Le gène HAMP

L’hepcidine, produit du gène HAMP [9], est associée à une forme rare d’HJ, décrite en janvier 2003 [10] dans deux familles italiennes. Quelques autres mutations ont été depuis identifiées sur ce gène à l’état homozygote [36, 37, 54, 55] dans des familles isolées. Parallèlement à cette implication directe du gène HAMP dans une forme héréditaire rare d’HJ, le rôle de l’hepcidine dans le métabolisme du fer et la régulation de la surcharge martiale présente un intérêt plus large. Cette protéine a été en effet proposée comme l’hormone régulatrice de l’absorption du fer [56, 57]. Un rôle prépondérant dans l’anémie des syndromes inflammatoires a également été démontré [58, 59]. L’hepcidine suscite également des espoirs sur le versant thérapeutique des surcharges en fer [60].
Par ailleurs, l’hepcidine pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de l’HH liée au gène HFE, puisqu’il a été démontré que chez les patients homozygotes C282Y ou hétérozygotes composites C282Y/H63D [61] on observait une réponse aberrante de cette protéine à la surcharge en fer, avec une diminution de l’expression de l’hepcidine, alors qu’une élévation du fer s’accompagne physiologiquement d’une élévation du taux de l’hepcidine [62]. Ces observations ont encouragé la recherche d’anomalies moléculaires du gène de l’hepcidine chez les sujets homozygotes C282Y pour tenter d’expliquer la pénétrance variable de ce génotype. Comme nous l’avons déjà signalé cette hypothèse paraît confirmée chez certains patients [36, 37].

Le gène HJV codant pour l’hémojuvéline

Localisé depuis plusieurs années sur le chromosome 1, le principal gène de la forme juvénile d’HH a été identifié récemment par une société de biotechnologie canadienne [8]. La majorité des 12 familles décrites dans l’article princeps présente une mutation commune, G320V [8, 63, 64]. Les autres paraissent être des mutations privées. Cet article positionne l’hémojuvéline sur la même voie métabolique que l’hepcidine, mais cette hypothèse devra être confirmée par des travaux ultérieurs. Deux articles récents décrivent plusieurs autres familles porteuses de mutations de ce gène dénommé jusqu’alors HFE2A [63, 64]. Une nouvelle dénomination du locus HFE2A est proposée par ces auteurs, HJV (OMIM 608373) du nom de la protéine hémojuvéline.

Les gènes responsables d’hyperferritinémie héréditaire avec ou sans surcharge en fer

La découverte d’une hyperferritinémie est souvent le signe d’appel biologique initial des surcharges en fer héréditaires ou acquises, malgré son absence de spécificité. Chez un certain nombre de sujets il peut orienter vers une anomalie génétique spécifique. Deux principaux gènes sont impliqués à l’heure actuelle dans ce groupe :
– le gène codant pour la L-ferritine [65, 66] ;
– le gène SLC40A1, codant pour la ferroportine 1 [67, 68].
Une étude récente a montré que la recherche de mutations de ces deux gènes chez des patients sélectionnés était particulièrement efficace [69].
Une mutation du gène codant pour la H-ferritine (OMIM 134770) avait été impliquée dans une forme clinique dominante d’HH. Une seule famille japonaise avait été décrite [70]. Mais ce cas isolé est en opposition avec les observations obtenues sur des souris Fth (⁺/–) invalidées pour le gène de la H-ferritine qui ne développent pas de surcharge en fer [71].

Signes cliniques et biologiques

La découverte d’une hyperferritinémie nécessite une démarche diagnostique systématique, destinée à éliminer principalement les formes secondaires dues à une cytolyse, un syndrome inflammatoire ou un syndrome polymétabolique. Pour une revue sur le diagnostic des hyperferritinémies, voir Deugnier et al. [72]. Le dosage du coefficient de saturation de la transferrine (CS) est indispensable [73], puisqu’il permet d’orienter vers une surcharge martiale vraie et vers une HH liée au gène HFE. Mais on sait depuis peu que la normalité du CS n’élimine pas une pathologie héréditaire des protéines impliquées dans le métabolisme du fer. Par ailleurs, l’hyperferritinémie héréditaire n’est pas toujours associée à une surcharge en fer. L’analyse attentive du tableau clinico-biologique doit permettre d’orienter vers ces formes cliniques particulières. Ces affections constituent l’un des diagnostics différentiels de l’HH classique. Parmi les arguments du diagnostic différentiel de l’HH classique, il faut noter :
1. l’absence habituelle d’élévation du CS ou une élévation modérée, associée à l’hyperferritinémie parfois importante ;
2. la transmission familiale autosomique dominante ;
3. la mauvaise tolérance des saignées thérapeutiques.
A côté de ces éléments communs aux deux formes d’hyperferritinémie héréditaire actuellement bien individualisées, des caractéristiques cliniques et biologiques permettent de différencier les deux entités génétiques de ce groupe (tableau 4).

Tableau 4. Hyperferritinémies héréditaires avec ou sans surcharge en fer.

Gènes en cause

Le gène L-ferritine (FTL)

Responsable d’hyperferritinémie sans surcharge en fer.

Des mutations de la région 5’UTR du gène L-ferritine sont responsables du syndrome cataracte hyperferritinémie héréditaire décrit en 1995 [65, 66]. D’excellentes revues font le point sur ce syndrome qui associe une hyperferritinémie isolée et d’intensité variable sans élévation du CS, à une cataracte congénitale [74]. Dans la forme complète, ces deux éléments (hyperferritinémie et cataracte) sont associés dès le plus jeune âge. Mais des formes dissociées ont été décrites, avec absence de cataracte ou forme quasi asymptomatique. Par ailleurs, chez les sujets plus âgés, la distinction d’avec une cataracte sénile est difficile. Les saignées sont mal tolérées et conduisent rapidement à une anémie.
Un grand nombre de mutations de la région 5’UTR du gène L-ferritine sont associées à ce syndrome, certaines sont récurrentes [65, 75], d’autres ont été observées de manière isolée dans une famille ou chez un individu [76].

Le gène SCL40A1

Codant pour la ferroportine 1 : responsable d’hyperferritinémie avec surcharge en fer.

De description plus récente, les mutations du gène de la ferroportine 1, protéine impliquée dans l’excrétion du fer hors des cellules (entérocyte, macrophage…) [13] prend une importance grandissante dans l’étiologie des hyperferritinémies avec ou sans surcharge en fer. En 2001, deux publications [67, 68] montrent que des mutations du gène de la ferroportine 1, appelé maintenant SLC40A1, sont impliquées dans une forme dominante de surcharge en fer héréditaire. La présentation clinique des malades porteurs de mutations de la ferroportine s’est progressivement précisée (tableau 4). Il s’agit essentiellement d’une hyperferritinémie isolée, surtout chez les sujets jeunes, le coefficient de saturation pouvant être normal ou peu augmenté. Les formes associant une hyperferritinémie et une élévation du CS sont généralement observées tardivement, chez les sujets de plus de 60 ans. La biopsie hépatique montre une surcharge martiale, prédominant dans les cellules réticulo-endothéliales et non hépatocytaire comme dans l’HH classique, du moins au début. Chez le sujet plus âgé, la surcharge est mixte, hépatocytaire et kupfférienne. Les saignées sont moins bien tolérées que chez les HH classiques, elles parviennent cependant à mobiliser le fer stocké en excès. Une mutation récurrente a été décrite. Il s’agit de la délétion d’une valine en position 162 de la séquence protéique [77-79]. Un nombre croissant de mutations de ce gène, qui a porté successivement diverses appellations (FPN1, SLC11A3…), est maintenant connu. De plus, des publications récentes semblent indiquer que des mutations de SLC40A1 expliquent, en partie tout au moins, une forme particulière de surcharge en fer héréditaire, appelée hémochromatose africaine [82-84]. Cette hémochromatose de transmission dominante décrite chez des sujets originaires d’Afrique noire (Africains, mais aussi Noirs américains) a été décrite il y a quelques années [85]. Les manifestations cliniques de cette surcharge étaient supposées être liées à un terrain génétique favorisant la surcharge en fer, associé à un facteur exogène culturel, la consommation de bière traditionnelle fabriquée dans des récipients en fer. Un dysfonctionnement de SLC40A1 serait donc l’une des étiologies de ce syndrome.

Conclusion

Depuis les années 1995-96, de nouvelles formes génétiques de surcharges en fer ou d’hyperferritinémies héréditaires sont décrites au rythme d’un nouveau gène chaque année. Il est maintenant possible de regrouper ces anomalies génétiques en formes cliniques caractérisées. La démarche diagnostique repose sur des critères cliniques, biologiques et génétiques. Cette abondance de gènes ne doit cependant pas faire oublier que la forme la plus fréquente d’hémochromatose héréditaire demeure la forme liée à la mutation C282Y homozygote du gène HFE. La liste des nouveaux gènes n’est certainement pas close, mais l’utilisation des critères proposés pour différencier ces trois formes clinico-biologiques pourrait faciliter l’abord diagnostique des malades. n

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