ARTICLE
Auteur(s) :, Luc
Mouthon*, Alice Berezné, Véronique Le-Guern, Loïc
Guillevin
Service de médecine interne, hôpital Cochin, assistance publique
– hôpitaux de Paris et université Paris-V, 27 rue du
Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14
Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont des préparations
thérapeutiques d’IgG humaines normales obtenues à partir d’un pool
de plasma provenant de plus de 1 000 individus sains. En 1980, les
IgIV ont été mises sur le marché pour remplacer les gammaglobulines
administrées par voie intramusculaire dans le traitement
substitutif des déficits immunitaires humoraux primitifs ou
secondaires. C’est de manière fortuite qu’Imbach et al. se sont
aperçus de leur efficacité dans le traitement du purpura
thrombopénique auto-immun (PTAI) chez des enfants ayant une
thrombopénie associée à un déficit immunitaire humoral [1]. Depuis,
l’efficacité des IgIV a été démontrée ou proposée dans un large
éventail de pathologies auto-immunes et/ou inflammatoires
systémiques [2]. Dans cette revue générale, nous passerons en revue
la plupart des indications reconnues ou en cours d’évaluation
(tableau 1).
Composition des préparations d’IgIV
( Tableau 1 )Les préparations d’IgIV
sont obtenues à partir d’un pool de plasma de plus de
1 000 individus sains. Elles doivent répondre aux normes
recommandées par la pharmacopée européenne. Il s’agit quasi
exclusivement d’IgG intactes, d’une demi-vie de 3 à 4 semaines
et de répartition en sous-classes semblable à celle observée dans
le sérum humain normal. Les IgIV contiennent moins de 5 %
d’IgG agrégées, de 0 à 7 % de fragments F (ab’)2
d’IgG et, selon les préparations commerciales, de 0,06 à 40 mg
d’IgA par gramme de protéine (tableau 2)( Tableau 2 ). Les IgG qui composent les préparations
d’IgIV ont un large spectre de réactivités qui sont dirigées contre
des antigènes extérieurs notamment viraux et bactériens (tableau
3)( Tableau 3 ), des autoantigènes
(autoanticorps naturels) et des anticorps (anticorps
anti-idiotypiques).
Tableau 1 Maladies au cours desquelles l’efficacité des
immunoglobulines intraveineuses (IgIV) est prouvée, possible ou non
démontrée. CEDIT (Comité d’évaluation et de diffusion des
innovations technologiques. Assistance publique – Hôpitaux de
Paris, France), 2004
- Indications reconnues (groupe 1)
- - Déficits immunitaires primitifs avec défaut de production
d’anticorps *
- - Déficits immunitaires secondaires avec défaut de production
d’anticorps, en particulier leucémie lymphoïde chronique et myélome
associés à des infections à répétition *
- - Dermatomyosites corticorésistantes *
- - Érythroblastopénie auto-immune
- - Infections aiguës sévères à parvovirus B19, chez un patient
atteint d’immunodéficience acquise ou constitutionnelle
- - Maladie de Kawasaki *
- - Myasthénie aiguë *
- - Neuropathie motrice multifocale avec blocs de conduction
permanent *
- - Neutropénie auto-immune
- - Polyradiculonévrites chroniques idiopathiques
*
- - Purpura thrombopénique immunologique associée à l’infection
par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
- - Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de
l’adulte *
- - Rétinochroroïdopathie de Birdshot
- - Substitution à l’emploi d’immunoglobulines spécifiques
(ex. : varicelle, zona)
- - Syndrome d’anticoagulation acquise par autoanticorps
- - Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte *
- - Syndrome de la personne raide (Stiffman syndrome)
*
- - Syndrome de Lewis et Sumner
- Indications en cours d’évaluation ou devant être réévaluées
(groupe 2) :
- - Anémies hémolytiques auto-immunes
- - Avortements précoces récidivants
- - Formes résistantes de l’épilepsie de l’enfant
- - Maladie de Still de l’adulte
- - Myosites à inclusions *
- - Polymyosite corticorésistante
- - Polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale IgM
anti-MAG
- - Prévention des infections chez le grand prématuré
- - Prophylaxie du rejet de greffe de rein chez des patients
immunisés ou l’ayant été
- - Syndrome d’activation macrophagique secondaire à une
pathologie infectieuse
- - Syndrome de Guillain-Barré de l’enfant
- - Syndrome des antiphospholipides, en l’absence d’efficacité
des anticoagulants
- - Vascularites systémiques associées à la présence d’anticorps
anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA)
*
- - Choc toxique streptococcique *
- Indications non reconnues (groupe 3)
- - Adrénoleucodystrophie
- - Allogreffe de moelle osseuse : prévention des
complications infectieuses et de la maladie du greffon contre
l’hôte (GVH) chez des patients receveurs d’allogreffes de cellules
souches hématopoïétiques HLA géno-identiques
- - Autogreffes de moelle osseuse
- - Dermatites atopiques sévères de l’adulte
- - Formes systémiques d’arthrite chronique juvénile (maladie de
Still de l’enfant)
- - Infections à CMV compliquant des greffes d’organes
- - Leucémie de l’enfant en phase aplasique
- - Lymphomes
- - Neuropathies optiques immunes sévères de l’adulte
- - Neuropathies optiques immunes sévères de l’enfant
- - Paraparésies spastiques associées au HTLV1
- - Prévention des infections bactériennes dans le sida de
l’adulte
- - Sclérose en plaques
- - Syndrome de Lyell
- - Autres indications
|
Tableau 2 Contenu en IgA et en agrégats des
préparations d’IgIV pour usage intraveineux disponibles sur le
marché français
|
Produit
|
IgA (mg/g de protéines totale)
|
Agrégats (%)
|
|
Sandoglobuline (Novartis)
|
40
|
< 3
|
|
Tégéline (LFB)
|
17
|
0,8
|
|
Octagam (Octapharma)
|
2
|
< 1
|
|
Endobuline (Baxter)
|
2
|
< 1
|
|
Gammagard S/D (Baxter)
|
0,06
|
< 2
|
Tableau 3 Principales spécificités des anticorps
neutralisants, antitoxines et opsonisants contenus dans les
préparations d’IgIV disponibles sur le marché
|
Virus
|
Bactéries
|
|
Hépatite A, B
|
Staphylocoque doré
|
|
Virus Epstein-Barr
|
Streptocoque du groupe B
|
|
Cytomégalovirus
|
Streptococcus pneumoniae
|
|
Poliomyélite
|
Haemophilus influenza
|
|
Rougeole
|
Pseudomonas aeruginosa
|
|
Myxovirus influenzae
|
Salmonelle
|
|
Adénovirus
|
Shigelle
|
|
Klebsiella pneumoniae
|
|
Herpès simplex
|
Escherichia coli
|
|
Herpès varicellae
|
Bordetella pertussis
|
|
Coxsackie
|
Toxine diphtérique
|
|
Rubéole
|
Toxine tétanique
|
Indications thérapeutiques des IgIV
Les indications thérapeutiques des IgIV sont classées par le Comité
d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques (CEDIT)
en indications reconnues (groupe 1) sur la base d’essais
thérapeutiques prospectifs randomisés ou d’études non contrôlées
dans des pathologies très rares, indications en cours d’évaluation
(groupe 2) sur la base d’études non contrôlées ou contrôlées et
indications non reconnues (groupe 3) (tableau 1).
Traitement préventif des infections
Traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs avec
défaut de production d’anticorps
Les IgIV sont indiquées dans le traitement substitutif des déficits
immunitaires avec défaut de production d’anticorps. La prévention
de la survenue d’infections chez les patients traités relève de
l’apport passif d’IgG. Les déficits primitifs de l’immunité
humorale justifiant d’un traitement par IgIV sont listés dans le
tableau 4( Tableau 4 ). Les IgIV ont,
dans les déficits immunitaires humoraux primitifs ou secondaires,
permis de réduire significativement l’incidence et la sévérité des
infections bactériennes comparativement à celle observée après
administration d’immunoglobulines par voie intramusculaire [3]. Au
cours des déficits immunitaires primitifs, dans une étude
prospective multicentrique randomisée menée en cross over comparant
de fortes doses et de faibles doses d’IgIV (0,8 versus
0,4 g/kg chez les enfants et 0,6 versus 0,3 g/kg chez les
adultes), il a été mis en évidence qu’une forte dose d’IgIV, qui
permettait d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques supérieur à
8 g/L, entraînait une diminution de la fréquence des épisodes
infectieux [4].
Tableau 4 Déficits primitifs de l’immunité humorale
justifiant d’un traitement par IgIV
- Déficit immunitaire combiné sévère
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
- Ataxie-télangiectasie
- Syndrome hyper-IgM (lié à l’X ou non)
- Agammaglobulinémie liée au chromosome X
- Déficit immunitaire commun variable
- Déficits symptomatiques en sous-classes d’IgG (principalement
les déficits en IgG2)
|
Traitement substitutif des déficits immunitaires secondaires
avec défaut de production d’anticorps
Au cours du myélome multiple [5] et de la leucémie lymphoïde
chronique [6] avec hypogammaglobulinémie profonde et infections
récurrentes, il a été démontré dans des études prospectives
randomisées contre placebo que l’administration d’IgIV à dose
substitutive réduit également la fréquence des infections
bactériennes. Aucune étude comparant l’efficacité des IgIV et d’une
antibiothérapie prophylactique dans cette indication n’a été menée
jusqu’à présent à notre connaissance, et l’intérêt éventuel d’une
prophylaxie antibiotique reste à définir.
Il a également été démontré que les IgIV préviennent les
infections bactériennes récidivantes chez les enfants infectés par
le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [7]. Cependant,
l’utilisation des IgIV dans cette indication est relativement
controversée depuis l’introduction de la trithérapie
antirétrovirale et de la prophylaxie par cotrimoxazole. Il n’y a
pas d’efficacité des IgIV dans la prévention des infections chez
l’adulte infecté par le VIH.
Allogreffes de moelle osseuse
Au cours de l’allogreffe de moelle osseuse, il n’y a pas de
bénéfice démontré à administrer systématiquement des IgIV. Il avait
initialement été mis en évidence il y a une quinzaine d’années une
efficacité des IgIV administrées en perfusions hebdomadaires
pendant les 90 jours suivant la greffe dans la prévention de
la réaction du greffon contre l’hôte et de la survenue de
complications infectieuses, en particulier des pneumopathies à
cytomégalovirus [8].
Cependant, depuis cette date l’allogreffe de moelle osseuse a
beaucoup évolué. Des progrès importants ont été effectués dans la
définition des compatibilités HLA avec l’utilisation de la biologie
moléculaire ainsi que dans la prophylaxie des infections, en
particulier à cytomégalovirus. Deux études prospectives randomisées
récentes ont été menées au cours des allogreffes de moelle osseuse.
La première comparait trois doses d’IgIV (100, 250 et
500 mg/kg) [9] administrées toutes les semaines dans les
90 jours suivant le greffe et la deuxième comparant chacune de
ces trois doses à un placebo [10]. Les résultats de ces deux études
sont concordants et il n’a été mis en évidence aucune différence
entre les différents groupes, qu’il s’agisse de l’incidence des
épisodes de réaction du greffon contre l’hôte ou du nombre ou de la
sévérité des épisodes infectieux. Ainsi, la prescription d’IgIV
n’est aujourd’hui plus justifiée au cours de l’allogreffe de moelle
osseuse en dehors de deux situations particulières : la
prévention des infections après allogreffe de moelle osseuse chez
les malades ayant un déficit immunitaire constitutionnel
préexistant à la greffe et la survenue d’une infection dans un
contexte d’hypogammaglobulinémie dans les suites d’une allogreffe
de moelle osseuse. L’utilisation des IgIV à visée prophylactique
chez des patients à risque élevé de réaction du greffon contre
l’hôte est en cours d’évaluation. Les IgIV sont également utilisées
en association avec le ganciclovir ou le foscarnet dans le
traitement curatif des infections aiguës à cytomégalovirus.
Cependant, l’utilisation des IgIV dans ce contexte repose sur des
études anciennes et non randomisées. Enfin, les IgIV ne sont pas
indiquées au cours des autogreffes de moelle osseuse.
Indications des IgIV dans le traitement curatif des infections
graves
Parvovirus B19
Les IgIV ont été proposées dans le traitement des
érythroblastopénies associées à une infection chronique par le
parvovirus B19 chez des malades immunodéprimés [11]. En Europe et
dans les pays économiquement développés, la moitié de la population
adulte a développé une infection le plus souvent asymptomatique par
le parvovirus B19. De ce fait, il existe dans les préparations
d’IgIV une grande quantité d’anticorps dirigés contre ce virus,
expliquant l’efficacité des IgIV dans le traitement de
l’érythroblastopénie liée au parvovirus B19. Ainsi, chez les
patients ayant reçu une transplantation d’organe solide, en
particulier chez les transplantés rénaux, les IgIV peuvent être
proposées en première intention [12]. Chez les malades infectés par
le VIH, une seule perfusion peut suffire chez les malades ayant des
lymphocytes T CD4+ supérieurs à 80/mm3, tandis
que plusieurs injections sont en règle nécessaires chez les malades
ayant moins de 80 lymphocytes T CD4+/mm3[13].
Sepsis grave de l’adulte immunodéprimé
Les nombreuses études effectuées dans le traitement prophylactique
ou curatif des sepsis graves, chez des patients polytraumatisés
avec ou sans ventilation mécanique, des patients en postopératoire,
des grands brûlés ou des malades hospitalisés en unités de soins
intensifs ont été pour la plupart décevantes. L’utilisation des
IgIV dans ces indications n’est pas validée et reste controversée.
Infections du nouveau-né et du prématuré
Le bénéfice des IgIV dans la prévention des infections précoces et
tardives des prématurés est très controversé, malgré les nombreuses
études menées dans ce domaine [14].
Autres
Un bénéfice de l’administration d’IgIV en plus de la prise en
charge thérapeutique conventionnelle vient d’être démontré dans une
étude prospective randomisée menée dans le choc toxique
streptococcique [15]. Enfin, un bénéfice des IgIV utilisées dans le
traitement des infections graves à Clostridium difficile a été
rapporté dans de petites études ouvertes, ce qui ne nous permet pas
de recommander leur utilisation dans cette indication. Par
ailleurs, les IgIV ont été proposées avec des résultats variables
dans le traitement de syndromes d’activation macrophagique
survenant au cours d’un sepsis grave [16].
Sérothérapie
Depuis la disparition du marché des gammaglobulines spécifiques
anti-varicelle, les IgIV sont indiquées aux doses respectives de
0,15 et 0,30 g/kg en une injection chez les patients
immunodéprimés ou chez les femmes enceintes n’ayant jamais fait la
varicelle et ayant été dans les jours précédents en contact avec un
malade présentant une varicelle ou un zona [17].
Maladies auto-immunes et maladies inflammatoires
systémiques
L’efficacité des IgIV dans le traitement du PTAI est abordée dans
un autre article de ce numéro (Ph. Bierling et B. Godeau, p.
201-8). Dans un certain nombre d’affections, elle est prouvée sur
la base d’essais prospectifs randomisés contre placebo.
Maladie de Kawasaki
Les IgIV ont une efficacité prouvée dans la prévention de la
survenue d’anévrismes coronaires dans la maladie de Kawasaki
lorsqu’elles sont administrées dans les 12 jours suivant le
début des symptômes [18]. Dans cette indication, elles doivent être
utilisées en association avec l’acide acétyl salicylique
(100 mg/kg/j jusqu’au quatorzième jour puis 3 à
5 mg/kg/j) à la dose de 400 mg/kg/j pendant 5 jours
ou à la dose de 2 g/kg/j un jour [19]. À la phase aiguë de la
maladie, elles entraînent une décroissance thermique dans les
heures qui suivent la perfusion ainsi qu’une normalisation rapide
de la protéine C-réactive.
Syndrome de Guillain-Barré
Deux études prospectives multicentriques randomisées comparant
l’efficacité des IgIV aux échanges plasmatiques ont conclu à une
efficacité équivalente de ces deux traitements, sans qu’un bénéfice
puisse être mis en évidence par l’association des deux traitements
[20, 21]. Dans une étude récente, il n’a pas été mis en évidence
d’effet bénéfique des corticoïdes en association aux IgIV au cours
de cette pathologie [22].
Polyradiculonévrites chroniques
L’efficacité des IgIV a été étudiée dans les polyradiculonévrites
chroniques dans six études randomisées contrôlées : quatre
contre placebo [23-26], une contre échanges plasmatiques (EP) [27]
et une contre prednisone per os [28]. Ces études ont démontré que
les IgIV sont plus efficaces qu’un placebo et que l’efficacité de
ces 3 traitements est comparable, avec deux tiers des patients
répondeurs en première intention. Par ailleurs, une méta-analyse
récente reposant sur ces six essais a montré que les IgIV
améliorent le déficit neurologique pendant 2 à 6 semaines,
avec une efficacité équivalente à celles des deux autres options
thérapeutiques [29]. Actuellement, il n’existe pas de critère
permettant de prédire la réponse thérapeutique d’un patient à un
traitement plutôt qu’un autre. Des études coût/bénéfice seraient
nécessaires pour affiner la stratégie thérapeutique au cours de
cette maladie.
Myasthénie aiguë
Une étude prospective multicentrique randomisée menée par Gajdos a
mis en évidence une efficacité équivalente des IgIV et des échanges
plasmatiques dans le traitement de la poussée aiguë myasthénique
[21].
Myosites
Les dermatomyosites corticorésistantes ont fait l’objet d’un essai
prospectif randomisé versus placebo en cross over chez 15 patients
adultes [30], le switch étant proposé après 3 mois de
traitement. Les scores musculaires des patients du groupe traité
par IgIV se sont significativement améliorés par rapport à ceux du
groupe placebo. Chez les malades répondant aux IgIV, des biopsies
neuromusculaires répétées ont mis en évidence une amélioration des
lésions avec une diminution du nombre et de la densité des fibres
musculaires, une augmentation du nombre des capillaires et une
diminution de leur diamètre, une diminution des dépôts de
complément et de l’expression des molécules d’adhésion par les
cellules endothéliales [30].
Au cours des polymyosites, aucune étude prospective randomisée
contre placebo n’a été effectuée et seules des études ouvertes ont
été rapportées montrant une amélioration du testing musculaire et
une diminution des taux sanguins des enzymes musculaires chez les
patients traités. Dans une étude rétrospective récente, il a été
mis en évidence que deux tiers des malades ayant une polymyosite
corticorésistante sont améliorés par un traitement par IgIV [31].
Après l’arrêt du traitement, cette efficacité est maintenue chez la
moitié des patients avec un suivi supérieur à 3 ans [31].
Il n’y a pas de démonstration à ce jour de l’efficacité des IgIV
dans le traitement des myosites à inclusions. Dans une étude
prospective randomisée contre placebo, il n’a pas été mis en
évidence de bénéfice des IgIV [32].
Neuropathies motrices multifocales avec bloc de conduction
Les neuropathies motrices multifocales avec bloc de conduction sont
caractérisées par un déficit moteur à prédominance distale, associé
à des fasciculations et à des crampes. Dans un essai prospectif
randomisé, les IgIV étaient plus efficaces qu’un placebo dans cette
indication [33].
Syndrome de la personne raide
Le syndrome de la personne raide est une affection du système
nerveux central qui se caractérise par une rigidité et des spasmes
musculaires très invalidants associés à des taux élevés d’anticorps
dirigés contre la glutamate décarboxylase. Dans cette affection, un
essai randomisé en cross over comparant l’effet des IgIV à celui
d’un placebo chez des patients atteints de cette affection a été
mené [34]. Dans cette étude, les patients traités par IgIV avaient
un score de rigidité significativement diminué.
Rétinopathie de Birdshot
L’uvéite de Birdshot est une pathologie inflammatoire rare de
l’œil ; elle en atteint le segment postérieur, sur un mode
chronique, progressif et bilatéral. La corticothérapie par voie
orale en association ou non à un immunosuppresseur comme la
ciclosporine induit à long terme des effets secondaires importants.
Dans cette indication, les IgIV permettent d’obtenir une
amélioration de l’acuité visuelle et une diminution des doses de
corticoïdes utilisées [35].
Cytopénies auto-immunes en dehors du PTAI
Une érythroblastopénie auto-immune peut survenir au cours d’un
lymphome, d’un thymome ou d’une maladie auto-immune. Les IgIV ont
été proposées depuis plus de 20 ans dans le traitement des
érythroblastopénies auto-immunes, entraînant une réponse clinique
dans environ un cas sur deux [11]. Elles peuvent être proposées
chez les malades ayant une anémie hémolytique auto-immune (AHLAI)
ne répondant pas à la corticothérapie. Il semble qu’elles soient
moins efficaces dans les AHLAI que dans le PTAI et qu’une dose
minimale de 2 g/kg soit requise. Comme dans le PTAI et dans
les AHLAI, elles peuvent exercer un effet bénéfique dans le
traitement des neutropénies auto-immunes.
Vascularites ANCA-positives
Plusieurs études ont testé l’efficacité des IgIV dans le traitement
des vascularites ANCA-positives. Dans un essai prospectif randomisé
IgIV versus placebo incluant 34 malades, une amélioration
clinique significative était observée chez 14/17 malades
recevant une injection d’IgIV à doses immunomodulatrices versus
6/17 dans le groupe placebo [36]. Dans une étude ouverte
prospective récente, nous avons mis en évidence que 6 mois de
traitement par IgIV à doses immunomodulatrices peuvent induire une
rémission complète dans un contexte de rechute d’une vascularite
ANCA-positive. Cependant, la rémission n’était maintenue 3 mois
après l’arrêt que chez moins de 1 patient sur 2 [37].
Prophylaxie du rejet de greffe de rein chez des patients
immunisés ou l’ayant été
Chez les patients dialysés chroniques dans le contexte d’une
insuffisance rénale terminale, une transplantation rénale ne peut
être envisagée s’ils sont hyperimmunisés. L’administration d’IgIV à
doses immunomodulatrices pendant 3 mois a permis, chez des
malades préalablement hyperimmunisés, d’obtenir une disparition de
l’allo-immunisation et d’effectuer une transplantation rénale dans
de bonnes conditions permettant d’obtenir, sur un effectif de 13
malades, d’excellents résultats à 1 an [38].
Maladie de Still de l’adulte
L’efficacité des IgIV dans le traitement de la maladie de Still est
controversée [39, 40]. Il semble que leur efficacité soit meilleure
chez les adultes que dans les formes pédiatriques de maladie de
Still [39, 41]. Les IgIV sont actuellement en cours d’évaluation
dans cette indication.
Pemphigoïde oculaire cicatricielle
Dans une étude rétrospective, il a été mis en évidence une
diminution du nombre de récidives de la pemphigoïde oculaire
cicatricielle chez les patients traités par IgIV comparativement à
ceux qui étaient traités par immuno-suppresseurs [42].
Modalités d’administration
Les IgIV sont administrées en France exclusivement par voie
intraveineuse. Dans le traitement substitutif des déficits
immunitaires, les doses utilisées sont de l’ordre de 0,6 g/kg
toutes les 3 à 4 semaines chez l’adulte et 0,8 g/kg chez
l’enfant, afin d’obtenir un taux résiduel d’IgG sériques d’au moins
8 g/L (tableau 5)( Tableau 5 ).
Dans les pays scandinaves, la majorité des patients ayant un
déficit immunitaire humoral primitif sont substitués par voie
sous-cutanée à domicile, après une période d’éducation en hôpital
de jour. Dans le traitement substitutif des déficits immunitaires
par cette voie, après une dose de charge d’au moins 0,2 à
0,5 g/kg par semaine (fractionnée en plusieurs doses
journalières de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel et répartie
sur plusieurs jours de la semaine), la dose d’entretien est
administrée à intervalles réguliers de façon à atteindre une dose
cumulative mensuelle de l’ordre de 0,4 à 0,8 g/kg.
L’administration s’effectue à l’aide d’une pompe, plusieurs pompes
pouvant être utilisées simultanément.
Cette voie d’administration est aussi efficace que la voie
intraveineuse et améliore significativement la qualité de vie du
patient qui n’a plus à se rendre à l’hôpital toutes les 3 à 4
semaines. Dans les mois à venir, une préparation d’IgIV pour
administration sous-cutanée devrait être disponible sur le marché
français.
Dans le traitement des maladies auto-immunes, les IgIV sont
habituellement administrées à la dose de 0,8 à 1 g/kg/j
pendant 2 jours. Il n’y a pas de démonstration à ce jour, en dehors
du PTAI, que l’administration d’une dose de 1 g/kg soit
suffisante pour obtenir un effet thérapeutique. Chez l’insuffisant
rénal, une dose plus faible, de 0,4 g/kg/j pendant
5 jours, peut être proposée de manière à prévenir la survenue
d’une aggravation de l’insuffisance rénale. La tolérance aux IgIV
est développée dans un autre article de ce numéro (Ph. Bierling et
B. Godeau p. 201-8)
Tableau 5 Modalités d’administration des IgIV
- 1. Traitement substitutif des déficits immunitaires :
600 mg/kg chez l’adulte et 800 mg/kg chez l’enfant toutes
les 3 à 4 semaines, après une période d’équilibration qui nécessite
souvent des doses plus élevées ou plus rapprochées.
- 2. Traitement prophylactique de la varicelle chez les malades
immunodéprimés exposés au risque : 0,15 g/kg en une
injection en l’absence de grossesse, 0,3 g/kg en une injection
chez la femme enceinte.
- 3. Allogreffe de moelle osseuse : 500 mg/kg par
perfusion. Le rythme des perfusions est hebdomadaire de J7 à J90.
La poursuite des perfusions au-delà de 3 mois est justifiée en cas
de défaut persistant de la production d’anticorps.
- 4. Immunomodulation : 0,8 à 1 g/kg/j pendant 2 jours
ou 0,4 g/kg/j pendant 5 jours en cas de risque d’insuffisance
rénale.
|
Prévention du risque infectieux
Comme tout produit dérivé du sang, les IgIV peuvent être
responsables de la transmission d’agents infectieux. Leur sécurité
virale est assurée à plusieurs étapes de leur préparation par la
sélection des donneurs, le fractionnement du plasma, et des
méthodes d’inactivation virale (pH acide, traitement par
solvant-détergent, pasteurisation). Aucun cas de transmission du
VIH, des virus de l’hépatite A (VHA), de l’hépatite B (VHB) par les
IgIV n’a été rapporté. Plusieurs centaines de cas de transmission
du virus de l’hépatite C (VHC) ont été décrits avant 1995, alors
que des procédés d’inactivation virale n’étaient pas
systématiquement exigés dans la préparation des IgIV. Chez les
patients atteints de déficit immunitaire commun variable qui ont
été infectés par le VHC, l’évolution était plus grave que chez les
malades n’ayant pas de déficit en anticorps. En conséquence, il est
recommandé de surveiller les transaminases chez les personnes
recevant des IgIV. Chez les patients présentant un déficit en
immunoglobulines, l’infection par le VHC ne peut être recherchée
que par PCR. Un cas douteux d’infection acquise à parvovirus B19
après perfusion d’IgIV a été rapporté. Un procédé de nanofiltration
à 35 nm a été adjoint dans le processus de fabrication de certaines
préparations d’IgIV, afin d’en diminuer le risque. Enfin, même si
aucun cas n’a jusqu’alors été rapporté, le risque de transmission
d’un prion par un produit dérivé du sang n’est pas nul.
Modifications des tests biologiques
Une fausse hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie peut être
mise en évidence pendant ou dans les jours suivant la perfusion
d’IgIV. Après traitement par les IgIV, la vitesse de sédimentation
peut augmenter durablement du fait de la formation de rouleaux. La
présence d’anticorps dans les IgIV dirigés contre différents agents
pathogènes est à l’origine de la positivation transitoire de
certaines sérologies dans les 20 à 30 jours suivant la
perfusion.
Mécanismes d’action
Plusieurs mécanismes d’action des IgIV au cours des maladies
auto-immunes ont été décrits au cours des vingt dernières années
[43, 44]. Ces mécanismes d’action, souvent intriqués,
comprennent : 1) le blocage et la modulation de l’expression
des récepteurs du fragment Fc des IgG à la surface des
macrophages ; 2) la modulation du système du complément ;
3) la modulation de la synthèse et de la libération des
cytokines ; 4) la modulation de la prolifération cellulaire,
de l’apoptose et la remyélinisation ; 5) la neutralisation des
autoanticorps circulants ; 6) la sélection des répertoires des
lymphocytes B et des lymphocytes T ; 7) l’interaction avec
d’autres molécules de surface des lymphocytes T et B.
Conclusion
Au cours de ces vingt-cinq dernières années, le nombre
d’indications des IgIV a visée substitutive dans les déficits
immunitaires et à visée curative dans les maladies auto-immunes ou
inflammatoires systémiques a augmenté. Seuls des essais cliniques
prospectifs randomisés permettront de mieux préciser les
indications de ce médicament.
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