Strategy of antibiotic therapy of neutropenia with febril episodes in onco-hematology

Les infections ont été et restent toujours une importante cause de mortalité chez les patients atteints d'hémopathie maligne. La mortalité directe est aisée à apprécier. La mortalité indirecte, plus difficile à évaluer, résulte du retard, voire de l'impossibilité, à poursuivre la chimiothérapie protocolaire prévue. Parallèlement à l'élaboration de stratégies de prophylaxie dont l'efficacité n'est encore que partielle et orientée vers certains pathogènes, des approches thérapeutiques curatives rigoureuses ont été développées depuis plus de 25 ans maintenant et ont été unanimement adoptées dans leurs grands principes [1, 2]. La règle fondamentale d'associer une bêta-lactamine et un aminoglycoside face à une neutropénie sévère et de durée prévisible longue reste d'actualité [3, 4]. Cependant trois évolutions peuvent remettre en cause tout ou partie de ce dogme.

Tout d'abord l'épidémiologie des infections bactériennes a évolué en hématologie et en cancérologie avec l'émergence depuis le milieu des années 80 de cocci à Gram positif qui sont devenus majoritaires parmi les germes isolés par hémocultures [5]. Les staphylocoques à coagulase négative associés aux streptocoques non groupables représentent maintenant plus de 50 % des germes responsables de bactériémies. Pseudomonas aeruginosa était le germe le plus redouté à la fois en raison de sa fréquence et de sa virulence mais aussi du fait de sa grande résistance au traitement [6]. Actuellement P. aeruginosa n'intervient plus que dans 5 % des bactériémies et dès lors il n'est plus indispensable de diriger en priorité le traitement de première ligne contre cette bactérie. Le choix de l'antibiothérapie peut également être guidé par une meilleure connaissance de facteurs de risque propres à certains germes. De tels facteurs ont été précisés pour les streptocoques non groupables et pour P. aeruginosa [7, 8].

De nouvelles bêta-lactamines (céphalosporines de troisième génération, association d'une uréïdopénicilline et d'un inhibiteur de bêta-lactamases, carbapenems) sont apparues. Elles sont régulièrement actives sur les entérobactéries et pour certaines d'entre elles sur P. aeruginosa ou sur les streptocoques et les staphylocoques sensibles à la méticilline. L'apparition de ces nouvelles molécules peut certainement remettre en cause le principe de la bithérapie pour certains épisodes fébriles au même titre que l'établissement de facteurs pronostiques a permis de définir un sous-groupe de patients pouvant éventuellement être traités en ambulatoire [9-11].

Enfin, l'arrivée des facteurs de croissance hématopoïétique modifie certainement le profil clinique et peut être microbiologique des infections du neutropénique et est donc de nature à influencer le choix de l'antibiothérapie. Cet impact est probablement plus marqué sur les infections d'origine fongique qui sont très intimement liées à la durée de la neutropénie que sur les infections d'origine bactérienne. Quoi qu'il en soit, les infections fongiques n'ont pas pour autant disparu chez nos patients et, face à une fièvre résistante au traitement antibactérien, il faut encore et toujours penser aux mycoses invasives. Le moment opportun pour l'introduction d'un traitement antifongique reste débattu et reposera davantage sur les caractéristiques cliniques de l'épisode fébrile, sur la sévérité et la nature de l'immunosuppression, sur la facilité d'accès aux nouvelles techniques diagnostiques (antigénémie ou PCR par exemple) et également sur des pratiques individuelles reposant sur l'expérience propre à chaque service.

Question n° 1 : Actuellement, plusieurs bêta-lactamines à large spectre sont disponibles et semblent convenir au traitement des neutropénies fébriles. Avez-vous des arguments vous faisant préférer une molécule plutôt qu'une autre ?

Évidemment, le choix peut aussi dépendre, sur une base individuelle, de la présence connue de bactéries dont le profil de sensibilité est particulier. Au total, d'un point de vue strictement bactériologique, le choix d'une bêta-lactamine moderne utilisée empiriquement pendant une période donnée est le résultat d'une collaboration étroite avec le laboratoire de bactériologie qui doit assurer un suivi longitudinal précis de l'écologie bactérienne du service d'hématologie.

En l'absence d'une écologie particulière, l'autre critère de choix peut être économique, faisant préférer, à spectre identique, la molécule la moins chère.

Un dernier élément pourrait être la pression de sélection de bactéries résistantes qu'exerce telle ou telle molécule. Il faut bien dire malheureusement que l'on dispose sur ce point de fort peu de données.

* G. Maschmeyer

À mon sens, les critères de choix d'une bêta-lactamine sont l'épidémiologie locale (prévalence élevée d'infections à P. aeruginosa résistant à la pipéracilline par exemple) et les facteurs de risque propres à chaque patient à l'égard des cocci à Gram positif, y compris les entérocoques, et/ou des bactéries anaérobies.

J'ajouterais à ces deux critères la nécessité de disposer de données provenant d'études randomisées pour chacun des antibiotiques et des groupes de patients envisagés ainsi que la prise en compte du coût du traitement.

* P. Agape

Pour les patients avec une neutropénie induite par la chimiothérapie intensive, souvent associée à une mucite, porteurs de voies d'abord veineuses centrales et qui présentent une fièvre souvent isolée, nous utilisons les céphalosporines de nouvelle génération, comme le céfépime et le cefpirome. Ces molécules sont actives contre les cocci à Gram positif dont la proportion est croissante en onco-hématologie, en particulier les streptocoques viridans qui sont susceptibles d'engendrer des chocs septiques ou des pneumopathies graves [12]. Elles conservent une efficacité comparable à la ceftazidime contre les bacilles à Gram négatif, sécréteurs de bêta-lactamases à spectre élargi, comme Enterobacter sp. ou Pseudomonas sp., qui sont les plus redoutables [13, 14].

La pipéracilline-tazobactam semble, elle aussi, intéressante pour les mêmes raisons mais dans notre expérience, cette molécule utilisée en monothérapie nous semble inférieure au céfépime [15, 16, manuscrit en préparation].

Chez les patients non naïfs, qui ont déjà reçu des antibiotiques ou qui ont un foyer infectieux avant l'apparition de la neutropénie fébrile, nous préférons la ceftazidime, en association au métronidazole, en raison du risque plus élevé d'infection à bacilles à Gram négatif hospitaliers.

L'imipenem, en dehors du fait qu'il pose plus souvent des problèmes de tolérance digestive avec un risque de colite à Clostridium difficile et neurologique, se place plus souvent pour nous en deuxième ligne dans le traitement des neutropénies fébriles [17-19]. Son efficacité a été démontrée récemment avec 43 % de succès après une première ligne de traitement [20]. Une étude récente montre que des posologies élevées d'imipenem (3 à
4 g/24 h) sont nécessaires pour le traitement des neutropénies fébriles cliniquement documentées [21]. Nous n'avons malheureusement pas l'expérience du méropenem dont la tolérance semble excellente [22].

* O. Lortholary

Les bactéries rencontrées au cours des épisodes de neutropénie fébrile observés dans notre service sont le plus souvent des entérobactéries, productrices ou non d'une pénicillinase, des streptocoques viridans (sans diminution de sensibilité à la pénicilline) et de plus en plus fréquemment des staphylocoques à coagulase négative (plus rarement des staphylocoques dorés). Ces dernières bactéries sont volontiers résistantes à la méticilline, ce qui rendra illusoire l'efficacité de toute bêta-lactamine prescrite seule (sans glycopeptide) dans la stratégie antibactérienne. Entérocoques et pneumocoques (volontiers dans un contexte de dysglobulinémie sous-jacente ou de corticothérapie à dose forte ou prolongée) sont rarement isolés. Pseudomonas sp. et Serratia sp. sont également rares dans notre service, mais leurs formes hématogènes sont apparues de pronostic plus sévère que celui des infections à entérobactéries [23].

Nous utilisons donc de première intention, et en l'absence d'arguments cliniques évoquant une infection staphylococcique (et avant le résultat du bilan microbiologique), l'association pipéracilline-tazobactam (qui a de plus l'avantage de très bien couvrir les anaérobies à Gram positif ou négatif) ou, de manière plus récente et en alternance, le céfépime. Ces deux molécules ont fait l'objet de publications internationales démontrant leur efficacité en association à l'amikacine dans les neutropénies fébriles en comparaison à la stratégie de référence associant ceftazidime et amikacine [24, 25]. La bêta-lactamine sera prescrite en association à l'amikacine en monodose journalière pour bénéficier a priori d'une meilleure bactéricidie compte tenu de pics élevés et pour obtenir des concentrations résiduelles plus basses (et donc une moindre toxicité) [26].

* B. de Pauw

Les stratégies basées sur l'introduction empirique rapide d'une antibiothérapie à large spectre ont permis de réduire la mortalité des infections à bacilles à Gram négatif en dessous de 10 % [1, 27]. Si nous adhérons toujours aux principes qui ont conduit à la notion d'antibiothérapie empirique, Pseudomonas sp. et les autres bacilles à Gram négatif doivent être couverts par une bêta-lactamine (ou peut-être une quinolone ?) active sur ces germes. Ceci limite le choix aux céphalosporines (ceftazidime, céfépime ou cefpirome, les autres céphalosporines étant inactives contre P. aeruginosa), aux carbapenems (imipenem-cilastatine, en fait jamais évalué correctement dans une grande étude et méropenem), aux pénicillines à large spectre (pipéracilline ± tazobactam, ticarcilline, azlocilline), à la ciprofloxacine si elle n'est pas utilisée en prophylaxie et enfin à l'aztréonam en cas d'allergie aux bêta-lactamines. Les doses doivent être élevées en raison des modifications du volume de distribution chez les patients neutropéniques en particulier en cas de mucite.

Bien sûr, certains antibiotiques ne remplissant pas ces critères sont quelquefois utilisés en empirique et peuvent donner satisfaction aux cliniciens. Leur insuffisance d'activité à l'égard de germes tels Pseudomonas sp. est difficile à mettre en évidence compte tenu de la faible incidence des infections à ces germes. De surcroît, il n'y a pas d'études suffisamment larges (et elles sont difficiles à envisager car beaucoup d'experts n'y adhéreraient pas) en faveur de ces molécules.

Question n° 2 : La monothérapie a-t-elle une place dans le traitement des neutropénies fébriles en hématologie ?

Les risques théoriques d'une monothérapie, tels que décès précoce dû à une bactérie résistante ou sélection de bactéries résistantes, ne sont pas plus importants avec la monothérapie. En reprenant les études mentionnées et en évaluant également les résultats d'études comparant des monothérapies, le risque de décès précoce consécutif à un bacille à Gram négatif résistant est compris entre 1 et 4 % avec la monothérapie versus 3 % avec une bithérapie [13, 19, 22, 32]. Le risque d'émergence de bactéries résistantes est évalué à 3 à 15 % pour les cocci à Gram positif et 1 à 4 % pour les bacilles à Gram négatif après monothérapie versus respectivement 3 à 12 % et 1 à 5 % après bithérapie. Il n'y a donc pas de risque plus important pour le patient (et pour l'écologie bactérienne) à utiliser une monothérapie pour peu, bien sûr, que l'antibiotique utilisé soit réellement à large spectre. D'ailleurs, la société américaine des maladies infectieuses considère qu'il y a une bonne évidence pour recommander l'utilisation d'une monothérapie avec ceftazidime (ou céfépime) ou imipenem (ou méropenem) chez le neutropénique fébrile [3].

Une telle attitude peut permettre de réduire la toxicité de l'antibiothérapie en particulier rénale puisque les aminosides ne sont pas utilisés. Ceci est particulièrement important lorsque d'autres agents néphrotoxiques tels que la ciclosporine ou encore l'amphotéricine B sont nécessaires.

Enfin, le raccourcissement considérable des durées de neutropénie permis par l'utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques, est certainement à prendre en compte dans la mesure où la durée d'exposition au risque infectieux et donc la durée d'exposition aux antibiotiques sont diminuées réduisant sans doute le risque d'émergence d'espèces résistantes.

* P. Agape

C'est vrai, quasiment toutes les études récentes comparant les deux stratégies, malgré des méthodologies sensiblement différentes, n'ont pas montré de différence en terme de succès avec ou sans modification de l'antibiothérapie initiale [28, 33].

Notre analyse de 91 épisodes de neutropénies fébriles, dont 33 après greffes de cellules souches hématopoïétiques, traitées par le céfépime en perfusion continue, a montré un taux de succès global de 90 % et un taux de mortalité de 3 % [34]. En analyse univariée, la durée de la neutropénie profonde n'influençait pas les résultats. La perfusion continue d'antibiotiques temps-dépendants et sans effet post-antibiotique appréciable, permet le maintien de taux sériques 5 à 10 fois supérieurs aux concentrations minimales inhibitrices des bactéries. Nous comparons actuellement une monothérapie par le céfépime en perfusion continue à une bithérapie associant un aminoside.

* B. de Pauw

La monothérapie a été aisément acceptée en tant que traitement empirique pour des fièvres d'origine inconnue lors de neutropénies courtes, mais de nombreux investigateurs ont émis des réserves en se basant essentiellement sur des arguments subjectifs. Les nombreuses études randomisées de monothérapie par ceftazidime ou imipenem-cilastatine, ont inclus trop peu de patients pour permettre des conclusions définitives, bien qu'une méta-analyse ait été en faveur d'une équivalence d'efficacité [19, 33, 35]. Il est vrai que la monothérapie, à condition que des posologies suffisantes aient été utilisées, n'a jamais été moins efficace et n'a jamais causé davantage de mortalité, que ce soit en termes de mortalité globale ou de mortalité liée aux infections à bacilles à Gram négatif. Depuis lors, des études de grande ampleur incluant suffisamment d'infections graves chez des patients à haut risque ont montré une efficacité équivalente à des associations classiques [28, 30]. La monothérapie présente l'avantage de moindres effets secondaires et d'un coût moins élevé.

* O. Lortholary

Pour notre part nous réservons la monothérapie aux patients qui auront a priori une durée de neutropénie courte (inférieure à 7 à 10 jours), qui ne présentent pas de choc septique ou de manière plus générale de tableau infectieux sévère, de pneumopathie ou de signe témoignant d'une infection suspecte d'être liée à une bactérie à Gram positif. En pratique, les patients recevant une chimiothérapie de lymphome ou une autogreffe (sans radiothérapie et avec absence de cytopénie avant traitement chimiothérapique) avec cellules souches périphériques et un facteur de croissance peuvent rentrer dans ce cadre.

Cette monothérapie ne peut concerner les fluoroquinolones actuellement disponibles. En effet, elles ne sont que médiocrement ou pas efficaces dans les infections à streptocoques et le plus souvent inefficaces (résistances croisées) sur les staphylocoques résistant à la méticilline. Ce type de monothérapie s'est montré moins efficace qu'une association de référence et n'est pas retenue dans les recommandations nord-américaines récentes [3, 26]. Une bêta-lactamine à large spectre comme l'imipenem pourra être proposée en se méfiant des effets secondaires neurologiques [37]. De manière plus récente, le céfépime a également être proposé [31, 38]. Bien que la ceftazidime en monothérapie ait été montrée comme intéressante dans de tels contextes, nous ne l'utilisons pas pour les raisons écologiques évoquées précédemment [39].

Question n° 3 : À quel moment faut-il faire appel à un glycopeptide au cours d'une neutropénie fébrile ?

Une fois démarré de façon empirique, nous poursuivons le traitement de deuxième ligne avec la vancomycine jusqu'à la sortie d'aplasie mais, selon les recommandations américaines, un traitement empirique par la vancomycine peut être interrompu 24 à 48 heures après les prélèvements initiaux s'il n'y a pas d'infection prouvée à cocci à Gram positif [3].

* B. de Pauw

Un glycopeptide est justifié chaque fois qu'il y a suspicion d'infection par un cocci à Gram positif éventuellement résistant ou lorsqu'il y a isolement, à partir d'une hémoculture ou d'une biopsie tissulaire, d'un staphylocoque méticilline résistant ou d'un autre Gram positif résistant chez un patient qui ne répond pas de façon satisfaisante au traitement de première ligne. L'identification de ces patients est moins difficile qu'on ne le pense [42]. Néanmoins l'utilisation empirique d'un glycopeptide reste controversée. En fait, plusieurs études prospectives ont suggéré qu'il n'est pas nécessaire d'inclure un glycopeptide dans le traitement de première ligne sauf s'il existe une raison de suspecter l'implication de S. aureus méticilline-résistant. En dehors de ce cas, le glycopeptide peut être introduit ultérieurement sans danger et ceci ne diminue pas la probabilité de survie des patients [43, 44]. La prescription des glycopeptides en dehors de ces indications est décevante car le suivi contient plus de 80 % d'échecs.

* N. Milpied

Compte tenu de tout ce qui a été publié concernant la place de la vancomycine dans le traitement du patient neutropénique fébrible, la réponse que vous faites à cette question, autour de la table, est : on a recours à un glycopeptide quand une infection à staphylocoques méticilline-résistants a été documentée [45, 46] ! De fait, un staphylocoque méticilline-résistant peut attendre et les autres cocci à Gram positif sont pris en charge par les nouvelles bêta-lactamines à spectre élargi utilisées en première ligne.

Clairement, la vancomycine est toxique, certes, mais : la décision se prend au lit du malade ! Il est fébrile, malgré une antibiothérapie de première ligne non active sur les staphylocoques méticilline résistant (car, bien sûr, on n'a pas prescrit la vancomycine d'emblée : on a lu !). Le malade est porteur d'un cathéter central, certes propre, mais il est neutropénique alors les signes inflammatoires... Il a éventuellement une petite folliculite. Et puis, le staphylocoque est quand même la bactérie la plus souvent isolée. Alors, on craque et la vancomycine est administrée. Que celui qui n'a jamais péché lui jette la première pierre !

Le coût n'est plus un problème, la vancomycine étant désormais très peu chère. Le coût bactériologique, lui, peut être élevé : émergence d'entérocoques vancomycine-résistants et cela est un vrai problème potentiel dont nous pourrions porter la responsabilité [47].

Alors que faire ? Dans la mesure du possible, en l'absence d'éléments de gravité de l'infection et de risque clinique (inflammation de l'orifice du cathéter, folliculite importante...) attendre la documentation et si on veut à tout prix faire quelque chose, peut-être vaut-il mieux prescrire un antifongique au patient neutropénique qui reste ou redevient fébrile malgré une antibiothérapie antibactérienne à large spectre !

* G. Maschmeyer

En vérité, l'utilisation d'un glycopeptide n'est pas discutable face à une infection documentée à staphylocoques, liée ou non à un cathéter, lorsqu'elle ne répond pas à l'antibiothérapie déjà mise en route. Elle est même éventuellement à considérer en première ligne, en association avec une bêta-lactamine, chez les patients présentant des signes d'infection d'une voie veineuse centrale ou des infiltrats cutanés ou lors de la première modification thérapeutique au cours d'une fièvre d'origine inconnue persistante après 3 ou 4 jours de traitement standard.

Enfin, un glycopeptide peut être associé éventuellement avec une fluoroquinolone en première ligne thérapeutique chez un patient présentant une allergie certaine aux bêta-lactamines.

* O. Lortholary

Très classiquement, l'introduction d'un glycopeptide se fait dans notre service dès qu'il y a suspicion ou confirmation d'infection à staphylocoques résistants à la méticilline. Cette introduction se fait donc précocement ou, dans un deuxième temps, à la 72^e heure. L'introduction du glycopeptide est systématique en cas de choc septique survenant chez un patient neutropénique porteur d'un cathéter veineux central et rapide si le patient présente une évolutivité clinique sous aztréonam (utilisé en cas d'allergie documentée aux bêta-lactamines).

Nous avons désormais tendance (attitude non encore rigoureusement évaluée dans la littérature) à ne pas introduire systématiquement un glycopeptide chez un patient ayant une fébricule isolée sous une bithérapie antibiotique et ne présentant aucun signe clinique particulier d'orientation ou de gravité. Ceci nous semble important, compte tenu des risques toxiques possibles, de l'émergence de bactéries à Gram positif résistantes aux glycopeptides et du surcoût engendré.

Nous prescrivons, de préférence, la teicoplanine selon un protocole publié, validé sur le plan pharmacocinétique, compte tenu de sa facilité d'utilisation [48]. Une surveillance particulière de la sensibilité des staphylocoques à coagulase négative aux glycopeptides est de ce fait réalisée dans notre service.

Question n° 4 : Lors d'un premier épisode fébrile au cours d'une neutropénie, quand faut-il introduire un traitement antifongique empirique ?

L'intérêt d'une administration précoce d'antifongique est de plus largement démontré [50, 51]. Je reste fidèle à l'amphotéricine B standard à la posologie de 1 mg/kg/j. Malgré des défauts (toxicité systémique, et toxicité rénale, toutes deux maîtrisables), cette drogue reste l'antifongique au spectre le plus large efficace, en particulier sur Aspergillus qui constitue dans certains centres une menace majeure. Si les patients à risque sont, dans un environnement protégé efficace contre Aspergillus, le fluconazole plus facile à tolérer est certainement une alternative intéressante. Il faut cependant garder en mémoire son absence d'efficacité contre certaines espèces de Candida (C. krusei notamment). Quant aux formulations lipidiques de l'amphotéricine B, je pense qu' il faut les réserver aux patients présentant une dégradation de la fonction rénale. Au passage, la non-utilisation systématique d'aminosides et de vancomycine, sans être dangereuse au plan bactérien, permet certainement de retarder, voire d'éviter, le recours à ces formes galéniques particulières d'amphotéricine B dont le coût est extrêmement élevé.

* G. Maschmeyer

Dans notre expérience, l'amphotéricine B est indiquée d'emblée chez les patients présentant un infiltrat pulmonaire et chez les patients aux antécédents d'aspergillose prouvée ou hautement probable lors d'un épisode de neutropénie antérieur [52]. L'amphotéricine B (ou le fluconazole ?) est également indiquée en cas de candidose oro-pharyngée ou de signes d'œsophagite ainsi que chez les patients présentant de nouvelles lésions hépatiques ou spléniques en échographie ou au scanner.

* P. Agape

Pour notre part, nous introduisons l'amphotéricine B par voie veineuse en cas de persistance de la fièvre au-delà du 5^e jour. Dans les cas de pneumopathies cliniques ou scannographiques, il est recommandé dans notre service de débuter précocement un traitement anti-aspergillaire si possible après la réalisation d'un lavage broncho-alvéolaire [52].

* O. Lortholary

Un traitement antifongique empirique est prescrit quand il existe, en présence d'une fièvre, d'une part des arguments cliniques orientant vers une mycose (antécédent de mycose, présence de papulo-pustules cutanées ou présence de nouveaux signes respiratoires, présence d'un foyer radiographique pulmonaire ou sinusien) ou, d'autre part, en cas de persistance de la fièvre (sans point d'appel) malgré 6 jours d'une antibiothérapie à large spectre couvrant les bactéries à Gram positif et à Gram négatif, sans documentation bactériologique de cette fièvre. La notion d'une multicolonisation candidosique muqueuse connue sera prise en compte plus précocement en cas d'échec de l'antibiothérapie initiale. La durée prévisible de la neutropénie est également un paramètre que nous prenons en compte en l'absence de signe particulier orientant vers une origine fongique de la fièvre. Le traitement antifongique empirique repose sur l'utilisation de l'amphotéricine B par voie intraveineuse (pour nous à une dose supérieure ou égale à 0,7 mg/kg/j). Des données récentes montrent que l'amphotéricine B liposomale est une alternative attractive en termes d'efficacité et de tolérance [53, 54]. Nous n'utilisons pas d'antifongique azolé dans cette indication en dehors des protocoles.

* B. de Pauw

L'adjonction d'un traitement antifongique empirique chez le granulopénique est largement admise lorsque la fièvre persiste malgré un traitement antibactérien à large spectre. Cette approche est basée sur deux études limites sur le plan statistique, suggérant une réduction du nombre de décès dus à des infections fongiques systémiques chez les patients recevant de l'amphotéricine B empiriquement [49, 50]. Initialement, l'introduction d'un antifongique était proposée lorsque la fièvre persistait plus de 5 jours mais, actuellement, certains centres débutent déjà un traitement antifongique au troisième jour de fièvre sans démonstration du bien- fondé de cette attitude. En fait, un début trop précoce peut aboutir à des traitements non justifiés et à une toxicité non acceptable car il est évident que toutes les fièvres persistantes ne sont pas des infections fongiques occultes. De plus, certains pathogènes fongiques échappent à des posologies faibles ou intermédiaires d'amphotéricine B intraveineuse. Compte tenu des améliorations diagnostiques telles la surveillance tomodensitométrique ou la recherche d'une antigénémie circulante, nous devrions éviter d'exposer des patients à faible risque d'infection fongique à des traitements potentiellement toxiques ou extrêmement coûteux et limiter l'utilisation des antifongiques aux patients présentant un infiltrat pulmonaire, une colonisation fongique, des antécédents de mycose invasive lors d'une neutropénie antérieure ou une maladie du greffon contre l'hôte avec ou sans infection à cytomégalovirus [55-57].

Question n° 5 : Quelle est, à votre avis, la place des fluoroquinolones en hématologie (hors décontamination digestive) ?

Des essais de monothérapie avec quinolone versus bi-antibiothérapie classique ont été rapportés montrant une efficacité comparable [36, 58]. Il est clair cependant que le spectre non large, encore rétréci par l'émergence d'espèces résistantes consécutive à l'utilisation large en ambulatoire des quinolones actuellement disponibles n'incite pas à les utiliser seules ou en association en première ligne chez le patient neutropénique fébrile hospitalisé. L'avènement de nouvelles quinolones à spectre plus large pourrait amener, à mon avis, à changer d'attitude.

En revanche, nous utilisons largement les quinolones actuellement disponibles en association avec une céphalosporine orale pour les épisodes fébriles survenant à domicile chez des patients à faible risque de complications.

* P. Agape

À mon avis, l'utilisation d'une fluoroquinolone est justifiée en cas d'allergie croisée aux bêta-lactamines (pénicilline/céphalosporine). Dans ce cas, nous utilisons également l'aztréonam en association à la vancomycine. Une autre situation est celle d'une contre-indication aux aminosides, le plus souvent l'insuffisance rénale, devant une infection documentée où l'association ciprofloxacine et ceftazidime peut être aussi efficace que l'association ceftazidime et amikacine [59]. Grâce à leur bonne bio-disponibilité par voie orale et leur un spectre antibactérien élargi à Pseudomonas sp., les fluoroquinolones permettent le relais oral d'une antibiothérapie veineuse à la sortie de l'hôpital.

* B. de Pauw

Je crois qu'il faut être prudent. Il est certain que globalement, l'utilisation en routine des quinolones est freinée par l'absence de données suffisantes chez des patients à haut risque (leucémie aiguë) [36, 60-62]. L'existence de formes injectables et orales facilite les traitements ambulatoires [9]. Cependant, de façon inattendue, la ciprofloxacine a été associée à une néphrotoxicité chez les patients prétraités par cisplatine. Cette constatation pose la question de la tolérance de l'association de fortes doses de ciprofloxacine et d'un aminoside chez des patients recevant par ailleurs des drogues potentiellement néphrotoxiques.

Quant à l'efficacité anti-Gram positif des nouvelles quinolones, trovafloxacine par exemple, elle reste à valider.

* O. Lortholary

Nous n'utilisons une fluoroquinolone chez le patient neutropénique qu'en cas d'infection bactériologiquement documentée. Le seul contre-exemple est la suspicion d'une légionellose (pneumopathie grave de principe, foyer pulmonaire survenant en cas de monocytopénie, notamment au cours de la leucémie à tricholeucocytes ou plus ponctuellement en cas d'épidémie hospitalière, survenue d'un foyer pulmonaire sous bêta-lactamine à large spectre). La fluoroquinolone sera introduite en cas d'insuffisance rénale pour éviter la prescription d'un aminoside en association à une bêta-lactamine à large spectre, si le foyer clinique le nécessite (prostatite, infection ostéo-articulaire) ou en cas de relais oral d'une antibiothérapie parentérale si les résultats bactériologiques l'autorisent. Pour des patients neutropéniques que nous souhaitons délibérément maintenir au domicile le plus longtemps possible, l'association orale d'une fluoroquinolone à une bêta-lactamine est une alternative possible.

* G. Maschmeyer

Que ce soit en raison d'une allergie aux bêta-lactamines ou lors d'une modification du traitement de première ligne, les fluoroquinolones ne doivent pas être utilisées en monothérapie. La trovafloxacine pourrait effectivement être utilisée précocement mais les données cliniques sont encore insuffisantes.

Question n° 6 : Vous paraît-il légitime de recourir aux facteurs de croissance hématopoïétique face à un patient neutropénique fébrile ?

Cependant, dans notre expérience, la durée de la neutropénie et l'utilisation prophylactique de facteurs de croissance hématopoïétique ne semblent pas influencer l'efficacité de l'antibiothérapie de première ligne. Il y a donc un grand intérêt économique à évaluer, de manière randomisée, différentes posologies de facteurs de croissance avec comme critère principal, l'incidence des neutropénies fébriles.

* O. Lortholary

La seule circonstance où nous discutons l'utilisation d'un facteur de croissance à visée curative chez un patient neutropénique fébrile est la survenue précocement, au cours de la neutropénie, d'une infection grave à champignons filamenteux quand la durée prévisible de cette neutropénie est prolongée. Le pronostic de telles infections reste en effet effroyable avec les traitements conventionnels. Cette attitude n'est, en revanche, pas validée dans la littérature, en dehors de cas cliniques encourageants. En l'absence d'étude, nous n'utilisons pas de facteur de croissance en cas de survenue de choc septique ou de syndrome de détresse respiratoire, compte tenu des conséquences (théoriques ?) possibles sur la cascade des cytokines pro-inflammatoires.

* B. de Pauw

Aucune des études réalisées chez des patients leucémiques n'a mis en évidence de différence de mortalité d'origine infectieuse entre facteur de croissance et placebo [63, 64]. En conséquence, il n'y a aucun argument rationnel pour s'écarter des recommandations de l'American Society of Clinical Oncology et de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer [65, 66]. Cependant ces études ne permettent pas d'exclure un bénéfice éventuel pour des sous-groupes de patients, ceux atteints de pneumopathie, de syndrome septique, de cellulite sévère ou d'infection fongique par exemple. Lorsqu'ils sont utilisés, les facteurs de croissance devraient être arrêtés lorsque les polynucléaires se stabilisent au-dessus de 500/ml.

Les facteurs de croissance semblent intéressants pour la collecte de leucocytes après stimulation chez de donneurs sains en vue de transfusions à des sujets présentant une infection résistante. Cette nouvelle approche rend obsolètes les transfusions traditionnelles de leucocytes.

Question n° 7 : Environ 20 % des patients neutropéniques fébriles appartiennent au groupe à faible risque de complication et de mortalité défini par Talcott et al. [10]. Il s'agit de patients non évolutifs sur le plan tumoral, ne présentant pas de co-morbidité et pour lesquels la neutropénie fébrile survient à domicile. Un traitement ambulatoire semble pouvoir leur être proposé. Cela correspond-il à votre pratique ?

En revanche, elle me paraît indispensable dans au moins deux circonstances. Tout d'abord chez le patient que l'on sait être porteur de Pseudomonas sp. dont le profil de sensibilité aux antibiotiques est particulier. Le risque de voir à nouveau émerger ce germe au cours d'une aplasie chimio-induite est majeur et, à mon avis, il faut administrer par voie parentale une association d'antibiotiques dont l'efficacité est prouvée avant même l'apparition de la fièvre. La deuxième circonstance est l'administration systématique d'amphotéricine B à un patient qui a des antécédents d'aspergillose traitée et qui doit subir un nouveau traitement aplasiant.

* P. Agape

En dehors d'autres conditions immunosuppressives (ciclosporine, analogues nucléosidiques, infection VIH), il n'y a pas, à mon avis, d'indication pour une antibioprophylaxie systémique des neutropénies fébriles d'autant qu'avec les fluoroquinolones ou le cotrimoxazole, un accroissement du risque d'infections graves à streptocoque viridans a été mis en évidence [74].

* B. de Pauw

L'usage en prophylaxie des antibiotiques est acceptée par beaucoup mais sans preuve réelle de leur intérêt dans la prévention des épisodes fébriles. Malgré une apparente réduction du nombre de bactériémies, la morbidité et la mortalité sont identiques après une neutropénie prolongée qu'une antibiothérapie ait été administrée à titre prophylactique ou non. De plus, les mucites oropharyngées et gastriques altèrent la compliance aux traitements oraux. Le cotrimoxazole a été le standard pendant de nombreuses années mais actuellement les fluoroquinolones associées ou non à de la pénicilline ou un macrolide sont considérées par beaucoup comme le traitement de choix puisqu'elles cumulent une bonne activité vis-à-vis des bacilles à Gram négatif et une excellente tolérance [75, 76].

Le développement de résistances, rencontré avec le cotrimoxazole et les fluoroquinolones, reste cependant un sujet de préoccupations. Ces considérations devraient encourager à davantage de réserves plutôt qu'à une utilisation effrénée de l'antibioprophylaxie. Compte tenu du risque élevé d'infections, la plupart des centres prescrivent en prophylaxie une quinolone avec ou sans un agent anti-Gram positif à spectre étroit à leurs patients greffés de moelle osseuse mais, en fait, seuls devraient être visés par l'antibiothérapie prophylactique les patients colonisés par des germes virulents. Le fluconazole à la dose de 400 mg/j est efficace dans la prévention des candidoses superficielles et profondes chez le greffé de moelle osseuse [77]. Ces résultats ont été confirmés par une seconde étude dans laquelle le fluconazole a permis de surcroît de réduire à la fois le recours empirique à l'amphotéricine B et la mortalité [78]. D'autres études de moindre ampleur ont suggéré que des posologies de 150 à 400 mg peuvent suffire dans nombre de cas. Cependant, les résultats sont moins convaincants chez les adultes traités pour leucémie aiguë.

Le fluconazole ne protège en rien contre Aspergillus et les autres champignons filamenteux et, de ce fait, l'itraconazole est volontiers considéré comme une alternative malgré le peu de données en faveur de son intérêt en prophylaxie. Dans une étude en double aveugle, menée chez des patients leucémiques, le traitement par l'itraconazole en gélules (400 mg/j) n'a réduit ni l'incidence des aspergilloses ni le recours empirique à l'amphotéricine B. La nouvelle forme en suspension dans une cyclodextrine n'a pas encore été suffisamment évaluée. Les sprays et aérosols ainsi que les faibles doses d'amphotéricine B par voie veineuse ont été utilisés dans le but de réduire la toxicité en gardant l'efficacité [79]. Les résultats sont peu convaincants.

Question n° 9 : Quel est le poids des contraintes budgétaires dans votre stratégie de traitement des neutropénies fébriles ?

Nous n'avons pas été, à ce jour, soumis à des pressions extérieures fortes tendant à nous faire prescrire des antibiotiques non inclus dans nos propres stratégies.

* N. Milpied

Les problèmes budgétaires se posent quand l'enveloppe consacrée aux médicaments anti-infectieux grossit de façon rapide et importante. Actuellement, les médicaments qui font dépasser le budget sont la teicoplanine et les formulations lipidiques de l'amphotéricine B. Compte tenu des indications de ces derniers médicaments, à savoir essentiellement la dégradation de la fonction rénale, toute stratégie qui vise à les utiliser le moins possible est bienvenue. Clairement la monothérapie initiale sans aminoside et la prescription de glycopeptide sur documentation bactériologique sont des éléments de stratégie nécessaires en partie dictés par des considérations budgétaires.

* O. Lortholary

Tout protocole d'antibiothérapie du patient neutropénique fébrile reçoit l'aval du comité du médicament de l'hôpital avant d'être utilisé. Le coût global du traitement est alors examiné. Le poids des contraintes budgétaires a pu prendre le dessus par rapport aux avantages perçus par le prescripteur dans l'utilisation de la teicoplanine avant modification de son prix journalier.

* B. de Pauw

Lorsque des traitements plus coûteux ont une supériorité démontrée, ils sont utilisés. L'efficacité prime bien entendu sur le coût. La difficulté dans cette affirmation vient de l'absence de démonstration de bénéfice en terme de survie pour les classes thérapeutiques les plus coûteuses, à savoir les facteurs de croissance hématopoïétiques et les formulations lipidiques de l'amphotéricine B. Pour ces dernières, nous ne les utilisons que dans les cas de toxicité avérée à l'amphotéricine B chez un patient qui nécessite ce médicament. Quant aux facteurs de croissance, nous les réservons aux études cliniques et aux recueils de cellules souches périphériques. Pour toutes les autres indications, nous considérons qu'un traitement ne doit jamais être plus cher que nécessaire. En conséquence si une thérapeutique ou une stratégie nouvelle moins coûteuse apparaît, elle sera appliquée.

* P. Agape

Peu de véritables analyses économiques sont actuellement disponibles dans les études évaluant les stratégies thérapeutiques des neutropénies fébriles. Elles doivent évaluer le coût imputable à la gestion des neutropénies fébriles dans la prise en charge globale des patients d'hématologie. Un meilleur usage de l'antibiothérapie adapté au risque infectieux, une monothérapie, un traitement ambulatoire, et des stratégies thérapeutiques visant à raccourcir la durée des neutropénies induites par la chimiothérapie, devraient théoriquement permettre de limiter le coût du traitement des hémopathies malignes.

Les contraintes budgétaires existent, mais elles ne sont pas plus déterminantes que la meilleure qualité de vie des patients. Elles ne nous paraissent pas, actuellement, plus pesantes dans notre stratégie de traitement des neutropénies fébriles que dans d'autres domaines de notre activité d'hématologie clinique.