ARTICLE
Les syndromes myéloprolifératifs (SMP)
sont des manifestations d'une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique
multipotente. Cette anomalie confère à la cellule souche
un avantage prolifératif avec l'émergence d'un clone pathologique.
Il se produirait dans un deuxième temps une lésion spécifique
à chaque type de SMP, entraînant l'émergence de cellules
progénitrices anormales. Les SMP regroupent la leucémie
myéloïde chronique (LMC), la polyglobulie de Vaquez (PV),
la thrombocytopénie essentielle (TE) et la myélofibrose
idiopathique (MFI) (figure
1). Les cellules souches anormales s'engagent dans différentes
voies de différenciation conduisant à une prolifération
chronique de la lignée granulocytaire (dans le cas de la LMC),
de la lignée érythrocytaire (dans le cas de la PV) ou de
la lignée mégacaryocytaire (pour la TE). Les mécanismes
physiopathologiques de la splénomégalie myéloïde,
également appelée fibrose médullaire précoce
ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde, sont
mal connus [1]. Comme les autres SMP, la myéloprolifération
résulte de l'expansion clonale de progéniteurs hématopoïétiques
pathologiques. Cependant, contrairement aux autres SMP chroniques, cette
affection se caractérise par une myélofibrose polyclonale
qui étouffe l'hématopoïèse médullaire,
entraînant une cytopénie périphérique et une
importante hématopoïèse extra-médullaire dans
la rate, le foie et les ganglions. Récemment, de par leur caractère
clonal, la leucémie chronique avec éosinophiles [2] et le
syndrome hyperéosinophile idiopathique [3] ont été
considérés comme des formes de SMP. La leucémie neutrophile
chronique est classée dans les SMP et il existe enfin des SMP atypiques
inclassables. Parmi eux, le SMP 8p12 présente la particularité
d'impliquer à la fois les lignages myéloïde et lymphoïde
(figure
1) et d'être associé à des translocations équilibrées
récurrentes de la région p12 du bras court du chromosome
8. Cette région 8p12 est fusionnée à différentes
régions partenaires, 6q27, 9q33, 11p15, 12q15, 13q12, 17q25, 19q13
ou 22q11 (figure
2).
Caractéristiques cliniques du SMP
8p12
Les cas de syndrome myéloprolifératif 8p12 décrits
à l'heure actuelle dans la littérature sont peu nombreux
(tableau 1). La translocation
t(6;8) est très rare. Seuls six cas de syndrome myéloprolifératif
atypique ont été décrits (tableau 1)
[4, 7]. Une éosinophilie est toujours présente seule [7]
ou associée à un lymphome à cellules T [4] ou à
une métaplasie myéloïde dans les ganglions lymphatiques
[5]. Les hémopathies malignes associées à la translocation
t(8;9) sont, elles aussi, rares. Neuf cas ont été
décrits dans la littérature médicale (tableau 1)
[8-15]. Le tableau clinique des patients est assez variable. La prolifération
lymphocytaire chronique n'est prouvée que dans
deux cas [12, 13] et pour un cas le syndrome myéloprolifératif
est décrit comme une leucémie myélomonocytaire chronique
[12]. Seize cas de translocation t(8;13) ont été
décrits à ce jour (tableau 1)
[16-31]. Deux autres patients ont été décrits porteurs
de translocations impliquant soit le chromosome 17 [32], soit le
chromosome 19 [33]. Tous les cas sont très homogènes
du point de vue clinique : un syndrome myéloprolifératif
avec éosinophilie étant généralement associé
à une dérégulation de la lignée lymphoïde,
le plus souvent sous forme d'un lymphome non-Hodgkinien T ; en effet,
seuls trois patients ont présenté une atteinte de la lignée
lymphoïde B sous la forme d'un lymphome B et d'une leucémie
aiguë lymphoïde avec cellules B [22, 31]. Il est intéressant
de noter que les trois patients porteurs d'une translocation t(8;22) (tableau 1)
[34, 35] et du gène de fusion BCR- FGFR1 présentent
un tableau clinique et morphologique très semblable à celui
de la LMC classique BCR-ABL-positive.
En résumé, la majorité des patients atteints du SMP
8p12 présentent une hyperleucocytose, souvent supérieure
à 50 x 109/L, liée au passage dans
le sang d'éléments médullaires granuleux (myélémie)
et une hyperplasie myéloïde granuleuse associée dans
la plupart des cas à une atteinte des organes lymphoïdes périphériques
sous la forme d'un lymphome non-Hodgkinien B ou le plus souvent T, ainsi
qu'à une éosinophilie parfois très importante. Le
double phénotype myéloïde et lymphoïde des cellules
malignes suggère que l'anomalie génétique a eu lieu
dans la cellule souche hématopoïétique totipotente
et non au niveau d'une cellule déjà engagée dans
une voie de différenciation.
L'appellation 8p11 myeloproliferative syndrome (EMS) ou stem
cell leukemia-lymphoma syndrome (SCLL) a été proposée
pour la maladie distincte associée au réarrangement de la
région p11-12 du bras court du chromosome 8 et du gène FGFR1
[36]. Cependant, dans la mesure où FGFR1 a été
plus finement localisé dans la région 8p12 [37 ;
http ://www.ensembl.org/Homo_sapiens/contigview ?chr =8&vc_start = 37810790&vc_end = 37867085],
il nous paraît plus cohérent de proposer la dénomination
de "syndrome myéloprolifératif 8p12".
Le SMP 8p12 : un SMP atypique dont le phénotype
est proche de la LMC
Ce syndrome myéloprolifératif, décrit comme atypique,
est donc caractérisé par une prolifération chronique
touchant les cellules souches hématopoïétiques médullaires
("myélo") et non uniquement celles de la lignée myéloïde.
Il touche une minorité de patients qui présentent des caractéristiques
cliniques et hématologiques communs à tous les types de
syndromes myéloprolifératifs (tableau 2).
Il se distingue cependant par des caractéristiques évoquant
plutôt une LMC mais sans la présence de BCR-ABL, le
gène de fusion spécifique résultant de la translocation
chromosomique t(9;22)(q34;q11) [38]. Chez les patients atteints de SMP
8p12, l'absence du chromosome Philadelphie a été montrée
grâce à des examens cytogénétiques et l'absence
du transcrit BCR-ABL a ensuite été vérifiée
par des expériences de RT-PCR à partir de cellules de moelle
osseuse (tableau 2).
La plupart d'entre eux ont un caryotype normal, mais certains présentent
une translocation réciproque qui implique FGFR1 [17], le
gène clé du SMP 8p12.
Tout comme la LMC, le SMP 8p12 s'installe et progresse en trois phases.
1. Une phase chronique pendant laquelle une prolifération
accrue de cellules myéloïdes est présente dans le sang,
la moelle osseuse et la rate (tableau 2).
Environ 50 % des patients en phase chronique ne présentent
aucun symptôme clinique. Ils
sont diagnostiqués lors d'examens de routine et présentent
une hyperleucocytose, très souvent associée à une
éosinophilie du sang. En revanche, contrairement à la LMC,
aucune basophilie n'est présente dans le sang des patients atteints
de SMP 8p12. Une hématopoïèse extramédullaire
est souvent présente dans la pulpe rouge splénique et entraîne
une splénomégalie importante (tableaux 1
et 2). Une hépatomégalie peut, dans certains cas, y
être associée. Enfin, des lymphadénopathies sont fréquemment
observées chez les patients atteints de SMP 8p12, ce qui le différencie
des syndromes myéloprolifératifs classiques.
2. Une phase d'accélération qui, dans certains
cas, passe inaperçue à cause de l'aggressivité de
la phase blastique. La phase d'accélération est caractérisée
par l'apparition, la réapparition ou la majoration des signes cliniques
tels que l'altération de l'état général, la
fièvre, la splénomégalie. Dans la phase d'accélération,
le différenciation des cellules hématopoïétiques
est partiellement bloquée ce qui entraîne une hyperleucocytose
dans le sang avec apparition de nombreuses formes immatures. Le patient
devient résistant au traitement et peut mourir de complications
pendant cette phase [10].
3. Une phase d'acutisation (transformation de l'état chronique
en leucémie aiguë). Dans la LMC la crise blastique peut se
manifester sous forme de leucémie aiguë myéloïde
ou lymphoïde (tableau 2).
Les cellules blastiques contiennent fréquemment des anomalies chromosomiques
additionnelles au chromosome Philadelphie, dont les plus fréquentes
sont un deuxième chromosome Philadelphie porteur du gène
de fusion BCR-ABL et une trisomie 8. Dans certains cas, la progression
vers la phase aiguë est accompagnée par l'acquisition de nouvelles
translocations. L'acquisition de la translocation t(6;8)(q25;q22) a été
retrouvée chez un patient en phase aiguë d'une LMC positive
pour BCR-ABL [39].
Chez les patients atteints de SMP 8p12 qui n'ont pas bénéficié
de transplantation médullaire, après une phase chronique
d'environ 9 mois le syndrome myéloprolifératif atypique
évolue vers une transformation leucémique myéloïde
aiguë fatale, malgré un traitement de chimiothérapie.
Lors de l'entrée en phase aiguë, des clones cellulaires montrant
des anomalies secondaires variées peuvent apparaître, par
exemple les trisomies 8 et 21 ainsi que la duplication de certains
chromosomes dérivatifs tels que le der(6), der(8) et der(13) [12,
25, 40].
Parmi les patients qui ont bénéficié d'une transplantation
médullaire, un patient présentant une translocation t(8;9)
a survécu deux ans après la greffe [13], un autre était
en vie 10 ans après. Trois patients présentant une
translocation t(8;13) et ayant reçu une transplantation de moelle
osseuse allogénique, sont restés en rémission 3,
6 et 26 mois après la greffe [19, 22, 24]. Enfin nous avons
récemment rapporté le cas d'un patient présentant
une translocation t(8;13) qui se trouve en rémission complète
(hématologique, cytologique et moléculaire) deux ans après
une transplantation médullaire [16 ; tableau 1].
La greffe de moelle osseuse allogénique semble donc être
le meilleur traitement à envisager dans le cas du SMP 8p12 après
cytoréduction.
Caractéristiques moléculaires du
SMP 8p12
Le SMP 8p12, malgré le nombre restreint de cas décrits à
ce jour, est un type de désordre myéloprolifératif
maintenant bien caractérisé par l'identification de translocations
réciproques de la région chromosomique 8p12, région
où est localisé le gène FGFR1. Cela se traduit
sur le plan moléculaire par une activation constitutive d'une protéine
tyrosine kinase de fusion X-FGFR1 dont les signaux de transduction, contrairement
au FGFR1 sauvage, sont dérégulés.
Huit translocations récurrentes et une insertion impliquant la
région chromosomique 8p12 ont été décrites
(figure
2). Ainsi, tout comme le chromosome Philadelphie est associé
à la LMC, les translocations impliquant FGFR1 doivent maintenant
servir de marqueurs cytogénétiques et moléculaires
pour le diagnostic d'un SMP 8p12. Un mécanisme analogue est retrouvé
dans un autre type de SMP atypique avec éosinophilie dont l'anomalie
spécifique est une translocation ciblant la région 5q31-35
et dont le gène clé PDGFRB est fusionné
avec l'un des 5 gènes partenaires déjà connus,
TEL, H4, HIP1, CEV14 et Rab15 [41].
Quatre gènes partenaires de FGFR1 ont été
clonés dans les translocations t(6;8)(q27;p12), t(8;9)(p12;q33),
t(8;13) (p12;q12) et t(8;22)(p11;q22) ; il s'agit respectivement
de FOP (fused oncogene partner) [6], CEP110 (centrosome
protein 110) [14], FIM (fused in myeloproliferative disorder)
[42] également appelé ZNF198 (zinc finger
protein 198) [43, 44] ou RAMP (rearranged in an atypical
myeloproliferative disorder) [45], et BCR (breakpoint cluster region)
[34, 35]. Nous avons récemment mis en évidence la fusion
de FGFR1 avec des séquences LTR (long terminal repeat) d'un
rétrovirus endogène de la famille des HERV-K dans le cas
de la translocation t(8;19)(p12;q33.3) [46]. Le réarrangement de
FGFR1 a également été décrit
chez des patients présentant des anomalies chromosomiques
telles que les translocations t(8;12)(p11;q15) et t(8;17)(p11;q25)
ou l'insertion ins(12;8)(p11;p11p21) [7]. Les gènes partenaires
de FGFR1 dans ces réarrangements n'ont pas encore été
identifiés.
FOP (No accession Genbank : NM_007045), localisé
sur le chromosome 6q27, code pour une protéine de 399 acides
aminés comportant à ses extrémités N- et C-terminales
deux régions de répétitions de leucine potentiellement
repliées en hélice alphaet séparées par une
courte séquence hydrophobe [6]. FOP est localisé dans le
cytoplasme des cellules et sa fonction est à ce jour inconnue.
CEP110 (No accession Genbank : AF083322), localisé
sur le chromosome 9q33, code pour une protéine centrosomale de
994 acides aminés présentant une structure dite bobine
enroulée (coiled-coil) et contenant quatre motifs
à répétition de leucines (leucine zipper).
Au cours de la division cellulaire, elle est associée au centrosome
mature et semble avoir une fonction dans la maturation du centriole. L'utilisation
de mutants de délétion de la protéine CEP110 au niveau
des leucine zippers, a permis de définir la région responsable
de son interaction avec le centrosome. Cette région située
en C-terminal de la protéine CEP110, comprend le quatrième
motif leucine zipper [14].
FIM/ZNF198 (No accession Genbank :
XM_056678), localisé sur le chromosome 13q12, est apparenté
au gène DXS6673E [47] situé sur le chromosome X et
impliqué dans un cas de retard mental. FIM code pour une
protéine de 1379 acides aminés, très hydrophobe
qui contient dix motifs de type doigt-de zinc dans sa partie N-terminale,
une région (PV)n riche en résidus proline et valine et deux
sites de localisation nucléaire dans sa partie C-terminale [42].
FIM est localisée dans le noyau cellulaire et dans les nucléoles.
L'utilisation de mutants de la protéine FIM dans les sites de localisation
nucléaire en C-terminal a montré que ces motifs sont fonctionnels
et ciblent FIM dans le noyau des cellules. Dans les noyaux en interphase,
FIM est colocalisée avec le facteur UBF (upstream binding factor),
ce qui suggère un rôle possible dans la maturation des ARN
ribosomiques [48].
BCR, quant à lui, est bien connu dans la LMC, il peut néanmoins
être réarrangé avec PDGFRA dans une LMC atypique
[49], et avec FGFR1 dans le SMP 8p12[34, 35].
Mécanisme commun d'activation des protéines de fusion X-FGFR1
dans le SMP 8p12
Dans les translocations associées au SMP 8p12, les points de cassure
sont situés dans la même région du gène FGFR1.
Ils se trouvent dans l'intron 8 ou près de la jonction entre l'exon
8 et l'intron 8. Cette région code pour le domaine juxta-membranaire
du récepteur. Les gènes de fusion X-FGFR1 ainsi créés,
codent pour des protéines ayant une structure commune [40]. En
effet il y a perte des séquences codant pour les domaines extracellulaire
et transmembranaire du récepteur FGFR1 sauvage, domaines responsables
respectivement de la fixation du ligand et de la localisation au niveau
de la membrane. Les protéines de fusion conservent, dans leur partie
C-terminale, le domaine à activité tyrosine kinase de FGFR1
intact et contiennent des motifs d'oligomérisation en N-terminal.
De nombreux récepteurs à activité tyrosine kinase
sont dérégulés suite à des translocations
chromosomiques dans les cancers solides et les hémopathies malignes
[50]. Un mécanisme commun d'activation de ces protéines
de fusion peut être décrit dans lequel le domaine d'oligomérisation
est responsable de la dimérisation et par conséquent de
l'activation constitutive de la kinase. Une conséquence de l'activation
constitutive des protéines de fusion pourrait être la perte
de fonction de la protéine partenaire normale qui augmente le potentiel
leucémogène des protéines de fusion, comme c'est
le cas pour TEL [51]. Dans le cas de la protéine de fusion FOP-FGFR1
résultant de la translocation t(6;8), cet effet dominant négatif
sur la protéine sauvage FOP est envisageable puisque les deux protéines
(normales et aberrantes) sont localisées dans le cytoplasme.
Au cours de nos travaux, nous avons clairement démontré
que les protéines de fusion X-FGFR1, par suite de l'activation
constitutive de leur kinase, entraînent la transformation maligne
des cellules hématopoïétiques. Leur survie est également
favorisée car les protéines de fusion, en activant certains
facteurs de transcription de la famille STAT et des voies de transduction
PLCgamma, PI3kinase/AKT, et MAPK on un effet anti-apoptotique (figure
3 et tableau 3) [52].
La phosphorylation des protéines STAT : un événement
déterminant dans le pouvoir oncogénique d'une protéine
de fusion ?
L'activation de STAT5 est impliquée dans plusieurs processus
biologiques incluant la prolifération cellulaire, la différenciation
cellulaire et la prévention de l'apoptose [53]. STAT5 coopère
avec la voie PI3kinase et régule l'expression de protéines
anti-apoptotiques comme BCL-XL en réponse à l'EPO
ou à l'IL-3 dans la lignée Ba/F3, et l'expression de protéines
pro-apoptotiques en phosphorylant et inhibant l'activité de BAD
[54]. STAT5 semble donc être un élément crucial dans
la transformation maligne. De nombreuses protéines de fusion impliquées
dans diverses hémopathies malignes, incluant BCR-ABL [55], TEL-ABL
[56], TEL-JAK2 [57], TEL-PDGFRbeta [58], HIP1-PDGFRbeta [59, 60], et NPM-ALK
[61] sont associées à une phosphorylation de STAT5 dans
la transformation cellulaire (tableau 3).
Les protéines de fusion FOP-FGFR1, FIM-FGFR1 et CEP110-FGFR1, retouvées
dans le SMP 8p12 ainsi que la protéine TEL-TRKC sont des exceptions
puisqu'elles sont capables de transformer des cellules hématopoïétiques
en culture sans activer STAT5 [52, 82, 83]
FOP-FGFR1 est capable d'activer constitutivement STAT1 et STAT3
[52]. Ces données sont en concordance avec les mécanismes
de transformation observés dans le cas de FGFR3 constitutivement
activé. Dans le myélome multiple, la translocation t(4;14)
place le gène FGFR3 sous le contrôle de "l'enhancer"
des IgH. FGFR3 ainsi surexprimé engendre la prolifération
cellulaire et inhibe l'apoptose en augmentant la phosphorylation de STAT3
et en augmentant le niveau de BCL-XL [85]. Si STAT5 ne semble
pas être un élément crucial dans les voies de transduction
associées aux protéines de fusion X-FGFR1 retrouvées
dans le syndrome myéloprolifératif 8p12, STAT1 et STAT3,
par contre, pourraient être impliquées dans l'inhibition
de l'apoptose induite par les protéines de fusion X-FGFR1. Cette
hypothèse est en accord avec des études montrant que l'activation
de STAT3 est impliquée dans l'inhibition de l'apoptose [86].
Activation de la voie PLCgamma1PLCgamma1 est normalement phosphorylée
par activation de FGFR1 suite à la fixation des facteurs de croissance
du fibroblaste [87] et se fixe à la tyrosine Y766 du récepteur
par le domaine SH2 de FGFR1 [88]. Ceci aboutit à la libération
de calcium intracellulaire et à l'activation de la voie RAS/MAPK.
La tyrosine responsable de la fixation de PLCgamma1 est conservée
dans les protéines de fusion X-FGFR1. La phosphorylation de PLCgamma1
dans les cellules exprimant FOP-FGFR1 est constitutive et le niveau de
phosphorylation de cette enzyme est nettement plus élevé
que dans les cellules exprimant le récepteur sauvage stimulé
par son ligand. De plus, son intégrité est nécessaire
pour que les protéines X-FGFR1 puissent promouvoir la survie cellulaire
et activer, comme attendu, la voie MAPK [52].
Phénomène anti-apoptotique/prolifératif
Dans les hémopathies malignes, la diminution de l'apoptose est
un des événements initiaux majeurs qui déterminent
une prolifération cellulaire incontrôlée de cellules
normales. Cette phase caractérise les SMP. Des événements
génétiques ou épigénétiques se surajoutent
pour entraîner un blocage de la différenciation d'un ou plusieurs
lignages hématopoïétiques et la production de cellules
immatures durant l'acutisation. Les protéines impliquées
dans l'apoptose sont fréquemment dérégulées
dans de nombreux cancers [89]. Parmi les signaux de survie activés
par de nombreuses protéines de fusion oncogéniques, incluant
la protéine de fusion FOP-FGFR1, la voie PI3kinase est l'une des
plus sollicitée (tableau 3).
La PI3kinase active une sérine/thréonine kinase de la famille
AKT qui à son tour phosphoryle de nombreux substrats cytoplasmiques,
dont ceux retrouvés dans la voie mTOR/P70S6kinase impliquée
dans la régulation de la synthèse protéique, et la
caspase 9, impliquée dans l'initiation de l'apoptose (figure
3). L'activation constitutive de la voie PI3kinase/AKT/mTOR dans le
SMP 8p12 joue un rôle crucial dans l'effet de survie induit
par la protéine de fusion, FOP-FGFR1 [52].
La surexpression de BCL2 et la régulation de l'apoptose
La protéine anti-apoptotique BCL2 est connue chez l'homme pour
sa dérégulation dans les lymphomes folliculaires à
la suite de la translocation t(14;18) [90]. Nous avons montré que
des cellules hématopoïétiques surexprimant FOP-FGFR1,
en absence de cytokine, maintiennent un effet de survie associé
à une augmentation du niveau de protéine BCL2 [52]. Cet
effet a été décrit avec la forme oncogénique
de CBL [91]. L'augmentation de BCL2 est peut être contrôlée
par la voie PI3kinase/mTOR qui régule la synthèse protéique
CONCLUSION
En conclusion, FGFR1, qui code pour un récepteur
membranaire à activité tyrosine kinase et qui induit la
survie et la prolifération de façon régulée
dans les cellules, est réarrangé dans le SMP 8p12 suite
à des translocations chromosomiques. Les nouvelles protéines
de fusion formées, X-FGFR1, sont des protéines à
activité tyrosine kinase constitutivement actives qui transmettent
de façon constitutive des signaux de survie cellulaire via des
mécanismes antiapoptotiques en activant les voies PI3kinase/AKT/mTOR
et MAPkinase. Deux conditions sont indispensables pour maintenir leur
potentiel oncogénique : le domaine tyrosine kinase doit être
fonctionnel et le site de fixation de PLCgammadoit être intact.
Chez l'homme, les protéines de fusion X-FGFR1 induisent un syndrome
très agressif et dérégulent l'hématopoïèse
d'une manière quasiment identique à BCR-ABL. Cependant,
le traitement par l'Imatinib Mesylate (STI571) qui bloque très
efficacement l'activité des protéines de fusion ABL ou PDGFRB
[92], s'est avéré totalement inefficace pour les protéines
de fusion X-FGFR1 [93, 94]. Les signaux de transduction critiques pour
ce type de syndrome pourraient orienter le développement de médicaments
pour le traitement de ce type de maladie. Nous pensons en particulier
à la production d'inhibiteurs spécifiques de FGFRI ou des
farnésyltransférases connues pour inhiber l'activation des
molécules RAS et dont la première preuve d'efficacité
a été apportée dans un modèle murin BCR-ABL
[95]. De telles thérapies pourraient être aisément
testées grâce au modèle murin de transduction retrovirale
de cellules souches hématopoïétiques par un des gènes
de fusion X-FGFR1 et de transplantation-reconstitution qui récapitule
en grande partie les caractéristiques du SMP 8p12 [96]
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