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A distinct clinical entity of myeloproliferative disorders: the 8p12 myeloproliferative syndrome associated with FGFR1 gene


Hématologie. Volume 9, Number 1, 43-56, Janvier - Février 2003, Revues


Résumé   Summary  

Author(s) : Géraldine Guasch, Daniel Birnbaum, Marie-Josèphe Pébusque, Inserm-U119, 26, Boulevard Lei-Roure, 13009 Marseille, France.

Summary : We report a distinct atypical stem cell myeloproliferative disorder (MPD) characterized by recurrent translocations involving the short arm of chromosome 8, region 8p12. This disease has similarities with chronic myeloid leukemia but is associated with myeloid hyperplasia, eosinophilia, and very often with high grade non Hodgkin's lymphoma of either B-or, more commonly, T-cell phenotype. This disease is aggressive and rapidly transforms to acute myeloid leukemia, usually of myeloid phenotype. To date, only allogenic stem cell transplantation appears to be effective in eradicating or suppressing the malignant clone. The hallmark of the 8p12 SMP is the diruption of the FGFR1 gene, which encodes a tyrosine kinase receptor for members of the fibroblast growth factor family. To date, five fusion genes associated with different translocations have been identified and cloned: FOP (6q27), CEP110 (9q33), FIM/RAMP/ZNF198 (13q12), HERV-K (19q13.3), and BCR (22q11). In each case, the N-terminal region of the partner, which contains domains allowing protein-protein interaction, is fused to the tyrosine kinase domain of FGFR1. We have recently shown that the fusion proteins X-FGFR1 are abnormally localized to the cytoplasm and constitutively activated upon dimerization, mediated by the N-terminal portion of the FGFR1 partner. They protect cells from apoptosis through connection with intricated signaling pathways. This mechanism contributes to the neoplasic behaviour.of 8p12 MPD, a novel distinct clinical identity caused by constitutive activation of FGFR1. These pathways and the fusion proteins are attractive candidates for targeted signal transduction therapy.

Keywords : myeloproliferative disorder, translocations, chromosome 8, FGFR1, fusion protein

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ARTICLE

Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont des manifestations d'une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente. Cette anomalie confère à la cellule souche un avantage prolifératif avec l'émergence d'un clone pathologique. Il se produirait dans un deuxième temps une lésion spécifique à chaque type de SMP, entraînant l'émergence de cellules progénitrices anormales. Les SMP regroupent la leucémie myéloïde chronique (LMC), la polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocytopénie essentielle (TE) et la myélofibrose idiopathique (MFI) (figure 1). Les cellules souches anormales s'engagent dans différentes voies de différenciation conduisant à une prolifération chronique de la lignée granulocytaire (dans le cas de la LMC), de la lignée érythrocytaire (dans le cas de la PV) ou de la lignée mégacaryocytaire (pour la TE). Les mécanismes physiopathologiques de la splénomégalie myéloïde, également appelée fibrose médullaire précoce ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde, sont mal connus [1]. Comme les autres SMP, la myéloprolifération résulte de l'expansion clonale de progéniteurs hématopoïétiques pathologiques. Cependant, contrairement aux autres SMP chroniques, cette affection se caractérise par une myélofibrose polyclonale qui étouffe l'hématopoïèse médullaire, entraînant une cytopénie périphérique et une importante hématopoïèse extra-médullaire dans la rate, le foie et les ganglions. Récemment, de par leur caractère clonal, la leucémie chronique avec éosinophiles [2] et le syndrome hyperéosinophile idiopathique [3] ont été considérés comme des formes de SMP. La leucémie neutrophile chronique est classée dans les SMP et il existe enfin des SMP atypiques inclassables. Parmi eux, le SMP 8p12 présente la particularité d'impliquer à la fois les lignages myéloïde et lymphoïde (figure 1) et d'être associé à des translocations équilibrées récurrentes de la région p12 du bras court du chromosome 8. Cette région 8p12 est fusionnée à différentes régions partenaires, 6q27, 9q33, 11p15, 12q15, 13q12, 17q25, 19q13 ou 22q11 (figure 2).

Caractéristiques cliniques du SMP 8p12


Les cas de syndrome myéloprolifératif 8p12 décrits à l'heure actuelle dans la littérature sont peu nombreux (tableau 1). La translocation t(6;8) est très rare. Seuls six cas de syndrome myéloprolifératif atypique ont été décrits (tableau 1) [4, 7]. Une éosinophilie est toujours présente seule [7] ou associée à un lymphome à cellules T [4] ou à une métaplasie myéloïde dans les ganglions lymphatiques [5]. Les hémopathies malignes associées à la translocation t(8;9) sont, elles aussi, rares. Neuf cas ont été décrits dans la littérature médicale (tableau 1) [8-15]. Le tableau clinique des patients est assez variable. La prolifération lymphocytaire chronique n'est prouvée que dans
deux cas [12, 13] et pour un cas le syndrome myéloprolifératif est décrit comme une leucémie myélomonocytaire chronique [12]. Seize cas de translocation t(8;13) ont été décrits à ce jour (tableau 1) [16-31]. Deux autres patients ont été décrits porteurs de translocations impliquant soit le chromosome 17 [32], soit le chromosome 19 [33]. Tous les cas sont très homogènes du point de vue clinique : un syndrome myéloprolifératif avec éosinophilie étant généralement associé à une dérégulation de la lignée lymphoïde, le plus souvent sous forme d'un lymphome non-Hodgkinien T ; en effet, seuls trois patients ont présenté une atteinte de la lignée lymphoïde B sous la forme d'un lymphome B et d'une leucémie aiguë lymphoïde avec cellules B [22, 31]. Il est intéressant de noter que les trois patients porteurs d'une translocation t(8;22) (tableau 1) [34, 35] et du gène de fusion BCR- FGFR1 présentent un tableau clinique et morphologique très semblable à celui de la LMC classique BCR-ABL-positive.



En résumé, la majorité des patients atteints du SMP 8p12 présentent une hyperleucocytose, souvent supérieure à 50 x 109/L, liée au passage dans le sang d'éléments médullaires granuleux (myélémie) et une hyperplasie myéloïde granuleuse associée dans la plupart des cas à une atteinte des organes lymphoïdes périphériques sous la forme d'un lymphome non-Hodgkinien B ou le plus souvent T, ainsi qu'à une éosinophilie parfois très importante. Le double phénotype myéloïde et lymphoïde des cellules malignes suggère que l'anomalie génétique a eu lieu dans la cellule souche hématopoïétique totipotente et non au niveau d'une cellule déjà engagée dans une voie de différenciation.


L'appellation 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) ou stem cell leukemia-lymphoma syndrome (SCLL) a été proposée pour la maladie distincte associée au réarrangement de la région p11-12 du bras court du chromosome 8 et du gène FGFR1 [36]. Cependant, dans la mesure où FGFR1 a été plus finement localisé dans la région 8p12 [37 ;

http ://www.ensembl.org/Homo_sapiens/contigview ?chr =8&vc_start = 37810790&vc_end = 37867085], il nous paraît plus cohérent de proposer la dénomination de "syndrome myéloprolifératif 8p12".


Le SMP 8p12 : un SMP atypique dont le phénotype est proche de la LMC


Ce syndrome myéloprolifératif, décrit comme atypique, est donc caractérisé par une prolifération chronique touchant les cellules souches hématopoïétiques médullaires ("myélo") et non uniquement celles de la lignée myéloïde. Il touche une minorité de patients qui présentent des caractéristiques cliniques et hématologiques communs à tous les types de syndromes myéloprolifératifs (tableau 2). Il se distingue cependant par des caractéristiques évoquant plutôt une LMC mais sans la présence de BCR-ABL, le gène de fusion spécifique résultant de la translocation chromosomique t(9;22)(q34;q11) [38]. Chez les patients atteints de SMP 8p12, l'absence du chromosome Philadelphie a été montrée grâce à des examens cytogénétiques et l'absence du transcrit BCR-ABL a ensuite été vérifiée par des expériences de RT-PCR à partir de cellules de moelle osseuse (tableau 2). La plupart d'entre eux ont un caryotype normal, mais certains présentent une translocation réciproque qui implique FGFR1 [17], le gène clé du SMP 8p12.



Tout comme la LMC, le SMP 8p12 s'installe et progresse en trois phases.


1. Une phase chronique pendant laquelle une prolifération accrue de cellules myéloïdes est présente dans le sang, la moelle osseuse et la rate (tableau 2). Environ 50 % des patients en phase chronique ne présentent aucun symptôme clinique. Ils



sont diagnostiqués lors d'examens de routine et présentent une hyperleucocytose, très souvent associée à une éosinophilie du sang. En revanche, contrairement à la LMC, aucune basophilie n'est présente dans le sang des patients atteints de SMP 8p12. Une hématopoïèse extramédullaire est souvent présente dans la pulpe rouge splénique et entraîne une splénomégalie importante (tableaux 1 et 2). Une hépatomégalie peut, dans certains cas, y être associée. Enfin, des lymphadénopathies sont fréquemment observées chez les patients atteints de SMP 8p12, ce qui le différencie des syndromes myéloprolifératifs classiques.


2. Une phase d'accélération qui, dans certains cas, passe inaperçue à cause de l'aggressivité de la phase blastique. La phase d'accélération est caractérisée par l'apparition, la réapparition ou la majoration des signes cliniques tels que l'altération de l'état général, la fièvre, la splénomégalie. Dans la phase d'accélération, le différenciation des cellules hématopoïétiques est partiellement bloquée ce qui entraîne une hyperleucocytose dans le sang avec apparition de nombreuses formes immatures. Le patient devient résistant au traitement et peut mourir de complications pendant cette phase [10].


3. Une phase d'acutisation (transformation de l'état chronique en leucémie aiguë). Dans la LMC la crise blastique peut se manifester sous forme de leucémie aiguë myéloïde ou lymphoïde (tableau 2). Les cellules blastiques contiennent fréquemment des anomalies chromosomiques additionnelles au chromosome Philadelphie, dont les plus fréquentes sont un deuxième chromosome Philadelphie porteur du gène de fusion BCR-ABL et une trisomie 8. Dans certains cas, la progression vers la phase aiguë est accompagnée par l'acquisition de nouvelles translocations. L'acquisition de la translocation t(6;8)(q25;q22) a été retrouvée chez un patient en phase aiguë d'une LMC positive pour BCR-ABL [39].


Chez les patients atteints de SMP 8p12 qui n'ont pas bénéficié de transplantation médullaire, après une phase chronique d'environ 9 mois le syndrome myéloprolifératif atypique évolue vers une transformation leucémique myéloïde aiguë fatale, malgré un traitement de chimiothérapie. Lors de l'entrée en phase aiguë, des clones cellulaires montrant des anomalies secondaires variées peuvent apparaître, par exemple les trisomies 8 et 21 ainsi que la duplication de certains chromosomes dérivatifs tels que le der(6), der(8) et der(13) [12, 25, 40].


Parmi les patients qui ont bénéficié d'une transplantation médullaire, un patient présentant une translocation t(8;9) a survécu deux ans après la greffe [13], un autre était en vie 10 ans après. Trois patients présentant une translocation t(8;13) et ayant reçu une transplantation de moelle osseuse allogénique, sont restés en rémission 3, 6 et 26 mois après la greffe [19, 22, 24]. Enfin nous avons récemment rapporté le cas d'un patient présentant une translocation t(8;13) qui se trouve en rémission complète (hématologique, cytologique et moléculaire) deux ans après une transplantation médullaire [16 ; tableau 1]. La greffe de moelle osseuse allogénique semble donc être le meilleur traitement à envisager dans le cas du SMP 8p12 après cytoréduction.


Caractéristiques moléculaires du SMP 8p12


Le SMP 8p12, malgré le nombre restreint de cas décrits à ce jour, est un type de désordre myéloprolifératif maintenant bien caractérisé par l'identification de translocations réciproques de la région chromosomique 8p12, région où est localisé le gène FGFR1. Cela se traduit sur le plan moléculaire par une activation constitutive d'une protéine tyrosine kinase de fusion X-FGFR1 dont les signaux de transduction, contrairement au FGFR1 sauvage, sont dérégulés.


Huit translocations récurrentes et une insertion impliquant la région chromosomique 8p12 ont été décrites (figure 2). Ainsi, tout comme le chromosome Philadelphie est associé à la LMC, les translocations impliquant FGFR1 doivent maintenant servir de marqueurs cytogénétiques et moléculaires pour le diagnostic d'un SMP 8p12. Un mécanisme analogue est retrouvé dans un autre type de SMP atypique avec éosinophilie dont l'anomalie spécifique est une translocation ciblant la région 5q31-35 et dont le gène clé PDGFRB est fusionné avec l'un des 5 gènes partenaires déjà connus, TEL, H4, HIP1, CEV14 et Rab15 [41].


Quatre gènes partenaires de FGFR1 ont été clonés dans les translocations t(6;8)(q27;p12), t(8;9)(p12;q33), t(8;13) (p12;q12) et t(8;22)(p11;q22) ; il s'agit respectivement de FOP (fused oncogene partner) [6], CEP110 (centrosome protein 110) [14], FIM (fused in myeloproliferative disorder) [42] également appelé ZNF198 (zinc finger protein 198) [43, 44] ou RAMP (rearranged in an atypical myeloproliferative disorder) [45], et BCR (breakpoint cluster region) [34, 35]. Nous avons récemment mis en évidence la fusion de FGFR1 avec des séquences LTR (long terminal repeat) d'un rétrovirus endogène de la famille des HERV-K dans le cas de la translocation t(8;19)(p12;q33.3) [46]. Le réarrangement de FGFR1 a également été décrit chez des patients présentant des anomalies chromosomiques telles que les translocations t(8;12)(p11;q15) et t(8;17)(p11;q25) ou l'insertion ins(12;8)(p11;p11p21) [7]. Les gènes partenaires de FGFR1 dans ces réarrangements n'ont pas encore été identifiés.


FOP (No accession Genbank : NM_007045), localisé sur le chromosome 6q27, code pour une protéine de 399 acides aminés comportant à ses extrémités N- et C-terminales deux régions de répétitions de leucine potentiellement repliées en hélice alphaet séparées par une courte séquence hydrophobe [6]. FOP est localisé dans le cytoplasme des cellules et sa fonction est à ce jour inconnue.


CEP110 (No accession Genbank : AF083322), localisé sur le chromosome 9q33, code pour une protéine centrosomale de 994 acides aminés présentant une structure dite bobine enroulée (coiled-coil) et contenant quatre motifs à répétition de leucines (leucine zipper). Au cours de la division cellulaire, elle est associée au centrosome mature et semble avoir une fonction dans la maturation du centriole. L'utilisation de mutants de délétion de la protéine CEP110 au niveau des leucine zippers, a permis de définir la région responsable de son interaction avec le centrosome. Cette région située en C-terminal de la protéine CEP110, comprend le quatrième motif leucine zipper [14].


FIM/ZNF198 (No accession Genbank : XM_056678), localisé sur le chromosome 13q12, est apparenté au gène DXS6673E [47] situé sur le chromosome X et impliqué dans un cas de retard mental. FIM code pour une protéine de 1379 acides aminés, très hydrophobe qui contient dix motifs de type doigt-de zinc dans sa partie N-terminale, une région (PV)n riche en résidus proline et valine et deux sites de localisation nucléaire dans sa partie C-terminale [42]. FIM est localisée dans le noyau cellulaire et dans les nucléoles. L'utilisation de mutants de la protéine FIM dans les sites de localisation nucléaire en C-terminal a montré que ces motifs sont fonctionnels et ciblent FIM dans le noyau des cellules. Dans les noyaux en interphase, FIM est colocalisée avec le facteur UBF (upstream binding factor), ce qui suggère un rôle possible dans la maturation des ARN ribosomiques [48].


BCR, quant à lui, est bien connu dans la LMC, il peut néanmoins être réarrangé avec PDGFRA dans une LMC atypique [49], et avec FGFR1 dans le SMP 8p12[34, 35].


Mécanisme commun d'activation des protéines de fusion X-FGFR1 dans le SMP 8p12


Dans les translocations associées au SMP 8p12, les points de cassure sont situés dans la même région du gène FGFR1. Ils se trouvent dans l'intron 8 ou près de la jonction entre l'exon 8 et l'intron 8. Cette région code pour le domaine juxta-membranaire du récepteur. Les gènes de fusion X-FGFR1 ainsi créés, codent pour des protéines ayant une structure commune [40]. En effet il y a perte des séquences codant pour les domaines extracellulaire et transmembranaire du récepteur FGFR1 sauvage, domaines responsables respectivement de la fixation du ligand et de la localisation au niveau de la membrane. Les protéines de fusion conservent, dans leur partie C-terminale, le domaine à activité tyrosine kinase de FGFR1 intact et contiennent des motifs d'oligomérisation en N-terminal. De nombreux récepteurs à activité tyrosine kinase sont dérégulés suite à des translocations chromosomiques dans les cancers solides et les hémopathies malignes [50]. Un mécanisme commun d'activation de ces protéines de fusion peut être décrit dans lequel le domaine d'oligomérisation est responsable de la dimérisation et par conséquent de l'activation constitutive de la kinase. Une conséquence de l'activation constitutive des protéines de fusion pourrait être la perte de fonction de la protéine partenaire normale qui augmente le potentiel leucémogène des protéines de fusion, comme c'est le cas pour TEL [51]. Dans le cas de la protéine de fusion FOP-FGFR1 résultant de la translocation t(6;8), cet effet dominant négatif sur la protéine sauvage FOP est envisageable puisque les deux protéines (normales et aberrantes) sont localisées dans le cytoplasme.


Au cours de nos travaux, nous avons clairement démontré que les protéines de fusion X-FGFR1, par suite de l'activation constitutive de leur kinase, entraînent la transformation maligne des cellules hématopoïétiques. Leur survie est également favorisée car les protéines de fusion, en activant certains facteurs de transcription de la famille STAT et des voies de transduction PLCgamma, PI3kinase/AKT, et MAPK on un effet anti-apoptotique (figure 3 et tableau 3) [52].



La phosphorylation des protéines STAT : un événement déterminant dans le pouvoir oncogénique d'une protéine de fusion  ?


L'activation de STAT5 est impliquée dans plusieurs processus biologiques incluant la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et la prévention de l'apoptose [53]. STAT5 coopère avec la voie PI3kinase et régule l'expression de protéines anti-apoptotiques comme BCL-XL en réponse à l'EPO ou à l'IL-3 dans la lignée Ba/F3, et l'expression de protéines pro-apoptotiques en phosphorylant et inhibant l'activité de BAD [54]. STAT5 semble donc être un élément crucial dans la transformation maligne. De nombreuses protéines de fusion impliquées dans diverses hémopathies malignes, incluant BCR-ABL [55], TEL-ABL [56], TEL-JAK2 [57], TEL-PDGFRbeta [58], HIP1-PDGFRbeta [59, 60], et NPM-ALK [61] sont associées à une phosphorylation de STAT5 dans la transformation cellulaire (tableau 3). Les protéines de fusion FOP-FGFR1, FIM-FGFR1 et CEP110-FGFR1, retouvées dans le SMP 8p12 ainsi que la protéine TEL-TRKC sont des exceptions puisqu'elles sont capables de transformer des cellules hématopoïétiques en culture sans activer STAT5 [52, 82, 83]


FOP-FGFR1 est capable d'activer constitutivement STAT1 et STAT3 [52]. Ces données sont en concordance avec les mécanismes de transformation observés dans le cas de FGFR3 constitutivement activé. Dans le myélome multiple, la translocation t(4;14) place le gène FGFR3 sous le contrôle de "l'enhancer" des IgH. FGFR3 ainsi surexprimé engendre la prolifération cellulaire et inhibe l'apoptose en augmentant la phosphorylation de STAT3 et en augmentant le niveau de BCL-XL [85]. Si STAT5 ne semble pas être un élément crucial dans les voies de transduction associées aux protéines de fusion X-FGFR1 retrouvées dans le syndrome myéloprolifératif 8p12, STAT1 et STAT3, par contre, pourraient être impliquées dans l'inhibition de l'apoptose induite par les protéines de fusion X-FGFR1. Cette hypothèse est en accord avec des études montrant que l'activation de STAT3 est impliquée dans l'inhibition de l'apoptose [86].


Activation de la voie PLCgamma1PLCgamma1 est normalement phosphorylée par activation de FGFR1 suite à la fixation des facteurs de croissance du fibroblaste [87] et se fixe à la tyrosine Y766 du récepteur par le domaine SH2 de FGFR1 [88]. Ceci aboutit à la libération de calcium intracellulaire et à l'activation de la voie RAS/MAPK. La tyrosine responsable de la fixation de PLCgamma1 est conservée dans les protéines de fusion X-FGFR1. La phosphorylation de PLCgamma1 dans les cellules exprimant FOP-FGFR1 est constitutive et le niveau de phosphorylation de cette enzyme est nettement plus élevé que dans les cellules exprimant le récepteur sauvage stimulé par son ligand. De plus, son intégrité est nécessaire pour que les protéines X-FGFR1 puissent promouvoir la survie cellulaire et activer, comme attendu, la voie MAPK [52].


Phénomène anti-apoptotique/prolifératif


Dans les hémopathies malignes, la diminution de l'apoptose est un des événements initiaux majeurs qui déterminent une prolifération cellulaire incontrôlée de cellules normales. Cette phase caractérise les SMP. Des événements génétiques ou épigénétiques se surajoutent pour entraîner un blocage de la différenciation d'un ou plusieurs lignages hématopoïétiques et la production de cellules immatures durant l'acutisation. Les protéines impliquées dans l'apoptose sont fréquemment dérégulées dans de nombreux cancers [89]. Parmi les signaux de survie activés par de nombreuses protéines de fusion oncogéniques, incluant la protéine de fusion FOP-FGFR1, la voie PI3kinase est l'une des plus sollicitée (tableau 3). La PI3kinase active une sérine/thréonine kinase de la famille AKT qui à son tour phosphoryle de nombreux substrats cytoplasmiques, dont ceux retrouvés dans la voie mTOR/P70S6kinase impliquée dans la régulation de la synthèse protéique, et la caspase 9, impliquée dans l'initiation de l'apoptose (figure 3). L'activation constitutive de la voie PI3kinase/AKT/mTOR dans le SMP 8p12 joue un rôle crucial dans l'effet de survie induit par la protéine de fusion, FOP-FGFR1 [52].



La surexpression de BCL2 et la régulation de l'apoptose


La protéine anti-apoptotique BCL2 est connue chez l'homme pour sa dérégulation dans les lymphomes folliculaires à la suite de la translocation t(14;18) [90]. Nous avons montré que des cellules hématopoïétiques surexprimant FOP-FGFR1, en absence de cytokine, maintiennent un effet de survie associé à une augmentation du niveau de protéine BCL2 [52]. Cet effet a été décrit avec la forme oncogénique de CBL [91]. L'augmentation de BCL2 est peut être contrôlée par la voie PI3kinase/mTOR qui régule la synthèse protéique

CONCLUSION


En conclusion, FGFR1, qui code pour un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase et qui induit la survie et la prolifération de façon régulée dans les cellules, est réarrangé dans le SMP 8p12 suite à des translocations chromosomiques. Les nouvelles protéines de fusion formées, X-FGFR1, sont des protéines à activité tyrosine kinase constitutivement actives qui transmettent de façon constitutive des signaux de survie cellulaire via des mécanismes antiapoptotiques en activant les voies PI3kinase/AKT/mTOR et MAPkinase. Deux conditions sont indispensables pour maintenir leur potentiel oncogénique : le domaine tyrosine kinase doit être fonctionnel et le site de fixation de PLCgammadoit être intact. Chez l'homme, les protéines de fusion X-FGFR1 induisent un syndrome très agressif et dérégulent l'hématopoïèse d'une manière quasiment identique à BCR-ABL. Cependant, le traitement par l'Imatinib Mesylate (STI571) qui bloque très efficacement l'activité des protéines de fusion ABL ou PDGFRB [92], s'est avéré totalement inefficace pour les protéines de fusion X-FGFR1 [93, 94]. Les signaux de transduction critiques pour ce type de syndrome pourraient orienter le développement de médicaments pour le traitement de ce type de maladie. Nous pensons en particulier à la production d'inhibiteurs spécifiques de FGFRI ou des farnésyltransférases connues pour inhiber l'activation des molécules RAS et dont la première preuve d'efficacité a été apportée dans un modèle murin BCR-ABL [95]. De telles thérapies pourraient être aisément testées grâce au modèle murin de transduction retrovirale de cellules souches hématopoïétiques par un des gènes de fusion X-FGFR1 et de transplantation-reconstitution qui récapitule en grande partie les caractéristiques du SMP 8p12 [96]

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