans les rechutes tardives, cependant, la reprise
ATRA-Chimiothérapie peut s’avérer efficace. L’anticorps monoclonal
anti-CD33 couplé à la calichéamycine (Mylotarg®) a aussi
démontré une efficacité dans cette situation.
Les LAM réfractaires et les rechutes précoces survenant à moins
d’un 1 an de RC1 sont de pronostic redoutable. Des essais
thérapeutiques en phase I et II doivent, si possible, être proposés
à ces patients, sauf si l’option d’une allogreffe dans de bonnes
conditions de compatibilité n’avait pas été retenue en RC1.
Traitement de support
L’insuffisance médullaire due à la leucémie et post-thérapeutique
doit être compensée :
- – l’anémie au dessous de 8 g/dL (seuil plus élevé
en cas de mauvaise tolérance) par des concentrés érythrocytaires
phénotypés ;
- – la thrombopénie extrême
(< 10 x 109/L ;
20 x 109/L dans de nombreux centres) par des
transfusions de plaquettes. En cas d’inefficacité transfusionnelle
avec immunisation HLA, des donneurs HLA compatibles doivent être
trouvés ;
- – les infections dues à la neutropénie prolongée doivent
être traitées par une antibiothérapie empirique à large spectre,
couvrant les Gram négatifs et le streptocoque, dès l’apparition de
la fièvre, après prélèvements bactériologiques (hémocultures
systématiques). Une association de bêtalactamine à large
spectre + aminoside en première intention, à adapter éventuellement
ensuite en fonction du résultat des prélèvements bactériologiques
et de la localisation des foyers infectieux, est la
règle ;
- – le risque aspergillaire, fonction de la durée de
l’aplasie, doit être réduit au minimum par le contrôle de l’air, la
surveillance de l’antigénémie aspergillaire, et le scanner
pulmonaire devant le moindre signe d’appel.
Utilisation des facteurs de croissance (FC)
Deux stratégies d’utilisation des FC granulocytaires ont été
évaluées :
- – l’administration du FC après la chimiothérapie permet
de réduire significativement la durée de la neutropénie (de 2 à
7 jours) et de réduire le plus souvent la durée
d’hospitalisation et le coût des traitements anti-infectieux. Il
n’y a pas toutefois d’impact significatif sur l’incidence des
infections graves, la mortalité infectieuse et le taux de RC. Cette
approche n’expose pas au risque de stimulation du clone leucémique.
Elle peut être proposée chez certains patients à haut risque
infectieux et chez le sujet âgé ;
- – l’administration des FC pendant la chimiothérapie a
fait la preuve de son efficacité dans une seule étude [14].
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