ARTICLE
Auteur(s) : André
Delannoy
Service d’hématologie, Hôpital de Jolimont, Haine-Saint-Paul,
Belgique
Rare chez l’enfant, la leucémie lymphoblastique aiguë
Philadephie-positive (LAL Ph1) constitue, chez l’adulte, le
sous-groupe homogène de LAL le plus nombreux. Le diagnostic de LAL
Ph1 évoque immédiatement l’idée d’une maladie grave, pratiquement
incurable en dehors d’une transplantation. L’apparition des
inhibiteurs de la tyrosine kinase et l’expérience cumulée de leur
utilisation viennent modifier l’image de la maladie en améliorant
le sort des malades qui ne seront pas greffés, tout en offrant à
ceux qui seront transplantés de meilleures perspectives de
guérison.
Épidémiologie
Les LAL Ph1 représentent moins de 5 % des LAL de l’enfant [1].
Chez l’adulte, la proportion de LAL Ph1 augmente avec l’âge pour
connaître un pic de 50 % environ chez les malades de
60 ans. Il semble bien que chez les malades les plus âgés
(au-delà de 65-70 ans), la fréquence de la maladie diminue à
nouveau [2]. Dans une publication récente du groupe italien GIMEMA,
rassemblant 325 malades adultes de moins de 60 ans atteints de
LAL, un chromosome Philadelphie était observé dans 16,5 % des
cas, tandis que 26,4 % des malades étaient finalement classés
parmi les LAL Ph1 en tenant compte des données cytogénétiques et
moléculaires. L’âge médian des malades Ph1 était de 42 ans
contre 31 ans pour l’ensemble des 325 malades [3].
Cytogénétique et biologie moléculaire
Le chromosome Philadelphie résulte d’une translocation réciproque
entre les chromosomes 9 et 22, apparemment identique à celle de la
leucémie myéloïde chronique (LMC) : t(9;22)(q34;q11). Cette
translocation revient à juxtaposer le domaine tyrosine kinase du
proto-oncogène ABL (provenant du chromosome 9) et le gène BCR
(localisé sur le chromosome 22). Le gène de fusion BCR-ABL qui en
résulte code pour une protéine BCR-ABL dont l’activité tyrosine
kinase est supérieure à celle de la tyrosine kinase naturelle ABL.
Sur le chromosome 9, les points de cassure du gène ABL surviennent
pratiquement toujours entre les exons 2 et 1a, tandis que les
points de cassure sont moins stéréotypés sur le chromosome 22,
survenant soit en M-BCR (pour Major Breakpoint Cluster) et codant
alors pour une protéine de 210 kilodaltons (KDa), soit en m-BCR
(pour minor Breakpoint Cluster) et codant pour une protéine de
190 Kda, soit en μ-BCR et codant pour une protéine de
230 KDa ( (figure
1) ). Typiquement, p190 est associé à la LAL Ph1, p210 à la
LMC et p230 à certaines leucémies à neutrophiles, généralement
classées comme formes variantes de LMC. Cependant, la LAL Ph1 peut
exprimer p210 avec ou sans co-expression de p190. L’expression de
p210 augmente avec l’âge : rare chez l’enfant (10 % des
cas), elle est observée dans 25 à 50 % des LAL Ph1 de l’adulte
[4, 5].
Les propriétés biologiques de p190 et de p210 ne sont pas
identiques : in vitro, p190 stimule davantage la croissance
des lignées lymphoïdes; p190 est un agent oncogène plus puissant
que p210 ; son activité tyrosine kinase est plus intense. Mais
chez les patients, les caractéristiques cliniques et le pronostic
ne semblent pas affectés par le point de cassure de BCR, à
l’exception de l’âge, plus élevé chez les malades qui expriment
p210. Toutefois, l’expérience du groupe GIMEMA est un peu
différente : l’expression de p190 était associée à une
leucocytose plus basse au diagnostic, à une expression de CD34 et
de CD33, à une meilleure survie à cinq ans et à une meilleure
survie sans maladie [6]. À l’inverse, le groupe francophone LALA a
rapporté une probabilité de rémission complète (RC) à trois mois
supérieure lorsque le chromosome Philadelphie implique M-BCR
(p210), toutefois sans impact sur la survie globale [7].
Le gène résultant de la fusion ABL-BCR sur le chromosome 9 est
fonctionnel dans la plupart des cas de LAL Ph1, mais on ne connaît
rien de son rôle éventuel [8]. Des délétions de taille variable du
chromosome 9 dérivé de la translocation 9;22 ont été rapportées
dans 10 à 15 % des LMC et ont été associées à un pronostic
médiocre. Ces délétions ont également été rapportées dans la LAL
Ph1. Leur signification clinique est inconnue [9].
La cytogénétique de la LAL Ph1 diffère de celle de la LMC non
seulement par les points de cassure de BCR mais aussi par la
fréquence des anomalies chromosomiques associées au Ph1 : dans
l’étude du GIMEMA, 55 % des LAL Ph1 présentaient, au
diagnostic, des anomalies surajoutées au Ph1 [3]. Dans l’expérience
du CALGB, 68 % des 111 malades adultes analysés présentaient
des anomalies cytogénétiques associées au Ph1 [10]. Les anomalies
additionnelles incluaient des anomalies similaires à celles
observées dans la LMC en phase accélérée ou en transformation,
telles qu’une duplication du chromosome Philadelphie, des trisomies
8, des monosomies 7, mais également des anomalies moins fréquentes
dans les LMC telles qu’une trisomie 21, des anomalies 9p, des
hyperdiploïdies (plus de 50 chromosomes). Par ailleurs et
contrairement à la LMC, il n’était pas rare d’observer au moins une
mitose normale au diagnostic (72 % des caryotypes revus par le
CALGB). Les anomalies associées au chromosome Philadelphie sont
tout aussi fréquentes chez l’enfant (61 %) [1].
La signification biologique et pronostique de ces anomalies
additionnelles reste discutée. Dans l’expérience du CALGB, la
monosomie 7 était associée à une diminution significative des
rémissions complètes, tandis que, curieusement, la présence d’au
moins trois anomalies additionnelles était associée à un taux de RC
supérieur; le risque de rechute était augmenté chez les malades
présentant un chromosome de Philadelphie supplémentaire [10]. Par
contre, dans l’expérience du groupe français de cytogénétique, les
anomalies associées au Ph1 n’avaient aucun impact pronostique
[2].
Particularités cliniques et biologiques au diagnostic
À l’exception de leur âge plus élevé, les malades atteints de LAL
Ph1 n’ont pas de caractéristique clinique remarquable par rapport
aux malades atteints de LAL Ph–. Sur le plan biologique, ils se
distinguent par une leucocytose en moyenne plus élevée, par un
immunophénotype B, CD10+, avec ou sans chaînes d’immunoglobulines
intracytoplasmiques, co-exprimant volontiers C34, CD13 et CD33
[11]. Dans la classification de l’EGIL, les LAL Ph1 correspondent
donc aux LAL BII et BIII ; d’autres classifications les
nomment, respectivement, LAL pré-B et LAL communes. Quelques cas de
LAL T Ph1 ont été rapportés et sont souvent considérés, sans preuve
certaine d’ailleurs, comme des LMC diagnostiquées en phase de
transformation. Les formes tumorales avec hépatosplénomégalie et/ou
adénopathies ne sont pas plus fréquentes dans la LAL Ph1. Le risque
de localisation méningée de la maladie au diagnostic n’est pas plus
élevé [12]. Par contre, les LAL Ph1 seraient compliquées de
localisations méningées plus fréquentes lors de la rechute.
La caractéristique majeure de la LAL Ph1 est son pronostic
médiocre. L’obtention d’une rémission complète est la règle mais
avec une fréquence probablement un peu moindre que dans les formes
Ph– : chez l’enfant, la probabilité d’obtenir une RC est
supérieure à 85 % dans toutes les séries récentes. Chez
l’adulte, on peut espérer aujourd’hui une RC dans 70-80 % des
cas traités par chimiothérapie conventionnelle. Toutefois, ces RC
sont relativement instables, puisque, à long terme, la survie sans
maladie est inférieure à celle des malades Ph–, dans toutes les
séries. Par exemple, la survie sans maladie à cinq ans des malades
Ph1 traités selon le protocole LALA-94 était de 20 % contre
34 % chez les malades atteints de LAL B Ph– et 32 % chez
les malades atteints de LAL T [13].
Les facteurs de pronostic le plus souvent identifiés chez les
malades adultes traités par chimiothérapie conventionnelle avec ou
sans transplantation sont l’âge au diagnostic, la leucocytose et la
réponse au traitement (cytologique ou moléculaire) [7].
Traitement
Les malades traités par chimiothérapie conventionnelle et qui n’ont
pas de donneur HLA compatible ont une espérance de vie
particulièrement pauvre, inférieure à 10 % à trois ans. Les
enfants ont probablement une survie moins médiocre, en particulier
les répondeurs rapides définis par la corticosensibilité, ou par
une moelle à j15 infiltrée par moins de 25 % de blastes ou par
la réponse moléculaire au traitement d’induction [1].
Bien qu’aucune étude randomisée n’ait été rapportée, il ne fait
pas de doute que le pronostic de la maladie est amélioré par la
greffe allogénique de cellules souches. La démonstration la plus
convaincante en est apportée par la comparaison du sort des malades
qui ont un donneur, qu’ils soient ou non greffés, à celui des
malades qui n’ont pas de donneur [7]. Des survies globales de
l’ordre de 35 % et 15 % à trois ans, respectivement chez
les malades avec et sans donneur, ont été rapportées par le groupe
LALA chez les malades en vie à trois mois (le temps de déterminer
s’il existait ou non un donneur géno- ou phénoidentique). Les
courbes de survie des malades greffés à partir d’un donneur géno-
ou phénoidentiques sont devenues superposables [7].
Chez les malades en rechute ou réfractaires à la chimiothérapie,
les résultats de la transplantation sont beaucoup plus décevants,
encore que la greffe permette d’espérer une longue survie dans
10 % des cas.
Des greffes avec conditionnement atténué ont été réalisées chez
des malades fragiles ou relativement âgés. La faiblesse des
effectifs, leur hétérogénéité et les caractéristiques pronostiques
défavorables des populations traitées compliquent l’interprétation
des quelques données disponibles. Ce type de greffe entraîne une
mortalité voisine de 25 %, ce qui n’est peut-être pas
excessif, compte tenu des populations traitées, avec des survies à
deux ans de 20 à 30 % voire davantage chez les malades
transplantés en première RC [14]. De toute évidence, il s’agit d’un
traitement dont l’intérêt doit encore être démontré.
L’autogreffe est souvent proposée aux malades qui ne sont pas
candidats à l’allogreffe, mais les preuves de son efficacité font
défaut. La persistance d’une maladie résiduelle après deux cycles
de chimiothérapie est associée à une survie très médiocre après
autogreffe (aucun malade sur les 17 étudiés dans la série du LALA)
[7].
La première démonstration de l’efficacité de l’imatinib dans la
LAL Ph1 a été apportée dans une série de 56 malades en rechute ou
réfractaires au traitement conventionnel. Sous imatinib, 19 %
de ces malades ont obtenu une RC et 10 % une normalisation de
la moelle osseuse, sans normalisation du sang périphérique. Ces
réponses n’étaient pas durables puisque la survie sans progression
ne dépassait pas 2,2 mois, suggérant le développement précoce,
voire préexistant, de mécanismes de résistance à l’imatinib.
Néanmoins, le traitement avait permis à cinq malades de bénéficier
d’une allogreffe et à deux d’entre eux d’obtenir une survie
prolongée [15]. La blastose médullaire à j14 (moins de 5 % de
blastes) discriminait précocement les bons répondeurs et ceux dont
la durée de rémission serait la plus longue. Les rémissions et le
temps sans progression étaient également supérieurs chez les
malades qui avaient connu une première réponse de plus de six mois,
dont la leucocytose était inférieure à 10 000, qui n’avaient pas de
deuxième chromosome Philadelphie ni de blastose sanguine [16]. Par
ailleurs, ces malades en rechute ou réfractaires développaient dans
12 % des cas une rechute méningée, rappelant que l’imatinib
franchit mal la barrière hématoméningée et que son usage ne
dispense donc pas d’un traitement des localisations méningées
occultes de la maladie [17].
Ces résultats allaient inciter à utiliser l’imatinib en
association à une chimiothérapie chez des malades en rechute ou
réfractaires. Le GRAALL et l’intergroupe français des leucémies
myéloïdes chroniques ont traité 13 malades atteints de LMC en
transformation lymphoblastique et 18 malades atteints de LAL Ph1 en
rechute ou réfractaires par une association d’imatinib à la dose de
800 mg/j, de dexaméthasone et de vincristine. Chez 28 des 30
malades évaluables, une RC allait être obtenue. La survie médiane
de ces malades à très haut risque atteignait 404 jours
[18].
Très logiquement, ces données encourageantes ont conduit à
utiliser l’imatinib en première intention chez des malades non
traités. Le tableau 1( Tableau 1 )
résume les principales études conduites avec l’imatinib seul ou en
association, chez des malades traités de novo, jeunes ou âgés
[19-27].
Les lignes de force qui se dégagent de ces études pourraient
être résumées ainsi :
- – quelles que soient les caractéristiques des malades au
diagnostic (adultes jeunes, malades âgés), les taux de RC sont
impressionnants, que l’imatinib soit administré seul, en
association avec une chimiothérapie, en induction ou en
consolidation/rattrapage : en règle générale, ils sont
supérieurs à 90 % ;
- – la tolérance de ces traitements est tout à fait
acceptable et même remarquable chez des malades aussi fragiles que
les malades âgés, ce qui se traduit par une mortalité précoce
inférieure à 10% ;
- – les rémissions moléculaires diffèrent d’une étude à
l’autre, mais il n’est pas rare de les observer chez la moitié des
malades traités par une association de chimiothérapie et
d’imatinib ;
- – une étude suggère que les malades qui ont reçu
simultanément l’imatinib et la chimiothérapie obtiennent plus
souvent une rémission moléculaire que les malades qui ont reçu
l’imatinib en alternance avec une chimiothérapie, sans aucun impact
cependant sur la survie globale [23] ;
- – deux études suggèrent que la greffe ou la
disponibilité d’un donneur n’a pas d’impact sur la survie globale,
il est vrai sur des effectifs restreints et avec un recul encore
modeste [20, 27] ;
- – la survie des malades âgés a été comparée à celle de
séries « historiques » : les progrès sont
importants, au point qu’on peut se demander si, dans cette tranche
d’âge, la présence d’un Ph1 ne devient pas un critère de pronostic
favorable, puisque, dans le même temps, aucun progrès comparable
n’a été obtenu chez les malades Ph1– [24].
L’imatinib, utilisé avant l’allogreffe, semble plutôt avoir un
impact favorable : comparée à une série historique, une
cohorte de malades allogreffés après avoir été exposée à l’imatinib
jouissait d’une survie supérieure [22]. L’utilisation de l’imatinib
après la greffe n’est pas codifiée ; il n’est pas certain que
l’imatinib doive être utilisé systématiquement chez tous les
malades greffés. Souvent, il est utilisé dès la rechute
moléculaire. On sait que chez de tels malades, une réponse
moléculaire est obtenue une fois sur deux et que chez ceux dont la
maladie résiduelle est encore détectée après deux ou trois mois de
traitement, la rechute hématologique est pratiquement inévitable
[28].
Si le taux de RC obtenu chez les malades traités d’emblée par
imatinib et si les courbes de survie sont prometteuses, il n’en
demeure pas moins qu’un nombre important de malades rechutent sous
imatinib ou après transplantation. Dans une série de 94 rechutes
sous imatinib, des mutations du domaine kinase de BCR-ABL sont
observées dans 55 % des cas (jusqu’à 82 % chez les
malades âgés !). La mutation T3151 (qui confère une résistance
au dasatinib et au nilotinib) était observée chez 11 malades et,
dans tous ces cas, elle était détectable au diagnostic [29].
Le rôle des nouveaux inhibiteurs de la tyrosine kinase reste à
préciser, compte tenu des données encore très limitées dont nous
disposons. Des réponses hématologiques, cytogénétiques et
moléculaires, complètes ou non, ont été rapportées tant sous
dasatinib que sous nilotinib chez des malades qui échappaient au
traitement par imatinib. Par contre, nous n’avons pratiquement pas
d’information sur l’intérêt de ces nouveaux médicaments chez les
malades traités en première ligne.
En conclusion, à la lumière des informations disponibles, quel
traitement recommander pour les malades atteints de LAL Ph1 ?
Chez les malades jeunes, l’association d’imatinib à une
chimiothérapie conventionnelle doit être préconisée d’emblée,
idéalement après avoir éprouvé leur corticosensibilité pendant une
semaine. La suite du traitement devrait associer un inhibiteur de
tyrosine kinase et une chimiothérapie de consolidation, sans
omettre une prévention des localisations méningées. Le choix de
l’inhibiteur optimal reste à déterminer : l’imatinib reste la
référence mais la fréquence relative des résistances doit faire
envisager d’évaluer l’intérêt du dasatinib et du nilotinib en
consolidation et en entretien. Les malades greffables devraient
probablement continuer à être greffés, tant que nous ne serons pas
fixés sur l’avenir lointain des malades jeunes non greffés et
traités à l’ère de l’imatinib. Chez les malades âgés, l’association
imatinib-chimiothérapie non ou peu toxique constitue probablement
un choix optimal, la morbidité et la mortalité des inductions
lourdes étant prohibitives. C’est dans cette tranche d’âge, où la
greffe est rarement pratiquée et où les résistances à l’imatinib
semblent particulièrement fréquentes, qu’il est le plus urgent
d’évaluer les nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase. La greffe
avec conditionnement atténué n’a pas encore démontré son intérêt et
mériterait d’être testée dans le contexte de protocoles chez les
malades âgés ou fragiles, en particulier si le suivi de leur
maladie résiduelle indique une relative résistance ou un
échappement au traitement médicamenteux.
Tableau 1 Principales études ayant évalué l’imatinib
chez les malades atteints de LAL Ph1 et traités de novo
|
Nombre
|
Malades
|
Traitement
|
RCb(%)
|
RC moléculaires (%)
|
Survie
|
Survie sans rechute
|
Référence
|
Remarques
|
|
11
|
Tous âges
|
C + Ia
|
100
|
27
|
75 % à deux ans
|
|
[19]
|
|
|
24
|
< 65 ans
|
C + I
|
96
|
78
|
89 % à un an
|
68 % à un an (SSEc)
|
[20]
|
|
|
80
|
< 65 ans
|
C + I
|
96
|
71
|
76 % à un an
|
60 % à un an (SSE)
|
[21]
|
Pas de différence de survie entre malades greffés et non
greffés
|
|
29
|
< 56 ans
|
C + I
|
89
|
|
78 % à trois ans
|
78 % à trois ans
|
[22]
|
|
|
92
|
< 66 ans
|
C + I alterné (A) ou simultané (S)
|
95
|
A = 19
|
A = 72 %
|
A = 65%
|
[23]
|
|
|
S = 52
|
S = 61 % à un an
|
S = 71% à 1 an
|
|
30
|
> 54 ans
|
C + I en consolidation
|
90
|
|
66 % à un an
|
58 % à un an
|
[24]
|
|
|
52
|
> 55 ans
|
C + I dès l’induction vs en consolidation
|
96
|
38
|
43% à 18 mois
|
27 % à 18 mois
|
[25]
|
Étude randomisée. Résultats de l’induction en faveur de
l’association C + I d’emblée
|
|
22
|
Patients en RC après chimiothérapie
|
I en consolidation
|
|
|
|
79 % à deux ans
|
[26]
|
Étude « A »
|
|
12
|
> 60 ans
|
I + Corticoïdes
|
92
|
|
|
|
[26]
|
Étude « B ».
|
|
45
|
< 55 ans
|
C + I (en induction ou en consolidation)
|
96
|
62
|
65 % à 18 mois
|
51 % à 18 mois
|
[27]
|
Survie non influencée par l’existence d’un donneur
|
aC + I : chimiothérapie + imatinib.
bRC : rémissions complètes.
cSSE : survie sans événement.
Remerciements
L’auteur tient à remercier le Pr Lucienne Michaux pour la
pertinence de ses remarques sur le manuscrit.
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