Leucémie aiguë à précurseurs érythroblastiques (LAM6 « variant ») : une forme rare de LAM, distincte du type FAB-M6

ARTICLE

Les leucémies aiguës à précurseurs érythroblastiques sont des variantes rares d'érythroleucémies, se distinguant des LAM6 classiques par l'immaturité de la prolifération érythroblastique (Eb) et l'absence de composante myéloblastique associée [1]. Leur reconnaissance est relativement facile lorsque les blastes ressemblent à des proérythroblastes (PEb), mais s'avère plus difficile dans les formes d'aspect plus indifférencié [2]. Nous résumons, ici, les caractéristiques biocliniques de neuf cas de LAM6 «variant», ainsi que les moyens utilisés pour confirmer leur origine Eb, fruit d'un travail multicentrique du Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC) [2].

Caractéristiques cliniques

Dans cinq cas (n°1-5), il s'agissait de leucémies aiguës de novo, incluant trois nourrissons (dont une trisomie 21), âgés de 1 jour à 12 mois, et deux adultes (âge>73 ans). Dans trois cas (n°6-8) âge= 65, 63 et 85 ans), on notait respectivement un antécédent d'anémie réfractaire avec excès de blastes, de polyglobulie de Vaquez traitée pendant onze ans par pipobroman et phosphore32, et de cancer de l'ovaire traité par busulfan pendant quatre ans. Dans le neuvième cas (âge= 69 ans) il s'agissait d'une transformation inaugurale d'une leucémie myéloïde chronique. Le taux d'hémoglobine (Hb) était très variable d'un cas à l'autre (4,4-12,6, médiane= 7,5g/dl), de même que celui des leucocytes (1,7-255m = 6,5 x 10⁹/l) et des plaquettes (12-255m = 310⁹/l). Des blastes circulants étaient retrouvés chez sept patients (2-94% m= 17%) et représentaient 50 à 98% (m = 59%) des cellules de la moelle osseuse. Quatre patients ne présentaient d'Eb matures, ni dans le sang, ni dans la moelle osseuse, alors que chez les cinq autres, leurs pourcentages allaient de 1 à 31% (m= 4%) et 3 à 11% (m= 6%) respectivement.
L'évolution a été particulièrement sombre: deux des trois enfants et les six adultes sont décédés en moins de deux mois; seul un enfant est toujours en première rémission complète (RC1, durée: +16mois) après un traitement selon le protocole LAME91, suivi d'une allogreffe de moelle osseuse.

Caractéristiques morphologiques

Dans cinq cas (n° 2, 4, 6, 8 et 9), les blastes présentaient un aspect ressemblant à celui des proérythroblastes (figures 1 , Figure 2), alors que dans les quatre autres (n° 1, 3, 5 et 7), leur morphologie apparaissait plus indifférenciée (figures 3, figure 4). Dans aucun des cas, on ne notait de blastes à corps d'Auer ou MPO⁺.

Caractéristiques immunophénotypiques

La présence de glycophorine (GPA) sur les blastes a été observée dans quatre cas (n°2, 5, 6 et 89) associée à l'antigène (ag) Rh D, une fois, et une morphologie PEb, trois fois, confirmant leur nature proche de celle des proérythroblastes. Dans les cinq autres cas (n° 1, 3, 4, 7 et 8), le phénotype GPA^-, RhD^-, HbF^-, spectrine-, CD36⁺⁺, anti-BH⁺, GPC (non glycosylée) faisait évoquer celui de progéniteurs Eb. Chez l'un d'entre eux (cas n°1), la présence des antigènes CD36⁺⁺ et H n'a été notée qu'après culture in vitro (voir plus loin). Par ailleurs, les blastes des neuf patients se sont parfois révélés CD7⁺ (4 cas), cCD13⁺ (2 cas), CD13⁺ (1cas), CD33⁺ (3 cas) et CD34⁺ (2cas), mais toujours HLA DR^-, CD2^-, CD5^-, cCD3 ^-, CD10 ^-, CD19 ^-, CD20 ^-, cCD22 ^-, CD14 ^-, *MPO (APAAP) ^-.

Preuve de l'origine Eb des formes immatures, GPA ^-

Elle a pu être établie dans quatre observations, soit par la mise en évidence de molécules de ferritine en microscopie électronique (J. Breton-Gorius, hôpital Henri-Mondor Créteil) (cas n°3), soit par l'induction de GPA sans alphaMPO, ni CD41a et CD42b, sur les blastes, après culture in vitro de trois jours, en présence d'IL3 et d'érythropoïétine (cas n°1 et 8) (figure 5 et figure 6), soit par l'observation de colonies d'Eb présentant un caryotype identique à celui du diagnostic, en culture en milieu semi-solide (cas n°3 et 8). Dans la quatrième observation (cas n°4), on notait cependant une expression inhabituelle d'HbF (34%) associée à des antigènes plaquettaires CD41a et CD42b (50%), en faveur d'une forme mixte M6V/M7.

Discussion

Les LAM6 «variant» s'observent aux deux extrêmes de la vie, en particulier chez les trisomiques 21, après exposition à des toxiques mutagènes, ou comme transformation aiguë de syndromes myélodysplasiques ou myéloprolifératifs chroniques [1, 2]. Au plan morphologique, elles sont caractérisées par une franche blastose MPO^- sans corps d'Auer et sans érythroblastose mature associée. Les blastes peuvent ressembler à des PEb (grande taille, noyau rond central à chromatine finement «perlée», gros nucléoles, cytoplasme abondant, intensément basophile, parfois vacuolisé ou avec des inclusions azurophiles dans le Golgi) ou être d'aspect plus indifférencié. Leur immunophénotype n'est pas non plus univoque [1, 2]. Parfois, les blastes expriment la GPA, voire l'antigène Rh D ou/et HbF (marqueurs très spécifiques, mais relativement tardifs de la lignée Eb) [3]. Plus souvent, comme sur les progéniteurs Eb normaux, ces marqueurs sont absents [1, 4]. Le diagnostic peut alors être à tort, celui de LAL, LA indifférenciée ou LAM0, car les blastes peuvent être CD7⁺, CD33⁺ ou CD34⁺ [2]. Cependant les blastes n'expriment habituellement aucun antigène (en particulier B, T, myéloïdes, plaquettaires, et surtout HLA DR). La reconnaissance de ces formes GPA ^- repose sur l'identification d'autres marqueurs Eb, mais plus précoces, tels que CD36 (de forte densité), l'anhydrase carbonique I et les antigènes du système ABH certes moins spécifiques [1]. Leur confirmation repose sur la mise en évidence de molécules de ferritine, en microscopie électronique [5] ou de marqueurs Eb spécifiques, après culture in vitro en milieu liquide ou semi-solide [1, 2] ou de transcrits des gènes codant pour la chaîne gamma de la globine, la delta-amino-lévulinate synthétase ou des facteurs de transcription tels que GATA-1 ET NF-E2 [6], bien que ces derniers soient également présents dans la lignée mégacaryocytaire *

REFERENCES

1. Villeval JL, Caramer P, Lemone, Henri A, Bettaieb A, Bernaudin E, Beuzard Y, Berger R, Flandrin G, Breton-Gorius J, Vainchenker W. Phenotype of early erythroblastic leukemias. Blood 1986; 68: 1167-74.

2. Garand R, Duchayne E, Blanchard D, Robillard N, Kuhlein E, Fenneteau O, Salomon-Nguyen F, Grange MJ, Rousselot P, Demur C, Talmant P, Radford I, Flandrin G, Groupe Français d'Hématologie Cellulaire. Minimally differentiated erythroleukemia (AML M6 «variant»): a rare subset of AML distinct from AML M6. Br J Haemat 1995; 90 : 868-75.

3. Chassis JA, Mohandas N. Red blood cell glycophorins. Blood 1992; 80: 1869-79.

4. Okumura N, Tsuji K, Nakahata T. Changes in cell surface antigen expressions during proliferation and differentiation of human erythroid progenitors. Blood 1992; 80: 642-50.

5. Breton-Gorius J, Villeval JL, Mitjavilla MT, Vinci G, Guichard J, Rochant H, Flandrin G, Vainchenker W. Ultrastructural and cytochemical characterization of blasts from early erythroblastic leukemias. Leukemia 1987; 1: 173-81.

6. Ito E, Toki T, Arai K, Kawauchi K, Tsuda H, Yokoyama M. Expression of a lineage specific transcriptional factor GATA-1 in leukæmic blasts from patients with infantile leukæmia. Br J Haemat 1992; 80: 561-3.