ARTICLE
Auteur(s) :, Annelise Voyer1, Bertrand
Roussel1, Nathalie Machu-Prestaux1, Jocelyne
Dieval1, Nicolas Guillaume1, Jean-Jacques
Lefrère1,2,*
1Laboratoire d’hématologie, Centre
hospitalo-universitaire, 1 place Victor-Pauchet, 80054 Amiens
Cedex
2Institut national de la transfusion sanguine, 6 rue
Alexandre Cabanel, 75015 Paris
Les déficits en protéines plasmatiques de la coagulation
responsables de syndromes hémorragiques étaient traités au début du
xxe siècle par des transfusions de sang total. À
partir des années 1920, elles le furent par des transfusions de
plasma. Cependant, en raison du faible taux de facteurs de
coagulation contenus dans le sang comme dans le plasma, seuls les
accidents hémorragiques modérés pouvaient être contrôlés par de
tels traitements. La quantité de sang ou de plasma nécessaire au
traitement d’accidents hémorragiques sévères était trop importante
et entraînait une forte hypervolémie. Dans les années 1960,
l’obtention de cryoprécipités contenant une concentration plus
élevée en protéines plasmatiques de la coagulation a permis de
traiter les accidents hémorragiques sévères, notamment ceux de
l’hémophilie A. Mais, du fait de la présence d’autres protéines
plasmatiques fortement représentées dans ces cryoprécipités, ces
derniers produits pouvaient être responsables de réactions
secondaires à type d’hypersensibilité, d’hémolyse ou de
thrombopénie. Ce fut dans les années 1970 qu’apparurent les
premiers facteurs de la coagulation lyophilisés : ils
permettaient à la fois d’augmenter la pureté et la concentration de
la protéine souhaitée et d’obtenir une meilleure conservation du
produit. L’avènement de ces concentrés a permis une amélioration de
la qualité et de l’espérance de vie des malades.Malheureusement,
ces traitements ont été responsables de contaminations virales car
ils étaient obtenus à partir de mélanges de plasmas : la
présence d’un seul plasma infecté par un virus pouvait suffire à
contaminer la totalité du mélange. La constatation de ces
contaminations transfusionnelles a conduit, d’une part, au
développement de techniques de dépistage des virus au niveau des
dons et d’étapes mises en œuvre au cours de la fabrication des
produits pour inactiver ou éliminer les virus, et d’autre part, dès
le début des années 1990, à la production de facteurs de la
coagulation obtenus par recombinaison génétique dont
l’efficacité est similaire à celle des médicaments d’origine
plasmatique [1, 2].Dorénavant, les produits « stables »
(par opposition aux produits « labiles » que sont les
concentrés érythrocytaires ou plaquettaires) dérivés du sang et
préparés industriellement sont appelés des « médicaments
dérivés du sang » (MDS) (tableau 1( Tableau
1 )). Depuis le 1er janvier 1995, leur
délivrance et leur pharmacovigilance sont assurées par les
pharmaciens [3].
Sécurisation du plasma destiné à la fabrication des MDS en
France
Initialement, les MDS n’étaient traités que par une seule étape
d’inactivation virale, qui, dans la majorité des cas (traitement
par solvant-détergent), était efficace spécifiquement sur les virus
pourvus d’une enveloppe lipidique, catégorie à laquelle
appartenaient les principaux agents pathogènes transmissibles par
voie sanguine, comme le virus de l’immunodéficience humaine 1 et 2
(VIH1 et 2), le virus HTLV-I, le virus de l’hépatite B (VHB), le
virus de l’hépatite C (VHC) et le cytomégalovirus (CMV). De ce
fait, les MDS pouvaient toujours transmettre un virus non enveloppé
comme le virus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19. À
l’heure actuelle, la sécurisation virale de chaque MDS est assurée
par divers paramètres complémentaires : en premier lieu,
le contrôle de la qualité de la matière première, qui repose sur la
sélection des donneurs de sang (renforcée en raison du risque de
transmission d’agents transmissibles non conventionnels (ATNC)
responsables de la maladie de Creuztfeldt-Jakob (MCJ) et sur la
réalisation de tests biologiques (sérologiques et de biologie
moléculaire) sur chaque don de sang [4] ; en deuxième lieu, la
leucoréduction des plasmas [5] ; ensuite, les procédés de
fabrication en eux-mêmes, qui comprennent des étapes d’élimination
et d’inactivation virales [1, 4] ; enfin, les contrôles
virologiques effectués aux différentes étapes de fabrication des
MDS [1, 4].
En France, depuis la loi du 4 janvier 1993, le
fractionnement du plasma collecté sur le territoire national par
l’Établissement français du sang (EFS) est assuré exclusivement par
le Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies
(LFB) [4]. Le plasma est issu de dons anonymes, bénévoles et
volontaires, et sa qualification repose essentiellement sur quatre
mesures spécifiques, dont les deux premières sont assurées par les
Établissements de transfusion sanguine (ETS) :
- a) La sélection médicale du donneur vise à s’assurer que
ce dernier n’est pas porteur d’un agent transmissible par le sang.
Elle comprend elle-même quatre volets : l’information pré-don,
qui s’appuie sur un document listant les facteurs de risque pouvant
aboutir à l’exclusion du don, l’entretien médical,
qui recherche les facteurs de risque d’exposition aux agents
infectieux (virus, bactéries, parasites, ATNC), l’examen clinique,
qui évalue l’état général du sujet et recherche des signes
cliniques susceptibles d’évoquer une infection par un des agents
infectieux susdits, enfin, l’information post-don, qui est
assurée, au terme de l’entretien médical, par le médecin qui
informe le donneur de la possibilité, dont il peut user, de
contacter l’ETS a posteriori, sans limite dans le temps, afin de
signaler tout élément nouveau ou non mentionné durant l’entretien
et qui pourrait remettre en cause la qualité et la sécurité du
prélèvement.
- b) La qualification biologique du don est
systématique et réalisée à l’aide de réactifs agréés par l’Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS).
Elle comprend, pour les marqueurs d’agents infectieux
transmissibles par voie sanguine : la recherche d’anticorps
anti-VIH1 et 2, anti-VHC, anti-HBc, anti-HTLV-I, la recherche de
l’antigène HBs, un dépistage de la syphilis et, dans certains cas,
une sérologie palustre. Depuis juillet 2001 est effectuée en
outre la recherche, par « dépistage génomique viral »
(DGV), de l’ARN du VIH et de celui du VHC. À l’heure actuelle,
l’ADN du VHB n’est pas dépisté, et il n’existe pas de test de
dépistage de l’agent de la MCJ [5,6].
- c) La leucoréduction du plasma, qui est assurée par
l’utilisation de différents filtres [5], permet l’élimination des
agents infectieux leucotropes connus (comme le CMV et le HTLV-I) ou
inconnus. Dans le cadre du LFB, la distribution des MDS préparés à
partir de plasma leucoréduit à moins de 106 leucocytes/L
a débuté en 2002.
- d) Une fois sa qualification réalisée, le plasma est
congelé par l’ETS, puis acheminé vers le LFB. Les contrôles des
plasmas à la réception par le LFB reposent sur les procédures
complémentaires suivantes :
- – des contrôles administratifs sur la vérification des
conditions de transport, des numéros des dons et des résultats
biologiques effectués sur ces dons ;
- – de nouveaux contrôles virologiques sont réalisés
sur des pools d’échantillons de plasma : recherche d’anticorps
anti-VIH1 et 2, d’anticorps anti-VHC, d’antigène HBs, DGV pour le
parvovirus B19, le VHC et le VHA ;
- – une mise en quarantaine, systématique avant le
fractionnement du plasma, d’une durée de 90 jours : elle
permet le recueil d’une information post-don ou
post-transfusionnelle transmise par les unités d’hémovigilance des
ETS au LFB ;
- – un contrôle sur le premier mélange avant
fractionnement, incluant de nouveaux contrôles virologiques,
dont le DGV des virus suivants : parvovirus B19, VIH,
VHB, VHC et VHA.
Tableau 1 Principales caractéristiques des MDS utilisés
dans le traitement des maladies hémorragiques et thrombotiques en
France
|
Facteur
|
Produit [laboratoire de commercialisation)
|
Méthodes de purification
|
Méthodes spécifiques d’élimination et/ou d’inactivation
virale
|
Source du plasma
|
Stockage
|
|
VIII
|
Factane® (LFB)
|
Chromatographie échangeuse d’ions et adsorption
|
Nanofiltration et traitement par solvant-détergent
|
France
|
2°-8 °C 30 mois, < 25 °C 6 mois ; à
l’abri de la lumière ; ne pas congeler
|
|
VIII
|
Hémophil M® (Baxter)
|
Chromatographie d’affinité avec anticorps monoclonaux et
chromatographie échangeuse d’ions
|
Traitement par solvant-détergent
|
USA
|
2-8 °C 2 ans ; ne pas congeler
|
|
VIII
|
Monoclate P® (Aventis Behring)
|
Chromatographie d’affinité avec anticorps monoclonaux
|
Pasteurisation à 60 °C pendant 10 h
|
USA
|
2°-8 °C, dont < 25 °C 6 mois ; ne pas
congeler
|
|
IX
|
Betafact® (LFB)
|
Chromatographie échangeuse d’ions et adsorption
|
Nanofiltration et traitement par solvant-détergent
|
France
|
2°-8 °C 30 mois dont < 25 °C 6 mois ; à
l’abri de la lumière ; ne pas congeler
|
|
IX
|
Mononine® (Aventis Behring)
|
Chromatographie d’affinité avec anticorps monoclonaux
|
Ultrafiltration
|
USA
|
2°-8° C, dont < 25 °C 1 mois ; ne pas
congeler
|
|
VWF
|
Wilfactin® (LFB)
|
Chromatographie d’affinité et échangeuse d’ions, et adsorption
|
Nanofiltration à 35 nm et chauffage à sec à 80 °C pendant
72 h et solvant-détergent
|
France
|
Température < 25 °C 3 ans ; à l’abri de la
lumière ; ne pas congeler
|
|
VWF + VIII
|
Wilstart® (LFB)
|
Chromatographie d’affinité et échangeuse d’ions, et adsorption pour
le VWF et le F VIII
|
Pour le VWF, nanofiltration à 35 nm et chauffage à sec à 80 °C
pendant 72 h et solvant-détergent
|
France
|
2°-8 °C 30 mois, < 25 °C 6 mois ; à
l’abri de la lumière ; ne pas congeler
|
|
Pour le F VIII, nanofiltration et traitement par
solvant-détergent
|
|
Fibrinogène
|
Clottagen® (LFB)
|
Chromatographie et adsorption
|
Traitement par solvant-détergent
|
France
|
< 25 °C 3 ans ; à l’abri de la lumière ; ne
pas congeler
|
|
VII
|
F VII-LFB® (LFB)
|
Chromatographie échangeuse d’ions et adsorption
|
Traitement par solvant-détergent
|
France
|
2°- 8 °C 2 ans ; à l’abri de la lumière, ne pas
congeler
|
|
XI
|
|
Chromatographie échangeuse d’ions
|
Nanofiltration et traitement par solvant-détergent
|
France
|
2°-8 °C 2 ans ; à l’abri de la lumière ; ne pas
congeler
|
|
XIII
|
Fibrogammin® (Aventis Behring)
|
Multiples précipitations
|
Pasteurisation de 10 h à 60 °C
|
USA Allemagne Australie
|
2°-8 °C ; ne pas congeler
|
|
PPSB
|
Kaskadil® (LFB)
|
Chromatographie échangeuse d’ions et adsorption
|
Traitement par solvant-détergent
|
France
|
< 25 °C 3 ans ; à l’abri de la lumière ; ne
pas congeler
|
|
CCPA
|
Feiba® (Baxter)
|
Chromatographie échangeuse d’ions et précipitation à l’éthanol
|
Traitement par la vapeur en deux étapes (60 °C pendant dix à
190 mbar, puis 80 °C pendant 1 h à
370 mbar)
|
USA, Australie, Allemagne, Suisse, République tchèque
|
2°- 8 °C, dont < 30 °C pendant 6 mois ; ne
pas congeler
|
|
Protéine C
|
Protexel® (LFB)
|
Chromatographie et adsorption
|
Solvant-détergent
|
France
|
2 à 8 °C 2 ans ; à l’abri de la lumière ; ne
pas congeler
|
|
Protéine C
|
Ceprotin® (Baxter)
|
Chromatographie d’affinité et échangeuse d’ions
|
Solvant-détergent et traitement par la vapeur
|
Non communiqué
|
2 à 8 °C 2 ans ; à l’abri de la lumière ; ne
pas congeler
|
|
AT
|
Aclotine® (LFB)
|
Chromatographie et adsorption
|
Pasteurisation
|
France
|
< 25 °C 2 ans ; à l’abri de la lumière ; ne
pas congeler
|
Sécurisation des MDS lors de leur fabrication
Différentes étapes des procédés de fabrication des MDS contribuent
à leur sécurisation [7].
Fractionnement
Le fractionnement consiste en une séparation des protéines du
plasma et contribue à la purification des MDS en réduisant le
risque de transmission des agents pathogènes (7). Il est assuré par
deux types de procédé : l’un est la précipitation à l’éthanol,
qui aboutit à la séparation de l’albumine et des
immunoglobulines (l’éthanol possède un effet bactériostatique et
participe à l’élimination virale par précipitation des virus et par
inactivation des virus enveloppés ; des études réalisées à
l’aide de modèles d’ATNC ont montré également son efficacité dans
leur élimination) ; l’autre est la cryoprécipitation,
qui consiste en la décongélation du plasma à une température
comprise entre + 2 et + 4 °C, ce qui aboutit à la séparation
du cryoprécipité riche en facteur VIII, en facteur Willebrand et en
fibrinogène (la cryoprécipitation possède un faible degré
d’élimination virale, mais n’entraîne pas d’inactivation virale).
Méthodes de purification
– Les chromatographies permettent la purification des
protéines plasmatiques grâce à une séparation sélective obtenue par
le choix du support chromatographique et des caractéristiques des
tampons d’élution. Deux techniques sont utilisées dans cette
purification du plasma : la chromatographie échangeuse d’ions
(qui aboutit à la séparation des protéines en fonction de leur
différence de charge) et la chromatographie d’affinité (qui permet
une capture des protéines tirant parti de leur affinité pour un
ligand spécifique : anticorps monoclonal, par exemple). Ces
deux techniques participent à l’élimination virale présumées
efficaces dans l’élimination des ATNC.
– L’adsorption consiste en une succession de filtrations du
plasma ou de produits intermédiaires à l’aide de différents
adjuvants ou supports de filtration (membranes ou adjuvants
immobilisés). Cette étape participe à l’élimination virale et à
l’élimination des ATNC.
– L’ultrafiltration est utilisée pour éliminer les
composants de faible poids moléculaire (sels, alcool) et permet la
concentration des solutions de protéines.
Étapes spécifiques d’inactivation virale
Le chauffage fut la première technique d’inactivation virale
utilisée dans les années 1980 [3] :
- – La chaleur sèche est un chauffage des produits
lyophilisés entre + 60° et + 100 °C sur une durée allant de 30
minutes à 96 heures. L’efficacité sur le VIH était obtenue par
chauffage à 68 °C pendant 96 heures. Réalisée à des
températures supérieures ou égales à 80 °C, cette technique
est efficace vis-à-vis des virus enveloppés et du VHA et, à un
degré moindre, du parvovirus B19.
- – La chaleur humide : la pasteurisation est un
chauffage à 60 °C en milieu liquide pendant 10 heures en
présence d’un stabilisant, aboutissant à la dénaturation des
protéines virales et donc à leur inactivation. Cette technique est
efficace sur le VIH et sur les virus des hépatites, mais son
efficacité est variable sur le parvovirus B19 et nulle sur les ATNC
(de plus, cette technique entraîne une perte d’activité des
fractions antihémophiliques). Un autre procédé de chaleur humide
est le chauffage sous tension de vapeur, au cours de laquelle les
produits lyophilisés sont exposés à une température variable en
fonction de la protéine concernée.
Le traitement par solvant-détergent, technique de référence
d’inactivation virale pour les virus enveloppés et mise en œuvre
pour les fractions coagulantes, consiste en une incubation de la
solution protéique en présence d’un solvant organique (le
tri-n-butyl-phosphate) et d’un détergent (polysorbate 80 ou
octoxynol), aboutissant à la destruction des virus enveloppés. Dans
un second temps, les agents chimiques utilisés sont éliminés par
différentes séries de chromatographies, de précipitations ou
d’ultrafiltrations. Cette technique n’entraîne pas de perte
d’activité des protéines, mais, de par son principe, elle est
inefficace sur les virus nus.
Nanofiltration
Elle est réalisée sur des filtres dont les pores ont un
diamètre de 15 à 50 nm. Elle permet l’élimination des agents
infectieux en fonction de leur taille, incluant [8] le parvovirus
B19, le VHA (filtration 15 nm) et les ATNC, tout en conservant
l’intégrité et l’efficacité des protéines du produit.
Validation de l’efficacité des étapes d’inactivation et
d’élimination virale
Cette efficacité est définie par le facteur de réduction virale
obtenue après l’application du procédé considéré. Elle est
appréciée en surchargeant, à l’échelle du laboratoire de virologie,
le produit par un virus, avec mesure du titre viral initial et du
titre viral résiduel obtenu après le traitement par le procédé [3].
Ainsi, le facteur de réduction représente le logarithme du rapport
entre charge initiale et charge finale. Toutes ces techniques
d’élimination et/ou d’inactivation virale ont cependant leurs
limites et aucune ne peut garantir à elle seule une sécurité virale
absolue des produits fabriqués. À l’heure actuelle, il est
préconisé d’utiliser, dans la fabrication des MDS, deux techniques
distinctes et complémentaires, dont une au moins doit être efficace
sur les virus nus [1].
L’association d’étapes d’inactivation de plus en plus complexes
aux étapes de purification des procédés de fabrication doit
permettre l’obtention de produits microbiologiquement sûrs, avec un
niveau de sécurisation biologique conforme aux exigences en
vigueur. Depuis leur application au cours de la fabrication des
MDS, aucun cas de contamination par le VIH, le VHB et le VHC n’a
été constaté [9]. Toutefois, conformément à la circulaire 98/231 du
9 avril 1998, une information des malades receveurs de MDS
quant aux risques avérés ou théoriques de ces traitements doit être
réalisée par le médecin prescripteur avant toute administration
d’un de ces médicaments.
Indication des MDS
Les MDS sont prescrits soit pour compenser des déficits
héréditaires ou acquis en protéines plasmatiques (traitement
curatif), soit pour traiter des états pathologiques ou chirurgicaux
(traitement préventif). Ils peuvent être classés en cinq catégories
[3] : l’albumine, les immunoglobulines, les protéines de la
coagulation, les antiprotéases, les colles de fibrine. Nous ne
traiterons ici que des concentrés en facteurs de la coagulation
utilisés dans les maladies hémorragiques et des concentrés en
inhibiteurs physiologiques de la coagulation disponibles en France.
Les MDS utilisés dans les pathologies hémorragiques
Ces MDS correspondent aux facteurs de coagulation prescrits pour
compenser des déficits constitutionnels ou acquis en un ou
plusieurs facteurs, afin de prévenir ou de traiter des hémorragies
[3]. Ils sont au nombre de neuf : le facteur VIII, le facteur
IX, le facteur Willebrand (VWF), le fibrinogène, le facteur VII, le
facteur XI, le facteur XIII, le complexe prothrombique ou PPSB, et
le complexe prothrombique activé (CCPA).
La fréquence d’utilisation de ces produits est très variable. Le
facteur VIII, le facteur IX et le facteur Willebrand sont les plus
prescrits : en France, on observe environ un hémophile A sur
5 000 naissances masculines [10]. Dans les formes sévères de
l’hémophilie A, les patients sont sujets aux accidents
hémorragiques spontanés répétitifs, dont le traitement est
l’administration de facteur VIII en quantité importante. De plus,
afin d’éviter l’apparition de séquelles articulaires liées aux
hémarthroses récidivantes, la majeure partie des jeunes patients
bénéficie d’un traitement prophylactique tous les 2 à 3 jours.
Dans l’hémophilie B, les manifestations hémorragiques sont
identiques et le traitement de référence est l’administration de
facteur IX. Son utilisation est moindre que celle du facteur VIII
en raison de la fréquence plus faible du déficit (1 hémophile B
majeur pour 6 hémophiles A majeurs [10]). Dans le traitement de la
maladie de Willebrand, qui est la plus fréquente des maladies
hémorragiques héréditaires [11], le facteur Willebrand est réservé
aux formes de la maladie où la desmopressine est inefficace ou
contre-indiquée. L’utilisation du PPSB et du fibrinogène est
principalement le traitement des déficits acquis plutôt que celui
des déficits constitutionnels rares. Les déficits en facteur VII,
en facteur XI, en facteur XIII étant très rares, l’utilisation des
concentrés de facteurs correspondants reste faible.
Ces MDS se présentent sous la forme d’une poudre lyophilisée à
reconstituer avec un solvant permettant l’obtention d’une solution
injectable. Ils doivent être administrés par voie intraveineuse
stricte, avec un débit maximal de 4 ml/min (mis à part le
FEIBA®, qui doit être perfusé à un débit maximal de 2
unités/kg/min). Lors de leur administration, ces médicaments
doivent être injectés immédiatement après reconstitution.
Le facteur VIII
En France, pour chaque produit, le titre de facteur VIII
(F VIII) est exprimé en unités internationales (UI)
déterminées par la méthode chromogénique de la pharmacopée
européenne. Le facteur VIII est indiqué dans la prévention et le
traitement curatif des hémorragies liées à des déficits congénitaux
en facteur VIII chez l’hémophilie A ne présentant pas d’inhibiteur
dirigé contre ce facteur, ou lorsque cet inhibiteur est à un taux
inférieur à 5 unités Bethesda, permettant une réponse clinique
avec une augmentation du taux du facteur VIII circulant, ainsi que
dans l’hémophilie A acquise par développement d’un auto-anticorps
anti-facteur VIII si celui-ci est d’un taux assez faible pour être
saturable. Ces médicaments ont une autorisation de mise sur le
marché (AMM) pour une utilisation en perfusions discontinues.
Divers centres ont relaté leur expérience favorable lors de
l’utilisation de perfusions continues de facteur VIII [12,
13] ; il est d’ailleurs prouvé que ce type de perfusion, en
permettant une stabilité des taux, diminue le risque de saignement
en assurant un meilleur contrôle de l’hémostase. Plusieurs études
ont montré la stabilité du produit plusieurs jours après
reconstitution et stockage à température ambiante [12]. Il est
cependant conseillé de changer les perfusions tous les 1 à
3 jours.
La demi-vie du facteur VIII injecté est comprise entre 10 et
16 heures selon les produits, le pic plasmatique étant obtenu
10 à 60 minutes après la perfusion. En règle générale, l’injection
de 1 UI/kg augmente le taux plasmatique de facteur d’environ
2 %. La dose à administrer peut être calculée selon la
formule : nombre total d’UI = poids corporel (kg) x
augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5. On
préconise habituellement l’obtention d’un taux de facteur VIII
circulant compris entre 20 et 40 % pendant au moins un jour
pour des hémorragies mineures. Pour contrôler la plupart des
épisodes hémorragiques de faible sévérité, il faut un taux de 30 à
60 % pendant 3 à 4 jours. En revanche, les hémorragies
graves nécessitent des taux de 60 à 100 % pendant
7 jours, puis un traitement complémentaire jusqu’à disparition
du risque hémorragique. En cas d’intervention chirurgicale majeure,
on s’efforce de corriger totalement le taux (80 à 100 %) au
moment de l’intervention et jusqu’à cicatrisation. Pour les
interventions de moyenne importance, les taux circulants
recommandés sont de 30 à 60 % jusqu’à cicatrisation.
Ainsi, la dose et la fréquence des injections de facteur VIII
sont à adapter en fonction du contexte propre à chaque
patient : sévérité du déficit, taux de récupération,
localisation et intensité de l’accident hémorragique, type de
l’intervention chirurgicale. Lors des traitements prophylactiques,
le taux plasmatique doit être maintenu à un niveau supérieur à
2 %. Pour cela, une injection de 10 à 50 UI/kg peut être
réalisée tous les 2 à 3 jours.
Le principal effet indésirable est l’apparition d’un inhibiteur
dirigé contre le facteur VIII et pouvant entraîner une absence de
réponse clinique et biologique au traitement transfusionnel.
L’incidence de survenue d’un tel inhibiteur chez les hémophiles A
sévères ou modérés est comprise entre 20 et 30 % [15]. Il
semble que ce risque soit moins important lors de l’utilisation de
produits d’origine plasmatique que lors de celle de produits
recombinants, mais les données actuelles ne permettent pas de
trancher de manière définitive [16]. La recherche d’un inhibiteur
doit en tout cas être effectuée systématiquement lorsque l’on
constate une absence d’efficacité clinique après un traitement
intensif par facteur VIII, et tous les 3 mois ou toutes les 5
à 10 substitutions jusqu’à 100 jours cumulés de
présentation de l’antigène (JCPA). Ensuite, ce dépistage se fait
deux fois par an. Très rarement, ont été observées des réactions
allergiques ou anaphylactiques, une augmentation de la température
corporelle. Une hypersensibilité connue à l’un des constituants de
la préparation devient une contre-indication à l’utilisation du
médicament. Trois facteurs VIII d’origine plasmatique disposent à
ce jour d’une AMM en France : le Factane®,
l’Hémophil M® et le Monoclate®.
Le facteur IX
Le titre de facteur IX (F IX) est également exprimé en UI
déterminées par la méthode de dosage en un temps de la Pharmacopée
européenne. Les indications sont la prévention et le traitement
curatif des hémorragies chez les hémophiles B sans inhibiteur en
présentant un inhibiteur de taux suffisamment faible pour être
saturable, ainsi que dans l’hémophilie B acquise par auto-anticorps
anti-IX, là encore si le taux de l’anticorps est assez faible pour
être saturable. Les produits possèdent une AMM pour une utilisation
en perfusions discontinues. Mais, comme pour le facteur VIII,
l’utilisation en perfusion continue a montré sa supériorité dans la
prévention des accidents hémorragiques en situation chirurgicale et
dans le traitement des accidents hémorragiques majeurs [12]. Les
posologies sont à adapter aux besoins de chaque patient et selon le
médicament administré. La demi-vie du facteur varie selon les
individus et le produit utilisé : elle est d’environ 33 ±
4 heures pour Betafact®, de 18 à 24 heures
pour Mononine®. La perfusion d’e 1 UI/kg entraîne
une augmentation de 0,8 à 1 % du taux plasmatique. La dose à
injecter est calculée selon la formule : nombre total d’UI =
poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux du facteur (%)
x 0,93 (pour Betafact®) ou x 1,2 (pour
Mononine®). Schématiquement, les taux circulants
recommandés sont : pour les accidents hémorragiques mineurs,
de 20 à 30 % durant au moins une journée, jusqu’à disparition
des douleurs ou du saignement ; pour les hémorragies modérées,
les chirurgies mineures et les traumatismes crâniens sans signe
clinique : 30 à 60 % durant 3 ou 4 jours, ou jusqu’à
cicatrisation ou disparition de la gêne et de la douleur ;
pour les hémorragies et les chirurgies majeures : 80 à
100 % durant au moins 7 jours, puis continuer la
thérapeutique durant encore 7 jours, jusqu’à disparition du
risque hémorragique. Lors de traitements prophylactiques, le rythme
des perfusions est tous les 3 à 4 jours. La posologie est à
adapter en fonction du taux de récupération du patient, en
particulier chez les sujets jeunes.
Divers effets indésirables sont possibles : l’incidence de
survenue d’un inhibiteur est moindre que chez un hémophile A,
puisqu’elle varie de 1 à 4 % [15]. La présence d’un tel
inhibiteur expose à la survenue de réactions allergiques sévères,
comme un choc anaphylactique ou le développement d’un syndrome
néphrotique secondaire à la précipitation des complexes
antigène-anticorps antifacteur IX au niveau rénal. Ces
manifestations peuvent apparaître dès la première réadministration
de facteur qui suit l’apparition de l’inhibiteur [14]. Une
élévation de la température corporelle est un autre effet
indésirable possible. Enfin, il existe un risque potentiel de
complications thromboemboliques (infarctus du myocarde, coagulation
intravasculaire disséminée [CIVD], thrombose veineuse profonde).
Des accidents thromboemboliques ont été rapportés lors de
l’utilisation de concentrés de facteur IX de faible pureté, qui
contenaient également du facteur II, du facteur VII et du facteur
X. Avec les concentrés actuels de facteur IX, qui sont de très
haute pureté, aucune manifestation thrombotique n’a été signalée
[14]. Quant aux contre-indications, elles se résument à
l’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Deux produits disposent d’une AMM en France :
Betafact® et Mononine®.
Le facteur Willebrand
L’activité ici est mesurée par le dosage du cofacteur de la
ristocétine du facteur Willebrand (VWF:RCo) par rapport à l’étalon
international de l’OMS. Le facteur Willebrand est indiqué dans le
traitement préventif et curatif des manifestations hémorragiques
liées à un déficit quantitatif ou qualitatif en facteur Willebrand
(maladie de Willebrand). Ce produit doit être réservé aux malades
ne pouvant bénéficier d’un traitement par la desmopressine en
raison d’une inefficacité ou d’une contre-indication. Si le sujet
présente un déficit en facteur VIII secondaire, deux situations
sont possibles : en situation d’urgence, la première
administration de VWF devra être associée à celle de facteur VIII.
En cas de chirurgie programmée, le traitement par du facteur
Willebrand seul débuté 12 à 24 heures avant le début de
l’intervention permet une élévation du taux de facteur VIII
coagulant par stabilisation du facteur VIII endogène, et l’acte
chirurgical sera précédé d’une seconde injection préopératoire.
La demi-vie du facteur Willebrand se situe entre 8 et
14 heures, avec une moyenne de 12 heures. En règle
générale, l’injection de 1 UI/kg de facteur Willebrand
entraîne une élévation immédiate du taux circulant de VWF:RCo de
2 %. La dose à administrer est calculée par la formule :
nombre total d’UI = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du
taux de facteur Willebrand (%) x 0,5.
Les perfusions sont donc réalisées toutes les 12 à
24 heures en fonction de l’indication. Des perfusions
continues peuvent être réalisées pour la prise en charge d’un
accident hémorragique majeur ou pour celle d’une intervention
chirurgicale afin d’assurer une stabilité des taux de VWF et de
facteur VIII [13]. La posologie et le rythme d’administration des
perfusions seront adaptés à la situation clinique et au type de
maladie de Willebrand. Les taux de VWF:RCo et de facteur VIII:C
doivent être contrôlés pour adapter la posologie [15].
Schématiquement, les taux à atteindre en cas de chirurgie majeure
ou d’accident hémorragique majeur doivent être voisins de 80 à
100 %, puis maintenus supérieurs à 40-50 % jusqu’à
cicatrisation [11] ; en cas d’accident ou d’intervention
chirurgicale mineure, ces taux sont à maintenir au-dessus de
30 % jusqu’à cicatrisation complète. En cas d’extraction
dentaire, les taux de VWF:RCo et de F VIII:C doivent être maintenus
supérieurs à 30 % durant 6 jours pour éviter un nouveau
saignement au moment de la chute d’escarres [17].
Les effets indésirables sont de très rares cas d’œdème de
Quincke, d’urticaire, de rash ; l’apparition d’un inhibiteur
anti-VWF est exceptionnelle. Le développement d’un allo-anticorps a
été rapporté chez quelques patients atteints de maladie de
Willebrand de type 3. Un risque d’accident thrombotique peut être
secondaire à une forte élévation des taux de facteur VIII si un
produit apportant dans la même injection du facteur Willebrand et
du facteur VIII est utilisé sur une longue période.
L’hypersensibilité à l’un des constituants de la préparation
représente une contre-indication. En France, deux médicaments
disposent d’une AMM : Wilfactin® (facteur
Willebrand humain seul) et Wilstart® (facteur Willebrand
humain et facteur VIII humain).
Le fibrinogène
Le taux de fibrinogène est exprimé en grammes. Ce produit est
indiqué dans le traitement curatif des hémorragies graves des
hypo-, dys- ou afibrinogénémies constitutionnelles et dans certains
cas d’hypofibrinogénémies sévères acquises (situations
chirurgicales, obstétricales ou après traitement thrombolytique).
Il est également prescrit, en préventif, en situation chirurgicale
ou obstétricale dans les afibrinogénémies constitutionnelles. La
posologie dépend du taux de fibrinogène fonctionnel circulant et de
la sévérité du syndrome hémorragique et/ou du risque thrombotique.
Le taux circulant recommandé est de 0,8 g/L, mais des taux
plasmatiques de 0,4 à 0,5 g/L sont suffisants pour assurer une
hémostase normale [9]. La posologie est calculée par une formule
qui tient compte de la demi-vie du fibrinogène (2 à 4 jours)
[18] : quantité à injecter (g) = (taux à obtenir (g/L) — taux
basal (g/L)) x 0,04 x poids (kg). Classiquement, on utilise des
posologies de 20-30 mg/kg. Les concentrés de fibrinogène sont
administrés en perfusions discontinues. Les effets indésirables
sont un risque potentiel de CIVD ou d’accident
thromboembolique ; un tel risque nécessite une surveillance
biologique (temps de Quick, plaquettes, taux plasmatique de
fibrinogène) si la posologie va au-delà d’un taux de 1,5 g/L.
En dehors des situations où le risque vital est mis en jeu par
une hémorragie, un antécédent d’accident thromboembolique ou
d’infarctus du myocarde est une contre-indication au traitement. Il
en est de même d’une hypersensibilité à l’un des constituants de la
préparation. En France, le Clottagen® bénéficie d’une
autorisation temporaire d’utilisation (ATU).
Le facteur VII
Le titre de facteur VII est exprimé en UI. Ce médicament est
indiqué dans le traitement des accidents hémorragiques liés à un
déficit constitutionnel isolé en facteur VII et dans la prévention
des accidents hémorragiques en cas de situation chirurgicale ou de
traumatisme important chez les patients porteurs d’un déficit
constitutionnel isolé en facteur VII et présentant des antécédents
hémorragiques. Théoriquement, des taux de 10 à 15 % sont
suffisants pour assurer une hémostase normale [18], mais, en
situation chirurgicale, des taux plus importants sont requis afin
d’anticiper la consommation accrue en facteurs. Les doses et les
fréquences d’administration doivent être adaptées à chaque malade
en fonction de la gravité de l’accident hémorragique, de
l’efficacité clinique observée et des taux atteints dans la
circulation sanguine. En général, 1 UI/kg majore le taux
circulant d’environ 2 %, et le pic plasmatique est obtenu
environ 30 minutes après l’administration. La dose à
administrer est calculée ainsi : nombre total d’UI =
augmentation souhaitée de facteur VII (%) x poids (kg) x 0,5.
La demi-vie du facteur étant de 4 à 6 heures, l’administration
doit être répétée (toutes les 6 à 8 heures). Schématiquement,
les taux thérapeutiques à atteindre et à maintenir sont compris
entre 10 et 20 % lors d’événement hémorragique modéré ou en
cas de chirurgie mineure, et entre 20 % et 25 % en cas
d’événement hémorragique grave ou de chirurgie majeure, et ce,
jusqu’à cicatrisation complète. Les injections sont en général
réalisées toutes les 6 à 8 heures.
Comme effets indésirables, des accidents thromboemboliques ont
été décrits avec des concentrés de faible pureté qui contenaient
d’autres facteurs vitamine K-dépendants [19]. Toutefois, les
patients déficitaires en facteur VII pouvant être sujets à ce type
d’accidents en dehors de tout traitement substitutif, il est
difficile de les imputer au facteur VII thérapeutique [19]. Les
contre-indications sont l’hémophilie A ou B avec inhibiteur
(puisque ce produit ne contient que peu ou pas de facteur VII
activé) et l’allergie à l’un des constituants. Il est déconseillé
d’utiliser le facteur VII humain chez des sujets présentant un
risque de thrombose ou de CIVD. En France, le facteur VII
disponible est le facteur VII-LFB, dans la composition duquel
entrent de l’héparine et de l’antithrombine humaine.
Le facteur XI
Ce produit, dont le titre est exprimé en unités (il n’existe pas
d’étalon international), est indiqué dans la correction des
troubles de l’hémostase chez les malades déficitaires congénitaux
en facteur XI, dont le risque hémorragique n’est pas proportionnel
au taux [20]. Pour chaque patient, il faut établir l’importance de
la tendance hémorragique et rechercher une maladie de Willebrand
associée, laquelle peut accentuer la symptomatologie hémorragique
[20]. En cas de traitement substitutif, la posologie du produit est
adaptée au poids, au taux initial de facteur XI, aux circonstances
cliniques, à l’efficacité clinique et au taux atteint dans la
circulation. Le pic plasmatique est obtenu 30 à 60 minutes
après l’administration. La posologie est calculée pour atteindre un
taux circulant d’environ 30 % lors d’une chirurgie mineure et
de 45 % en cas de chirurgie majeure (sans jamais dépasser la
dose de 30 unités/kg par injection) [21]. Une unité/kilogramme
augmente le taux plasmatique de 1,5 à 2,5 %, et le nombre
d’unités nécessaire est établi selon la formule : nombre
d’unités = poids (kg) x augmentation souhaitée de facteur XI (%) x
0,5.
La demi-vie du facteur étant de 30 à 60 heures, les
injections se font toutes les 48 heures, en tenant compte du
taux résiduel du facteur. Comme effets indésirables possibles, on
note une apparition exceptionnelle d’inhibiteurs et un risque
thrombogène à type de CIVD ou d’accident thromboembolique. Depuis
l’addition d’héparine et d’un inhibiteur de la C1-estérase aux
concentrés de facteur XI, les accidents thrombotiques ont été
principalement rapportés avec des posologies supérieures à 30
unités/kg et chez des malades porteurs de pathologies
cardio-vasculaires [22]. Le traitement substitutif en facteur XI
n’en doit pas moins faire l’objet d’une surveillance clinique et
biologique à la recherche d’une CIVD (TP, taux de facteur V, taux
de fibrinogène, plaquettes, D-dimère). L’allergie connue à l’un des
constituants de la préparation est une contre-indication. En
France, le facteur XI disponible est l’Hemoleven®, dans
la composition duquel entrent de l’héparine, un inhibiteur de la
C1-estérase et de l’antithrombine humaine.
Le facteur XIII
Les indications de ce produit sont les troubles de l’hémostase chez
les patients déficitaires congénitaux en facteur XIII. Le nombre
d’UI nécessaire et la durée du traitement dépendent de la
pathologie sous-jacente et du taux plasmatique de facteur. Des taux
d’environ 5 % suffisent à assurer l’hémostase [18]. La
demi-vie du facteur varie, selon les individus, de 11 à
14 jours. Lors d’un traitement prophylactique, la posologie
indiquée est de 10 à 20 UI/kg toutes les 4 à 6 semaines
[18]. En cas d’intervention chirurgicale et d’accident
hémorragique, la posologie recommandée est de 50 à 75 UI/kg [21].
Les effets indésirables potentiels sont des rougeurs, des nausées,
des céphalées. Les contre-indications sont une thrombose veineuse
profonde récente (en raison de l’action stabilisante du facteur
XIII sur le caillot de fibrine). Le produit disponible en France
est le Fibrogammin®, qui bénéficie d’une ATU.
Le complexe prothrombique humain ou PPSB
Le complexe prothrombine, ou PPSB, contient les quatre facteurs de
coagulation vitamine K-dépendants (II, VII, IX, X). Le titre de
chacun est exprimé en UI. Le PPSB est indiqué dans le traitement et
la prévention des accidents hémorragiques en cas de déficit global
en facteurs vitamine K-dépendants ou en cas de surdosage en
antivitamine K (AVK) [23], ainsi que dans la prévention et le
traitement des accidents hémorragiques en cas de déficit
constitutionnel en facteur II ou en facteur X (pour les déficits
isolés en facteur VII et en facteur IX, il convient d’utiliser des
produits spécifiques). La posologie et la durée du traitement
dépendent de la sévérité du déficit, de la localisation du
saignement, du type de thérapeutique (curative ou préventive),
ainsi que de l’état clinique et biologique du patient :
- – Lors d’un accident hémorragique ou de la notion d’un
risque hémorragique au décours d’un traitement anticoagulant
efficace (INR entre 2 et 3), on administre 10 à 20 UI/kg (titre
exprimé en unités de facteur IX) afin de ramener l’INR à moins de
1,5 dans les plus brefs délais [23].
- – Lors d’un accident ou d’un risque hémorragiques par
surdosage en AVK, on administre 20 à 30 UI/kg. Lors d’une prise
modérée d’AVK, une seule administration est en principe suffisante,
en attendant le délai d’action (de 4 à 6 heures) de la
vitamine K, que celle-ci soit administrée par voie entérale ou par
voie parentérale. Ce délai peut être beaucoup plus long si le
surdosage est dû à une prise massive d’AVK, circonstance dans
laquelle les injections de vitamine K sont parfois à renouveler
pendant plusieurs semaines.
- – Dans le déficit constitutionnel en facteur II, le taux
hémostatique est, théoriquement, de 20 à 30 % [21]. Le taux de
récupération est de 2 %. La dose à administrer tient compte de
la demi-vie du facteur, qui est de l’ordre de 30 heures [21],
et de la formule suivante : dose nécessaire (UI) =
augmentation souhaitée (%) x poids (kg) x 0,5. La posologie
habituelle, qui est de 20 à 40 UI de facteur II/kg par jour, est à
adapter au type et à la sévérité du saignement.
- – Dans le déficit constitutionnel en facteur X, le taux
hémostatique est de 10 à 15 % [18]. Le taux de récupération
est de 1,7 %. La dose à administrer est calculée en fonction
de la demi-vie de 40 heures du facteur X [18] et de la
formule : dose nécessaire (UI) = augmentation souhaitée (%) x
poids (kg) x 0,6. Une posologie de 20 à 40 UI de facteur II/kg par
jour (exprimée en unités de facteur X) est suffisante pour la
prise en charge d’une intervention chirurgicale majeure.
Parmi les effets secondaires potentiels, on relève un risque de
CIVD ou d’accident thromboembolique en cas d’administration d’une
dose contenant une quantité de facteur IX supérieure à 40 UI/kg.
Dans la prise en charge des déficits en facteur II et facteur X,
ces manifestations thromboemboliques semblent liées à
l’augmentation des facteurs vitamine K-dépendants non
déficitaires [9]. L’allergie connue à l’un des constituants de la
préparation constitue une contre-indication. Le complexe
prothrombique disponible en France est le
Kaskadil®.
Le complexe prothrombique activé (CCPA)
Le CCPA contient du facteur II, du facteur IX, du facteur X
(principalement sous forme non activée) et du facteur VII
(principalement sous forme activée). Nous ne traiterons ici que du
Feiba®, seul CCPA disponible en France. Le titre est
exprimé en unités Feiba®[3] - unité qui est définie
comme la quantité de substance active permettant de raccourcir le
temps de céphaline activé (TCA) d’un plasma de référence de haut
titre d’inhibiteur de facteur VIII, de 50 % par rapport à la
valeur du contrôle, lorsque des volumes équivalents d’une solution
Feiba® et de plasma inhibiteur sont utilisés. Il est à
noter que le Feiba® contient également du facteur VIII à
une concentration inférieure à 0,1 UI par unité
Feiba®[3].
Le Feiba® agissant en court-circuitant l’activation
des facteurs VIII et IX, ses indications sont : d’une part, la
prévention et le traitement des hémorragies, et les situations
chirurgicales chez des hémophiles A ayant développé un inhibiteur
anti-VIII à un taux souvent supérieur à 10 unités Bethesda, ainsi
que dans l’hémophilie A acquise par développement d’un
auto-anticorps anti-facteur VIII de titre élevé ; d’autre
part, la prévention et le traitement des accidents hémorragiques et
les situations chirurgicales chez les hémophiles B ayant développé
un inhibiteur anti-IX et dans l’hémophilie A acquise par
développement d’un auto-anticorps anti-facteur VIII de titre
élevé.
Les doses et les fréquences d’administration sont déterminées en
fonction de l’efficacité clinique, de la gravité de l’hémorragie et
du suivi biologique. La posologie est indépendante du taux de
l’inhibiteur, ainsi que du type et de la sévérité de l’hémorragie.
On recommande des administrations de 80 unités/kg 2 à 3 fois par
jour (sans dépasser 240 unités/kg/24 heures et 100
unités/kg/injection). Les tests de coagulation, qui ne montrent en
général qu’un léger raccourcissement, ne peuvent être utilisés pour
la surveillance du traitement [3].
Les CCPA sont administrés par voie intraveineuse lente, en
perfusions discontinues, avec un débit maximal de 2 unités/kg/mn,
immédiatement après reconstitution.
Les effets secondaires possibles sont un accident
thromboembolique, une CIVD, un infarctus du myocarde. Dans une
étude rétrospective sur les effets secondaires apparus après
perfusion de Feiba® au cours de la période 1990-1999,
l’incidence des accidents thromboemboliques était de
4 pour 100 000 perfusions. Chez les patients ayant
présenté un accident thromboembolique, on retrouvait, dans
81 % des cas, au moins un facteur de risque de la maladie
thromboembolique [24]. Il convient donc, avant de débuter un
traitement par Feiba®, de rechercher de tels facteurs.
On peut aussi observer une réaction allergique à l’un des
constituants, ainsi qu’une relance anamnestique des anticorps
anti-VIII ou anti-IX, fréquemment observée du fait de la présence
des facteurs VIII et IX dans le Feiba®.
Les contre-indications sont les suivantes : une
hypersensibilité à l’un des constituants, l’existence de signes
biologiques ou cliniques de CIVD (le traitement substitutif par
Feiba® doit donc faire l’objet d’une surveillance
clinicobiologique à la recherche des prémices d’une CIVD) ;
une insuffisance hépatique (qui majorerait le risque de CIVD en
raison de la diminution de la clairance des facteurs
activés) ; enfin, le risque potentiel de complications
thrombotiques.
Le CCPA disponible en France est le Feiba®, qui
dispose d’une AMM.
Les MDS utilisés dans les pathologies thrombotiques
L’antithrombine, anciennement dénommée antithrombine III, et la
protéine C sont les deux inhibiteurs physiologiques de la
coagulation dont les concentrés sont actuellement disponibles en
thérapeutique.
L’antithrombine est un inhibiteur irréversible de toutes les
sérines protéases, mais son effet est maximal sur la thrombine
(IIa) et le facteur Xa. Son action est fortement accélérée par les
glycoaminoglycanes de la surface endothéliale et par les héparines
[25]. Ses concentrés sont utilisés en thérapeutique dans les
déficits constitutionnels [26] pour le traitement des accidents
thromboemboliques constitués, en association avec l’héparine
lorsque cette dernière, administrée seule, est inefficace, et dans
la prévention des thromboses veineuses en cas de situation à risque
élevé ou lorsque le risque hémorragique ne permet pas d’utiliser
des doses suffisantes d’héparine. Ils sont également indiqués dans
les déficits acquis sévères en antithrombine (< 60 %)
observés au cours des CIVD graves, notamment dans celles qui sont
associées à un état septique.
La protéine C est une glycoprotéine de synthèse
vitamine K-dépendante et dont la demi-vie biologique est
courte (4 à 8 heures). Pour exercer son action inhibitrice sur
la coagulation, elle doit être activée en PC activée (PCa) par le
complexe thrombine-thrombomoduline. Les concentrés de protéine C
sont utilisés dans les déficits constitutionnels sévères, en
particulier au moment de la mise en route d’un traitement par AVK.
Il apparaît en effet, au début d’un tel traitement, une diminution
rapide du taux de protéine C, alors que l’effet anticoagulant ne
devient effectif qu’au bout de 3 à 4 jours. Chez les sujets
ayant un déficit sévère en protéine C, l’utilisation d’héparine non
fractionnée ou de bas poids moléculaire pendant cette phase
d’hypercoagulabilité jusqu’à l’obtention d’un INR dans la zone
thérapeutique ne permet pas toujours d’éviter ces accidents
thromboemboliques qui se manifestent sous forme de nécrose
cutanée.
La fréquence d’utilisation des concentrés de protéine C ou
d’antithrombine dans les déficits constitutionnels est
exceptionnelle. Pour les concentrés de protéine C, la Commission de
transparence estime la population susceptible d’être traitée à
moins de 50 patients par an en France. Pour l’antithrombine,
l’indication dans les déficits acquis sévères rend l’utilisation
potentielle du produit plus fréquente.
L’antithrombine
Le titre d’antithrombine est exprimé en UI. Les concentrés se
présentent sous la forme d’une poudre lyophilisée à reconstituer
avec un solvant pour l’obtention d’une solution injectable à
administrer par voie intraveineuse lente, avec un débit
maximal de 4 mL/min.
Dans les déficits constitutionnels
La prise en charge thérapeutique d’un patient atteint de déficit
constitutionnel en antithrombine dépend du type de déficit et du
risque thrombotique : le déficit congénital le plus fréquent
correspond à une diminution de synthèse de la molécule (type
I) : ce déficit est de transmission autosomale dominante
(seuls deux patients atteints d’une forme homozygote ont été
décrits, et tous deux sont décédés avant l’âge de 3 mois
[27]). Les déficits de type II correspondent à une anomalie dans la
fonctionnalité de l’AT qui peut toucher soit le site de fixation
aux sérine protéases (type IIa), soit le site de fixation à
l’héparine (type IIb). Le type IIc (parfois appelé type III)
associe plusieurs anomalies (effet pléiotropique) et se caractérise
par l’association d’un déficit quantitatif et d’un déficit
qualitatif. Les déficits de types I, IIa et IIc entraînent un
risque thrombotique important ; pour les types IIb, ce risque
est faible à l’état hétérozygote, alors qu’il semble équivalent aux
autres mutations dans les cas exceptionnels de type IIb homozygote.
a) Dans les déficits de type I, IIa ou IIc, l’utilisation d’AT
thérapeutique est envisagée :
- – en prévention, dans la période où le risque
thrombotique est majeur ou lorsque l’héparine n’est pas utilisable
(phase périopératoire et postopératoire immédiate), à l’arrêt de la
prévention par héparine en fin de grossesse et pendant
l’accouchement, en cas d’anesthésie locorégionale ;
- – dans la phase aiguë du traitement des accidents
thromboemboliques ;
- – dans tous les cas où l’utilisation d’héparine seule
est inefficace. L’efficacité du traitement par l’héparine pouvant
être appréciée par une mesure du TCA pour l’héparine non
fractionnée, et par une mesure de l’activité anti-Xa pour les
héparines de bas poids moléculaire, il est nécessaire de s’assurer
auprès du laboratoire que la mesure de l’activité anti-Xa est
réalisée par une technique qui n’utilise pas l’apport, par les
réactifs, d’AT exogène.
b) Dans les exceptionnels déficits de type IIb homozygote,
l’héparine étant inefficace, l’utilisation d’antithrombine est
envisagée dans toutes les situations à risque thrombotique.
c) Dans les déficits de type IIb hétérozygote, le faible risque
thrombotique ne justifie pas l’utilisation d’antithrombine.
L’injection intraveineuse de 1 UI/kg d’antithrombine
(Aclotine®) augmente d’environ 2 % le taux
plasmatique ; la demi-vie de l’antithrombine est de 48 à
60 heures (elle a été déterminée à 55 ± 14 heures pour
l’Aclotine®). Les posologies recommandées sont de
30 à 50 UI/kg en prophylaxie et de 40 à 50 UI/kg en curatif. Dans
les deux cas, la posologie, la fréquence et la durée des injections
ultérieures seront adaptées en fonction de l’évolution clinique et
biologique.
Quand l’antithrombine est utilisée, il semble souhaitable de
recourir à la posologie et à la fréquence d’injection permettant
l’obtention d’un taux circulant de 70 %. Lorsqu’elle est
associée à l’héparine non fractionnée (HNF) ou aux héparines de bas
poids moléculaire (HBPM), il est nécessaire de réaliser, rapidement
après son injection, une mesure du TCA ou de l’activité anti-Xa
afin d’éviter un surdosage en héparine qui entraînerait un risque
hémorragique ; ce suivi biologique devra être renouvelé
régulièrement.
Dans les déficits acquis
Le déficit acquis a de nombreuses étiologies : diminution de
synthèse dans l’insuffisance hépatique, augmentation de l’excrétion
au cours du syndrome néphrotique, accélération de la consommation
au cours de la CIVD, du sepsis, des situations post-chirurgicales,
diminution induite par certains traitements (L-asparaginase,
héparine, œstrogènes), déficit associé à l’utilisation de
circulation extracorporelle.
Des essais réalisés dans la CIVD avec choc septique [27–29] ont
montré une réduction de la durée de la CIVD et du temps
d’hospitalisation en réanimation, et une tendance (toutefois
statistiquement non significative) à la diminution du nombre de
décès au trentième jour. Une autre étude a également mis en
évidence une amélioration significative des troubles de l’hémostase
lors de l’utilisation de l’antithrombine dans la CIVD gravidique
sévère [30]. Dans le sepsis sévère, une étude randomisée contre
placebo [31] n’a pas montré d’effet bénéfique de l’antithrombine
utilisée seule sur la survie à 28 jours, l’effet devenant
cependant significatif à 90 jours. Quand l’antithrombine était
associée à l’héparine, une augmentation significative des
hémorragies était mise en évidence.
Les posologies préconisées dans les déficits acquis sont en
traitement prophylactique de 40 à 50 UI/kg, en traitement
curatif : dose de charge de 40 à 50 UI/kg, voire 100 UI/kg.
Les doses supérieures, la fréquence des injections et la durée du
traitement sont adaptées à l’état clinique et au suivi
biologique.
Aucun effet indésirable n’a été décrit. En l’absence
d’association avec un autre anticoagulant, aucun accident
hémorragique n’a été rapporté après administration d’antithrombine
humaine. L’antithrombine disposant en France d’une AMM est
l’Aclotine®.
Les concentrés de protéine C
Ces MDS se présentent sous la forme d’une poudre lyophilisée
associée à un solvant pour obtention d’une solution à administrer
par voie intraveineuse lente, avec un débit maximal variable
selon le produit. Les indications sont : la phase aiguë du
purpura fulminans néonatal ; les nécroses cutanées induites
par les AVK chez les patients atteints de déficit congénital sévère
en protéine C, la prophylaxie à court terme des déficits sévères en
protéine C déjà identifiés comme à risque par des antécédents
familiaux ou personnels (lors d’interventions chirurgicales ou de
traitement invasif, à l’instauration d’un traitement par AVK,
lorsque le traitement par AVK est insuffisant ou impossible).
La posologie est adaptée aux résultats des dosages de la
protéine C chez chaque patient :
- – dans le déficit constitutionnel sévère : en phase
aiguë (purpura fulminans néonatal ou nécrose cutanée), 60 à 80
UI/kg, renouvelé jusqu’à 4 fois par jour pour maintenir un taux
résiduel minimum de 25 % (la dose quotidienne pourra ensuite
être réduite en fonction du taux de protéine C) ; lors
d’épisodes thrombotiques et en prévention de situations à risque
thromboembolique : 100 UI/kg/24 heures en une ou
deux injections poursuivies jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone
thérapeutique ;
- – dans le déficit constitutionnel hétérozygote, lorsque
le traitement par héparine/AVK est contre-indiqué : la
posologie et la durée du traitement sont à adapter selon le taux de
base de protéine C et du risque thrombotique du contexte.
Aucun effet indésirable n’a été rapporté avec ce produit. En
France, deux médicaments disposent d’une AMM :
Protexel® et Ceprotin®.
Conclusion
La mise en place de chartes de sécurisation des plasmas associées
aux techniques d’élimination et d’inactivation virales a abouti à
la fabrication de MDS efficaces et sécurisés en fonction des
connaissances actuelles. Ces produits pourront ainsi garder toute
leur place dans le traitement des déficits héréditaires ou acquis
en protéines plasmatiques responsables de pathologiques
hémorragiques ou thrombotiques. Bien entendu, comme pour les
produits sanguins labiles, la prescription des MDS doit se limiter
à ses indications légitimes actuelles.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier chaleureusement, pour leur lecture
attentive et la pertinence de leurs remarques, Benoît Flan, Nicole
Rouger et Françoise Bridey.
Références
1 United Kingdom Haemophilia Centre Doctor’s Organisation.
Guidelines on the selection and use of therapeutic products to
treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders.
Haemophilia 2003 ; 9 : 1-23.
2 Kasper CK. Concentrate safety and efficacy. Haemophilia
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