Plasma cell dyscrasia-related renal diseases

ARTICLE

Les dysglobulinémies monoclonales sont définies par la production d'une immunoglobuline (Ig) entière ou d'une sous-unité d'Ig, généralement par un clone plasmocytaire. La présence d'Ig monoclonales dans le sang peut avoir de multiples conséquences dont leurs dépôts dans divers tissus. Depuis la première description des cylindres myélomateux au début des années 1900, la gamme des néphropathies dues au dépôt ou à la précipitation d'Ig monoclonales s'est considérablement étendue [1]. Le tableau I présente les diverses formes de néphropathies classées en fonction de critères ultrastructuraux, selon qu'il existe ou non une organisation des dépôts au microscope électronique.

Les néphropathies à dépôts organisés sont définies par la présence de cristaux, de fibrilles ou de microtubules. Les plus fréquentes sont la tubulopathie myélomateuse, l'amylose à chaînes légères et l'atteinte rénale des cryoglobulinémies. Les glomérulonéphrites fibrillaires non amyloïdes sont le plus souvent associées à des dépôts d'IgG4 polyclonales de sorte que cette entité sera simplement évoquée dans cette revue. Les glomérulopathies immunotactoïdes peuvent être associées à une prolifération plasmocytaire, mais également à une leucémie lymphoïde chronique B ou à un lymphome B non hodgkinien de bas grade.

Les néphropathies à dépôts non organisés sont caractérisées par la présence de dépôts denses, souvent finement granuleux dans la membrane basale de la plupart des tissus, mais plus spécialement dans le rein. Ces affections portent le nom de maladie des dépôts d'Ig monoclonale ou monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD). Elles se différencient de l'amylose immunoglobulinique par l'absence d'affinité des dépôts pour le rouge Congo et l'aspect ultrastructural. En fonction de la nature des dépôts d'Ig, on distingue les formes à dépôt exclusif de chaînes légères monoclonales (light chain deposition disease ­ LCDD), les formes mixtes comportant des dépôts de chaînes légères et de chaînes lourdes monoclonales (light and heavy chain deposition disease ­ LHCDD), et les formes à dépôt exclusif de chaînes lourdes tronquées récemment décrites (heavy chain deposition disease ­ HCDD) [2]. Enfin, des cas de glomérulonéphrites à croissants et dépôts non organisés ont été observés au cours de proliférations monoclonales B.

Il est maintenant établi que des anomalies de séquence des Ig sont à l'origine de la diversité des lésions décrites précédemment et des manifestations rénales. Cette conclusion repose sur plusieurs observations : la production de chaînes légères anormales par les plasmocytes des patients atteints de MIDD, la récidive de la néphropathie après transplantation rénale, l'étroite corrélation entre les lésions rénales induites chez les souris recevant des injections d'Ig néphritogènes humaines et les lésions initiales observées chez les patients présentant une dysglobulinémie monoclonale [3].

Les Ig se composent de deux chaînes légères et de deux chaînes lourdes reliées entre elles par des ponts disulfures. Les chaînes légères et les chaînes lourdes sont elles-mêmes constituées de domaines globulaires constants (C) et variables (V). Alors qu'un nombre limité de gènes codent pour les domaines constants, de multiples gènes sont responsables de la synthèse des domaines variables. La portion C-terminale correspondant au domaine constant C est codée par un seul gène pour les chaînes kappa et par quatre gènes pour les chaînes lambda. La région N-terminale qui correspond au domaine variable V, est codée par deux familles de gènes, V et J, qui sont l'objet de réarrangements et de mutations survenant au cours de la différenciation lymphocytaire B. Les gènes exprimés V_kappa et V_lambda peuvent être classés respectivement en quatre et six sous-groupes de variabilité selon les homologies de séquence des régions hypervariables. La diversité des séquences des régions variables qui détermine leur capacité de reconnaissance des antigènes, explique aussi la variabilité des propriétés physicochimiques des Ig responsables de leur potentiel néphritogène [4]. Plusieurs types d'anomalies structurales ou physicochimiques ont déjà été décrits : délétion des domaines constants C_H1 dans les maladies de dépôts de chaînes lourdes [2] et les exceptionnelles amyloses AH [5], anomalies de taille et de glycosylation des chaînes légères dans les maladies de dépôts de chaînes légères [6], résistance à la protéolyse des domaines V_kappa dans le syndrome de Fanconi [7].

Dans cette revue, nous décrirons les différentes formes de néphropathies rencontrées au cours des dysglobulinémies monoclonales en essayant d'établir des liens entre les aspects moléculaires et physiopathologiques d'une part, les caractéristiques cliniques et pathologiques d'autre part. Nous avons exclu délibérément les glomérulonéphrites observées au cours des cryoglobulinémies, principalement de type II, qui sont le plus souvent associées à une infection chronique par le virus de l'hépatite C.

Néphropathies à dépôts organisés

Tubulopathie myélomateuse

Épidémiologie et présentation clinique

La tubulopathie à cylindres est la complication rénale la plus fréquente du myélome, observée chez 30 à 40 % des patients à l'autopsie, et chez 80 % des malades biopsiés pour une insuffisance rénale aiguë [8-11].

En raison de l'amélioration des traitements du myélome multiple et de la meilleure connaissance des facteurs précipitant les complications rénales, la prévalence de l'insuffisance rénale progressive a fortement décru. En milieu néphrologique, l'insuffisance rénale, aiguë ou subaiguë, révélatrice d'un myélome à forte masse, est devenue la présentation clinique la plus fréquente. Celle-ci est souvent isolée en dehors de quelques douleurs osseuses et d'une altération de l'état général de degré variable. L'absence de spécificité des signes cliniques explique le retard fréquent du diagnostic.

La présence de facteurs favorisant la formation des cylindres est souvent retrouvée. Dans une étude française portant sur 34 patients [8], une déshydratation était présente dans 65 % des cas, une infection et une hypercalcémie (> 2,6 mmol.L^{­ 1}) dans la moitié des cas. Cette étude a mis en lumière le rôle néfaste des anti-inflammatoires non stéroïdiens qui diminuent la filtration glomérulaire dans des situations d'hypercalcémie ou de déshydratation, où la perfusion rénale est précaire. Plus récemment, on a insisté sur les effets délétères des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine qui peuvent réduire le débit de diurèse lorsqu'ils sont associés aux diurétiques ou prescrits chez des malades déshydratés. L'incidence des insuffisances rénales aiguës déclenchées par les produits de contraste iodés a, heureusement, beaucoup diminué.

Diagnostic

Dans le contexte d'une insuffisance rénale aiguë ou subaiguë, le diagnostic de myélome multiple est généralement aisé grâce aux électrophorèses et immunofixations des protéines sériques et urinaires. L'étude électrophorétique des protéines urinaires met en évidence un pic monoclonal de chaînes légères (protéinurie de Bence-Jones) chez plus de 90 % des patients (alors que l'examen des urines par bandelette réactive est généralement négatif) [8]. Il n'est habituellement pas nécessaire d'effectuer une ponction-biopsie rénale qui est réservée aux cas où il existe de multiples facteurs précipitants dont certains (infection parenchymateuse) peuvent déboucher sur des actions thérapeutiques spécifiques, et à ceux dans lesquels une albuminurie significative fait envisager la présence d'une glomérulopathie associée à l'atteinte tubulaire.

Les lésions de tubulopathie myélomateuse associent des cylindres caractéristiques prédominant dans les segments distaux du tubule rénal, et une atteinte souvent diffuse et sévère de l'épithélium tubulaire. Le cylindre myélomateux se caractérise par sa structure dense, fracturée et par son aspect polychromatophile. Il suscite souvent à son contact une réaction cellulaire macrophagique, parfois à cellules géantes. Un fait particulier est la grande fréquence des cristaux, parfois visibles au sein des cylindres dès l'examen au microscope optique. Ces caractéristiques sont pratiquement spécifiques de la tubulopathie myélomateuse. L'examen en immunofluorescence de la biopsie montre que les cylindres « myélomateux » sont principalement constitués de la chaîne légère monoclonale et de la protéine de Tamm-Horsfall.

Physiopathologie

Les chaînes légères produites en excès par la majorité des patients atteints de myélome sont filtrées par le glomérule en raison de leur faible poids moléculaire (20 à 25 kDa) et réabsorbées dans le tube contourné proximal où elles sont dégradées dans les lysosomes. Celles qui ont échappé à ce processus de réabsorption atteignent la branche ascendante large de l'anse de Henle où elles se trouvent en présence de la protéine de Tamm-Horsfall. La fonction de cette protéine fortement glycosylée et acide (point isoélectrique [pI] = 3,2) qui est synthétisée exclusivement par les cellules de ce segment du néphron, reste inconnue. Dans des conditions biologiques particulières (augmentation de la densité urinaire, diminution du pH, hypercalciurie), l'interaction de certaines chaînes légères avec la protéine de Tamm-Horsfall peut conduire à leur agrégation, étape initiale de la formation des cylindres myélomateux. Cependant, toutes les chaînes légères n'induisent pas de tubulopathie myélomateuse comme l'illustre l'absence de relation étroite entre la quantité de chaînes légères excrétées dans l'urine et la survenue d'une tubulopathie. Ces observations cliniques ont été vérifiées chez le rat en microperfusant des tubules rénaux in vivo avec des chaînes légères humaines néphritogènes [12]. Le développement des cylindres et des lésions épithéliales tubulaires proximales ne dépend ni du pI, ni de l'isotype des chaînes légères perfusées. L'obstruction tubulaire est, en revanche, aggravée par la diminution du volume extracellulaire et par l'apport de furosémide.

Sanders et al. [12-14] ont montré le rôle essentiel de la protéine de Tamm-Horsfall dans la formation des cylindres myélomateux. Celle-ci peut s'auto-agréger pour former des complexes de haut poids moléculaire. Cette agrégation « homotypique » est induite par l'augmentation des concentrations de sel et de calcium ou par la diminution du pH dans la gamme des valeurs physiologiques observées dans l'urine, et par le furosémide. Elle dépend de la présence d'acide sialique dans la protéine dont le degré de glycosylation (35 à 40 %) est l'un des plus élevés des protéines de l'organisme. Ainsi, chez les rats préalablement traités par la colchicine qui empêche la greffe des résidus d'acide sialique sur le squelette de la protéine, la perfusion de chaînes légères néphritogènes dans les tubules n'entraîne plus la formation de cylindres, ni d'obstruction tubulaire [13]. En outre, la protéine de Tamm-Horsfall de ces rats ne se lie pas aux chaînes légères in vitro, contrairement à celle des rats non traités par la colchicine.

La protéine de Tamm-Horsfall peut, par ailleurs, s'agréger avec les chaînes légères. Cette agrégation « hétérotypique » implique une séquence peptidique de neuf acides aminés de la protéine de Tamm-Horsfall [15] et une séquence du domaine variable des chaînes légères néphritogènes localisée dans le CDR3 [16]. L'identification de cette séquence permettrait de définir une population de malades à haut risque rénal.

L'obstruction tubulaire par les cylindres induit des ruptures de la membrane basale tubulaire, l'afflux de cellules inflammatoires et la production de molécules pro-inflammatoires (gélatinases, radicaux libres) responsables d'une néphrite tubulo-interstitielle [17]. Cependant, l'obstruction des tubules par les cylindres, qui ne concerne que 50 % des néphrons, ne suffirait pas à induire à elle seule une insuffisance rénale sans la toxicité des chaînes légères pour les cellules tubulaires proximales qui lui est associée.

Modalités thérapeutiques

Le traitement de la tubulopathie myélomateuse découle de sa physiopathologie. Le premier objectif du traitement est de réduire la précipitabilité des chaînes légères, c'est-à-dire leur interaction avec la protéine de Tamm-Horsfall. Pour atteindre cet objectif, il est nécessaire d'induire une diurèse abondante et alcaline (afin d'augmenter la solubilité de la protéine de Tamm-Horsfall) par des apports appropriés, de corriger rapidement l'hypercalcémie par la réhydratation et les biphosphonates, d'éviter dans la mesure du possible l'utilisation des diurétiques de l'anse et celle des médicaments néphrotoxiques. Ces traitements permettent d'obtenir une amélioration de l'insuffisance rénale dans environ 50 % des cas, surtout si l'insuffisance rénale s'est installée de façon aiguë. Ils doivent être entrepris le plus rapidement possible. Le second objectif du traitement est de diminuer la production de chaînes légères par la chimiothérapie.

Des perspectives intéressantes pour la prévention de la tubulopathie découlent des travaux de Sanders et al. [13, 17]. D'une part, la colchicine devrait faire l'objet d'essais randomisés chez les patients éliminant des chaînes légères dans les urines. D'autre part, l'inhibition de l'interaction de la protéine de Tamm-Horsfall avec les chaînes légères néphritogènes par la séquence peptidique inverse (anti-peptide) du site de fixation des chaînes légères, de même que l'identification des séquences consensus de fixation dans le CDR3 des chaînes légères néphritogènes devraient permettre la conception d'antagonistes non peptidiques [15, 16].

Syndrome de Fanconi

Épidémiologie et présentation clinique

Le syndrome de Fanconi associé aux dysglobulinémies monoclonales, le plus souvent à chaînes légères kappa est une entité rare mais insuffisamment recherchée [18]. Il n'y a actuellement, dans les études publiées, qu'une cinquantaine de cas bien documentés. Ce syndrome est défini par l'association d'une glycosurie rénale (sans diabète associé), d'une amino-acidurie généralisée et d'une hypophosphatémie résultant respectivement d'un déficit du transport du glucose, des acides aminés et des phosphates par le tubule proximal. S'y associent souvent une acidose chronique, une hypo-uricémie et une hypokaliémie. Dans le cas du myélome, le dysfonctionnement tubulaire proximal est presque toujours induit par la chaîne légère kappa.

Les principales manifestations cliniques sont en rapport avec l'ostéomalacie (douleurs osseuses et musculaires, fractures, tassements), conséquence de la fuite urinaire de phosphate, de la carence en vitamine D active, et de l'acidose. Dans d'autres cas, l'atteinte tubulaire est révélée par une protéinurie ou une glycosurie isolée, voire une insuffisance rénale. Le retard diagnostique est souvent important si le syndrome tubulaire est méconnu, et le diagnostic de celui-ci conduit habituellement à la découverte de la dysglobulinémie monoclonale : myélome d'évolution lente, le plus souvent à faible masse tumorale, ou gammapathie monoclonale bénigne.

Toutefois, une étude récente a montré que le syndrome de Fanconi à chaînes kappa était une entité hétérogène [18]. En effet, dans une série de 11 patients, sept seulement présentaient la forme typique décrite par Maldonado et al. [19] et caractérisée par une dysglobulinémie monoclonale bénigne ou un myélome à faible masse d'évolution lente et par la formation de cristaux dans les cellules tubulaires proximales. Trois patients avaient un myélome à forte masse tumorale et des cylindres myélomateux. Des cristaux étaient détectés dans les cellules tubulaires proximales chez un seul de ces patients. Enfin, le dernier patient échappait à toute classification : il avait une gammapathie monoclonale bénigne, sans cristaux, avec seulement des dépôts de chaîne légère dans les cellules tubulaires proximales à l'examen en immunofluorescence.

Diagnostic

Le diagnostic repose sur la mise en évidence du dysfonctionnement tubulaire dans un laboratoire spécialisé. Une glycosurie normoglycémique, une hypophosphatémie ou une hypo-uricémie sont des éléments d'orientation. Le diagnostic doit être confirmé par la chromatographie des acides aminés urinaires et par la mesure de la clearance du phosphate, associées à l'étude en immunofixation des protéines urinaires. Le diagnostic de syndrome de Fanconi à chaînes kappa est très certainement sous-estimé, en particulier chez des malades ayant une « déminéralisation diffuse » et une dysglobulinémie monoclonale bénigne ou un myélome.

La biopsie rénale montre des lésions tubulaires affectant principalement les tubules proximaux et caractérisées par la présence de cristaux cytoplasmiques (figures 1A et 1B). Les cristaux sont souvent visibles dès l'examen au microscope optique avec certaines colorations, et sont confirmés par l'examen au microscope électronique qui les localise dans les lysosomes. Les cristaux peuvent également être mis en évidence dans les cellules tubulaires desquamées par l'examen du culot urinaire au microscope à contraste de phase (figure 1C), et dans les plasmocytes eux-mêmes. Cependant, leur présence n'est ni constante ni spécifique du syndrome de Fanconi.

Physiopathologie

Contrastant avec l'hétérogénéité clinique du syndrome de Fanconi associé aux dysglobulinémies monoclonales, il existe une relative homogénéité des séquences peptidiques et des propriétés physicochimiques des chaînes légères kappa. En effet, huit des neuf patients de l'étude de Messiaen et al. [18] produisaient des chaînes légères dont la région variable appartenait au sous-groupe V_kappaI. Les chaînes légères néphritogènes se distinguent également par l'usage restreint de deux gènes V_kappaI (O2/O12 et O8/O18), par des substitutions tout à fait inhabituelles d'acides aminés (acides aminés hydrophobes ou non polaires en position 30), et par une résistance de leur domaine variable à la protéolyse [7, 18]. En effet, après traitement par la cathepsine B, une enzyme présente dans les lysosomes des cellules tubulaires proximales, sept des neuf chaînes légères étudiées ont donné naissance à un fragment de 12 kDa correspondant à leur domaine variable V_kappa (figure 1D). Ce fragment est totalement résistant à la cathepsine B. Il peut être cristallisé in vitro, et les cristaux formés ressemblent à ceux qui se forment spontanément dans l'urine du même patient [20]. En revanche, les chaînes légères isolées des urines des patients ayant une tubulopathie myélomateuse sont digérées par la cathepsine B. La résistance à la protéolyse observée dans le syndrome de Fanconi pourrait être responsable de l'accumulation des chaînes légères, après endocytose, dans le compartiment endolysosomal des cellules tubulaires proximales et de la cristallisation de certaines d'entre elles. Le mécanisme des altérations des fonctions tubulaires proximales reste toutefois à élucider. Il est possible que l'engorgement par les chaînes légères (V_kappa) du système endosomal perturbe le recyclage des transporteurs apicaux et entraîne leur séquestration dans le cytoplasme.

Modalités thérapeutiques

Le traitement du syndrome de Fanconi lié aux chaînes légères kappa demeure controversé. Dans la série de Messiaen et al. [18], aucune amélioration du syndrome de Fanconi n'a été observée chez les six patients traités par chimiothérapie ou interféron alpha. La maladie hématologique est demeurée stable avec un recul de 2 à 15 ans chez les huit patients atteints d'une gammapathie monoclonale bénigne ou d'un myélome à faible masse tumorale. Ces observations ne plaident pas en faveur d'une chimiothérapie prolongée chez ces patients. En revanche, la supplémentation par le calcium, le phosphate, la vitamine D active (« un-alpha »), et la correction de l'acidose améliorent rapidement et durablement les manifestations osseuses et musculaires.

Amyloses immunoglobuliniques (AL, AH)

Les dépôts d'amylose sont formés de fibrilles de 8 à 10 nm de largeur, linéaires et rigides, et agrégées en faisceaux [21]. Ils se rencontrent dans des maladies aussi variées que la maladie d'Alzheimer, les maladies inflammatoires chroniques, les cancers ou les dysglobulinémies monoclonales. Ils diffèrent toutefois dans leur localisation et la nature des protéines précurseurs. Ils ont en commun des critères histopathologiques bien précis, en particulier leur affinité pour le rouge Congo [21].

Épidémiologie et présentation clinique

L'amylose AL est toujours le résultat d'une prolifération plasmocytaire monoclonale : si seulement 15 % des malades avec une amylose AL ont un myélome, plus de 50 % ont un excès de cellules plasmocytaires médullaires, et l'examen en immunofluorescence de la moelle identifie une prolifération plasmocytaire clonale chez pratiquement tous les autres.

L'amylose AL est une maladie sévère et systémique dont les principales manifestations cliniques sont indiquées dans le tableau II. L'altération de l'état général est rapidement importante. L'organomégalie est liée à l'infiltration amyloïde. L'atteinte rénale est fréquente et souvent révélatrice. La protéinurie est souvent néphrotique, mais sans hématurie. En cas d'hématurie, des investigations urologiques sont nécessaires afin d'exclure une éventuelle lésion de l'arbre urinaire. L'insuffisance rénale est remarquable par l'absence habituelle d'hypertension artérielle et l'existence de reins de taille normale ou augmentée. La présence d'un syndrome néphrotique, d'une hypotension orthostatique ou d'une polyneuropathie périphérique est plus fréquente chez les patients atteints d'amylose AL sans myélome, alors que la prévalence du syndrome du canal carpien semble plus élevée dans les amyloses AL associées à un myélome.

Dans la série de la Mayo Clinic [22], la présence de chaînes légères dans les urines (protéinurie de Bence-Jones) était identifiée dans 73 % des cas par immunoélectrophorèse, et l'isotype lambda était deux fois plus fréquent que l'isotype kappa, ce rapport étant l'inverse de celui observé au cours du myélome (kappa/lambda = 2). En utilisant des techniques immunochimiques plus sensibles (western blot), des chaînes légères peuvent être détectées dans les urines ou le sérum chez 90 % des patients.

Diagnostic

Le diagnostic d'amylose AL doit être évoqué devant des manifestations glomérulaires, cardiaques, neurologiques, cutanées ou digestives, surtout si elles sont associées à la présence d'Ig ou de chaînes légères monoclonales. Il ne peut être établi que par une biopsie d'un organe facilement accessible (glandes salivaires accessoires, peau, muqueuse rectale ou gastrique) qui doit être colorée par le rouge Congo et systématiquement analysée en immunofluorescence à l'aide des anticorps spécifiques des protéines précurseurs (dans ce cas, les chaînes légères, ou exceptionnellement les chaînes lourdes). La biopsie rénale n'est indiquée que si les biopsies des autres organes sont négatives à cause d'un risque hémorragique qui semble supérieur au risque habituel (infiltration amyloïde des artérioles, déficit éventuel en facteur X).

En microscopie optique, les dépôts amyloïdes sont extra-cellulaires, éosinophiles et métachromatiques. Après coloration au rouge Congo, ces dépôts apparaissent rosés, alors qu'ils sont biréfringents et prennent la couleur vert-pomme en lumière polarisée. La métachromasie des dépôts est également observée avec le Cristal violet qui colore les dépôts en rouge.

L'identification des chaînes légères au sein des dépôts amyloïdes nécessite une étude en immunofluorescence sur coupe congelée à l'aide d'anticorps spécifiques. De façon exceptionnelle, les dépôts sont constitués de chaînes lourdes monoclonales (amylose AH).

Physiopathologie

Des progrès significatifs ont été accomplis ces dernières années dans la connaissance de la fibrillogenèse. Quelle que soit la nature de la protéine précurseur, une étape de nucléation suivie de l'élongation des fibrilles paraît indispensable. Dans tous les cas, la protéine précurseur subit un certain nombre de transformations, le plus souvent de nature protéolytique qui conduit à la formation de feuillets beta-plissés. En outre, elle s'associe à d'autres constituants, notamment des glycosaminoglycanes et la substance P (SAP) qui semblent jouer un rôle respectivement dans la stabilisation de la structure beta-plissée et dans la résistance des fibrilles à la protéolyse.

Dans le cas de l'amylose AL, la formation de fibrilles amyloïdes est conditionnée par certaines propriétés physicochimiques des chaînes légères qui semblent favoriser leur potentiel amylogène : l'isotype lambda, l'appartenance au sous-groupe de variabilité V_lambdaVI, certaines substitutions dans les régions variables notamment par des acides aminés acides (pouvant favoriser l'instabilité thermodynamique des monomères de chaînes légères et le processus de nucléation), la tendance à la dimérisation des domaines variables pouvant constituer un site de combinaison à certains antigènes comme les protéines de la matrice extra-cellulaire. Il semble exister une corrélation entre la spécificité tissulaire des chaînes légères et leur sous-groupe de variabilité. En effet, le sous-groupe V_lambdaVI est associé à un phénotype rénal prédominant alors que les sous-groupes V_lambdaI, V_lambdaII et V_lambdaIII sont associés à une atteinte cardiaque prédominante ou à une amylose systémique multiviscérale [23].

L'amylose AH est exceptionnelle. Dans un cas, la chaîne lourde d'IgG présentait une délétion interne des domaines C_H1 et C_H2, si bien que le domaine variable était directement lié à la partie C-terminale du troisième domaine constant de la chaîne lourde (C_H3), d'où une analogie structurale avec une chaîne légère [5].

Modalités thérapeutiques

L'amylose AL représente la complication la plus sévère des dysglobulinémies monoclonales. La survie médiane dans la série de la Mayo Clinic était de 18 mois chez les patients traités par chimiothérapie conventionnelle et de moins d'une année chez les patients traités seulement par colchicine [24]. La mortalité cardiaque est la plus importante, 40 % des décès étant consécutifs à une insuffisance cardiaque ou à un trouble du rythme. En l'absence d'études prospectives, le traitement actuel basé sur de hautes doses de melphalan associées à la greffe de moelle autologue ou de cellules souches sanguines semble prometteur [25]. Le bénéfice attendu de la chimiothérapie intensive est un pourcentage élevé de rémission hématologique (défini par la disparition du composant monoclonal). Néanmoins, une étude rétrospective de la Mayo Clinic portant sur 1 288 patients a montré que les patients qui réunissent les critères d'éligibilité pour le recueil de cellules souches ont une espérance de vie supérieure, d'où un biais de sélection [26]. En outre, la mortalité de la chimiothérapie intensive est élevée dans les amyloses avec plus de deux atteintes viscérales ou avec une insuffisance cardiaque. Le protocole randomisé français qui est actuellement en cours, devrait permettre de définir la meilleure stratégie thérapeutique.

Les dépôts amyloïdes sont soumis à un processus de remodelage dont atteste leur régression dans de rares observations de chimiothérapie intensive avec greffe. C'est dans cette perspective que de nouvelles approches thérapeutiques sont aujourd'hui à l'essai : l'utilisation d'inhibiteur de la liaison de la substance P aux fibrilles amyloïdes, l'injection d'anticorps monoclonaux dirigés contre la forme fibrillaire des chaînes légères contenue dans les dépôts d'amylose [27]. Des composés sulfatés de faible poids moléculaire ou des antagonistes des récepteurs des produits de glycation avancée (RAGE) sont également capables d'inhiber la formation de dépôts d'amylose AA chez la souris, mais leur efficacité dans l'amylose AL humaine reste à montrer.

Glomérulonéphrites fibrillaires non amyloïdes et glomérulopathies immunotactoïdes

Épidémiologie et présentation clinique

Depuis plusieurs années, des cas isolés ou de courtes séries de patients présentant une glomérulopathie à dépôts organisés non amyloïdes associée à une dysglobulinémie ont été rapportés. Ces glomérulopathies, dont les dépôts ne sont pas colorés par le rouge Congo, sont diagnostiquées grâce à l'examen en microscopie électronique de la biopsie rénale. Elles ne représentent qu'un pour cent des diagnostics histologiques dans les centres de pathologie rénale adulte, mais leur incidence est vraisemblablement fortement sous-estimée.

Ces glomérulopathies ont été l'objet d'une grande confusion dans les études publiées [28, 29]. Aujourd'hui cependant, la situation est relativement clarifiée. Le tableau III compare les caractéristiques immunopathologiques et cliniques des glomérulonéphrites fibrillaires et des glomérulopathies immunotactoïdes à celles de l'amylose AL. Les glomérulonéphrites fibrillaires non amyloïdes sont rarement associées à des dépôts monotypiques et à une pathologie lymphoproliférative alors que les glomérulopathies immunotactoïdes s'observent le plus souvent dans le cadre d'une prolifération B avec production d'un composant monoclonal (IgGkappa ou IgGlambda) qui se dépose dans le rein (figure 2A). La présentation clinique est habituellement un syndrome néphrotique impur (avec hématurie et hypertension artérielle). Les lésions histologiques évoquent une glomérulonéphrite extra-membraneuse ou une glomérulonéphrite membranoproliférative.

Diagnostic

Il repose sur l'examen de la biopsie rénale au microscope électronique, qui doit être systématique devant toute glomérulopathie atypique, surtout si elle s'accompagne de dépôts monotypiques. La biopsie montre des dépôts organisés, microtubulaires, de diamètre important (souvent > 30 nm) par rapport à ceux des fibrilles non amyloïdes, organisés par endroit en faisceaux parallèles, et dont la section transversale peut donner une image en cocarde (figure 2B). Chez certains patients, l'atteinte glomérulaire est associée à une leucémie lymphoïde chronique B ; dans ce cas, les mêmes inclusions microtubulaires sont visibles dans les lymphocytes.

Physiopathologie

Très souvent, l'Ig monoclonale déposée dans les glomérules n'est pas détectée dans la circulation, ce qui suggère des propriétés physicochimiques particulières qu'il reste à élucider. Des analyses de séquences effectuées dans quelques cas n'ont pas apporté de résultats significatifs.

Modalités thérapeutiques

Le traitement de l'hémopathie lymphoïde ou de la prolifération plasmocytaire permet, le plus souvent, l'amélioration voire la guérison de la glomérulopathie immunotactoïde. Une telle évolution, inhabituelle dans les glomérulonéphrites extra-membraneuses ou membranoprolifératives d'autre origine, souligne l'importance du diagnostic hématologique et justifie la distinction avec les glomérulonéphrites fibrillaires non amyloïdes qui sont généralement résistantes au même type de traitement.

Néphropathies à dépôts non organisés (granuleux) et autres néphropathies

Maladie des dépôts non amyloïdes d'immunoglobuline monoclonale (monoclonal Ig deposition disease ­ MIDD) : syndrome dit de Randall

Épidémiologie et présentation clinique

Au cours des dysglobulinémies monoclonales, on peut observer des atteintes glomérulaires non amyloïdes ressemblant à la glomérulosclérose nodulaire diabétique, mais s'en différenciant toutefois par la présence de dépôts monotypiques de chaînes légères [30] ou plus rarement de chaînes lourdes [2]. Ces dépôts sont également présents le long des membranes basales de la plupart des tissus, où ils revêtent un aspect finement granuleux, non organisé à l'examen au microscope électronique. La maladie des dépôts non amyloïdes d'Ig monoclonale est observée chez 5 % environ des patients atteints de myélome à l'autopsie. Quarante à cinquante pour cent des patients atteints de LCDD ont un myélome. Les autres ont une prolifération plasmocytaire monoclonale détectée par un excès de plasmocytes médullaires, ou par l'examen en immunofluorescence de la moelle. Vingt pour cent des patients n'ont toutefois pas de composant monoclonal circulant ou urinaire alors que tous ont, par définition, une chaîne légère, le plus souvent kappa (80 %), déposée dans les tissus. Une vingtaine de cas de maladies de dépôts de chaîne lourde ont été rapportés à ce jour.

La maladie des dépôts de chaînes légères (light chain deposition disease ­ LCDD) est une affection systémique (foie, cœur, poumon, rate, nerfs) [31], mais les dépôts extra-rénaux sont souvent asymptomatiques. Habituellement, ce sont les manifestations rénales qui dominent le tableau clinique et conduisent au diagnostic de LCDD, qu'il s'agisse de la protéinurie souvent de débit néphrotique, de l'hématurie ou de l'insuffisance rénale particulière par sa fréquence, sa précocité et sa sévérité. La présentation clinique est très voisine chez les patients atteints de maladie de dépôts de chaîne lourde (HCDD), avec cependant une particularité : l'hypocomplémentémie est fréquente et est associée à des dépôts de C3 dans les glomérules.

Diagnostic

Le diagnostic de maladie des dépôts doit être évoqué dans les mêmes circonstances que l'amylose AL. Comme dans l'amylose, l'absence de composant monoclonal circulant ou urinaire ne permet pas d'écarter le diagnostic. Celui-ci repose principalement sur la biopsie rénale qui doit être étudiée en immunofluorescence à l'aide d'anticorps anti-chaînes légères kappa et lambda, et en microscopie électronique.

Les lésions caractéristiques de la LCDD sont l'épaississement des membranes basales tubulaires et la formation de nodules scléreux mésangiaux (figure 3A). Cependant, alors que les lésions tubulaires sont constantes, une glomérulosclérose nodulaire n'est observée que dans 60 % des cas. Dans les autres cas, on observe seulement une augmentation de la matrice mésangiale. Tous les patients atteints de maladie de dépôts de chaîne lourde rapportés jusqu'à présent avaient une glomérulosclérose nodulaire.

L'examen en immunofluorescence met en évidence des dépôts monotypiques de chaîne légère, le plus souvent kappa (figure 3B), habituellement sans chaîne lourde associée ; beaucoup plus rarement, les dépôts sont constitués exclusivement de chaîne lourde, généralement gamma. L'étude de la biopsie avec des anticorps monoclonaux montre que ces dépôts sont constitués d'une seule sous-classe de chaîne lourde et que celle-ci n'a pas de premier domaine constant (C_H1) (figure 4A). Les dépôts prédominent dans les membranes basales tubulaires. Ils sont aussi souvent détectés dans les nodules mésangiaux et la membrane basale glomérulaire (figures 3B et 4A).

L'analyse en microscopie électronique révèle la présence d'un matériel finement granuleux, parfois poussiéreux, non organisé dans les membranes basales tubulaires et glomérulaires, ainsi que dans les nodules mésangiaux.

Physiopathologie

La récidive de la maladie des dépôts sur le rein transplanté et l'absence de chaîne légère détectable dans la circulation chez 20 % des patients ont conduit à suspecter des propriétés anormales des chaînes légères. Preud'homme et al. [32] ont, les premiers, mis en évidence la synthèse de chaînes légères anormales par les plasmocytes médullaires. Les propriétés physicochimiques des chaînes légères qui peuvent être impliquées dans la pathogénie de la maladie des dépôts non amyloïdes de chaîne légère sont : leur appartenance fréquente à l'isotype kappa avec une sur-représentation du sous-groupe de variabilité V_kappaIV [33] ; leur taille anormale identifiée par les expériences de biosynthèse [31, 32] ; leur capacité inhabituelle à polymériser [6] ; leur glycosylation observée dans 20 % des cas environ [6] qui favoriserait leur dépôt rapide dans les organes car les chaînes légères glycosylées ne sont pas détectées dans la circulation ; enfin, l'existence de substitutions inhabituelles de la séquence peptidique par des résidus hydrophobes superficiels, principalement dans les régions qui déterminent la complémentarité (c'est-à-dire dans les régions qui, normalement, se combinent avec l'antigène) [34]. Ces résidus hydrophobes pourraient déstabiliser la chaîne légère, conduisant à son dépôt. Ils pourraient également être à l'origine d'interactions hydrophobes entre les chaînes légères elles-mêmes, et entre les chaînes légères et les résidus hydrophobes des protéines de la matrice extracellulaire.

Dès les premières observations de Randall [30], des dépôts de chaînes lourdes avaient été mis en évidence chez certains patients, en association avec les dépôts de chaînes légères, d'où la dénomination LHCDD (light and heavy chain deposition disease). Les expériences de biosynthèse effectuées par Preud'homme et al. [6] sur les plasmocytes médullaires avaient montré dans 27 cas de LCDD la synthèse de chaînes lourdes de taille normale, qui ne s'étaient pas déposées dans le rein ; en revanche, dans quatre des cinq cas de LHCDD étudiés, des chaînes lourdes de taille réduite étaient synthétisées par les plasmocytes médullaires. Ces observations suggéraient que le dépôt de chaînes lourdes dans le rein était associé à la synthèse de chaînes lourdes de taille anormale.

Dans les dix cas de HCDD où la chaîne lourde a pu être étudiée, il existe une délétion du premier domaine constant de cette dernière (C_H1) (figure 4B), associée dans un cas à une délétion du deuxième domaine constant (C_H2) [2, 35]. La délétion du C_H1 entraîne vraisemblablement la libération prématurée de la chaîne lourde du réticulum endoplasmique, où normalement elle devrait être séquestrée dans l'attente de son association avec la chaîne légère par les protéines chaperones qui se fixent précisément sur le C_H1. La délétion du C_H1 est nécessaire mais non suffisante au développement de la néphropathie, car on l'observe également dans la maladie des chaînes lourdes gamma, qui est une forme particulière de lymphome sans atteinte rénale. Dans les maladies des chaînes lourdes gamma, il y a non seulement une délétion du C_H1 mais aussi, dans la plupart des cas, une délétion partielle ou totale de la région variable. Ceci suggère que la région variable de la chaîne lourde (V_H) participe à la formation des dépôts glomérulaires chez les malades atteints de HCDD. Des substitutions anormales ont été mises en évidence dans la séquence peptidique des régions variables V_H dans deux cas de HCDD. Ainsi, la maladie des dépôts de chaînes légères (LCDD) et la maladie des dépôts de chaînes lourdes (HCDD) pourraient être deux variantes d'une maladie conformationnelle des régions variables des chaînes d'Ig affectant les chaînes légères et lourdes, respectivement.

Cependant, la maladie des dépôts non amyloïdes d'Ig ne se résume pas à leurs seuls dépôts. Ceux-ci sont également observés le long des membranes basales chez certains malades atteints de tubulopathie myélomateuse ou dans certains modèles expérimentaux développés chez la souris, sans qu'ils ne déclenchent d'accumulation de matrice extra-cellulaire qui constitue un fait saillant de la maladie. Les mécanismes moléculaires qui conduisent à la fibrose glomérulaire et interstitielle dans la MIDD restent à élucider. Un rôle du TGF-beta est cependant vraisemblable.

Modalités thérapeutiques

L'histoire naturelle de la maladie des dépôts non amyloïdes demeure incertaine, en raison de la variabilité de l'expression clinique des dépôts extra-rénaux. La survie peut aller d'un mois à plus de 10 ans. Cette évolution contraste avec celle de l'amylose AL. L'objectif comme dans l'amylose est la rémission complète, définie par l'absence de détection du composant monoclonal, mais celui-ci peut se déposer très rapidement, ce qui ne facilite pas la surveillance. La mise au point de dosages néphélométriques devrait faciliter le suivi de ces patients. En cas de myélome, la chimiothérapie, éventuellement intensive chez les sujets plus jeunes, est logique. Dans les autres cas, elle est indiquée en cas d'atteinte rénale évolutive ou de localisation extra-rénale menaçant le pronostic vital (atteinte cardiaque). En raison de la récidive de la maladie après transplantation rénale, celle-ci devrait être précédée de l'éradication du clone plasmocytaire néphritogène. Dans ce but, la chimiothérapie intensive avec greffe de cellules souches circulantes est actuellement la stratégie la plus efficace.

Autres néphropathies

Toutes les atteintes rénales liées aux dysglobulinémies monoclonales ne sont pas la conséquence de dépôts d'Ig ou de chaînes légères. Par exemple, dans le syndrome POEMS (associant polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, composant monoclonal et anomalies dermatologiques), on peut observer des formes atypiques de glomérulonéphrite membranoproliférative, des lésions glomérulaires de mésangiolyse ou de microangiopathie thrombotique, sans dépôt d'Ig. Le rôle pathogène de certaines cytokines (IL-6) et du virus HHV-8 (human herpes virus-8) a été évoqué [36].

En conclusion, des progrès très significatifs ont été accomplis ces dernières années dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans les atteintes rénales observées au cours des dysglobulinémies monoclonales. Les propriétés physicochimiques particulières des Ig ou des chaînes légères d'Ig dans certaines néphropathies permettent d'expliquer la diversité des atteintes rénales, et devraient déboucher rapidement sur de nouvelles approches thérapeutiques s'ajoutant aux progrès de la chimiothérapie.

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