ARTICLE
En quelques années, le locus ink4a-arf (appelé encore
MTS1) a acquis ses lettres de noblesse. Altéré génétiquement
ou fonctionnellement dans près de la moitié des tumeurs,
il est considéré comme une des barrières essentielles
s'opposant à la transformation tumorale. Si l'importance du locus
dans le contrôle de l'oncogenèse n'est pas contestée,
les rôles respectifs de ses deux produits protéiques p16ink4a
et arf (p19arf chez la souris, p14arf chez l'homme) restent discutés.
P16ink4a et arf ont été impliquées dans la régulation
du cycle cellulaire et de diverses fonctions biologiques connexes (sénescence
notamment) et sont des freins puissants à la transformation tumorale
in cellulo. Elles jouent des rôles majeurs de régulations
des voies biochimiques impliquant Rb et P53. La dissociation de leurs
rôles respectifs en oncogenèse est rendue difficile par l'architecture
complexe du locus. À partir de quatre exons et de deux promoteurs,
il code deux protéines dont les ARN partagent deux exons, l'un
d'entre eux, codant pour les deux protéines, étant lu dans
des cadres distincts. Dans la majorité des tumeurs, les altérations
génétiques inactivent les deux produits. Un des façons
de séparer l'action respective de p16ink4a et d'arf in vivo
consiste à créer par recombinaison homologue des modèles
murins. Jusqu'à une date récente, n'étaient disponibles
que des modèles inactivant les deux protéines ou la protéine
arf. Ces expériences avaient montré le rôle majeur
joué chez la souris par arf dans le contrôle de la tumorigénèse
spontanée ou induite par des carcinogènes chimiques. Deux
articles récents démontrent à présent que
p16ink4a est également un inhibiteur de l'oncogenèse in
vivo chez la souris (Nature 413,83, 2001 ; ibid. 413, 86, 2001). Bien
que les mutations réalisées dans les deux travaux soient
différentes, les résultats obtenus sont globalement convergents.
De façon intéressante, la sénescence observée
après de multiples passages de fibroblastes embryonnaires est conservée
dans ces souris alors qu'elle est abolie dans les souris déficientes
en arf. Toutefois l'immortalisation de ces cellules est plus facile que
celle des fibroblastes issus de souris sauvages avec une tendance moindre
à l'inactivation concomitante d'arf. Ras ne peut seul transformer
ces cellules alors que cette transformation est observée dans les
cellules p16ink4a-/- ; arf-/-. Toutefois la transformation
par Ras + myc est facilitée bien que ce phénomène
soit plus modeste que celui observé dans les cellules arf-/-.
P16ink4a a donc, chez la souris et pour les fibroblastes, des actions
antioncogéniques réelles mais clairement moins importantes
que celles qui sont exercées par arf. La surveillance de ces souris
non traitées ou traitées par un carcinogène, montre
qu'elles sont sujettes à des tumeurs plus fréquentes que
celles qui sont observées dans les souris sauvages. De façon
intéressante, un nombre significatif d'entre elles sont des mélanomes
rappelant ainsi une observation faite chez l'homme dans des familles porteuses
de mutations germinales. Bien que ces deux articles soient de portée
très générale, ils peuvent aussi intéresser
plus spécifiquement les hématologistes. On sait que l'inactivation
du locus ink4a-arf survient de façon extrêmement fréquente
dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T (tumeurs dérivées
des thymocytes) mais le rôle possible de p16ink4a dans le développement
thymique reste élusif. L'expression de p16ink4A est d'ailleurs
réprimée dans le thymus de façon très efficace
par le gène bmi-1. L'un de ces articles commence à apporter
une réponse à cette question Nature 413, 86, 2001). Les
auteurs notent chez les souris une hyperplasie thymique plus marquée
au stade CD4+CD8+. De plus la prolifération
des cellules, T (anticorps anti-cd3 et CD28) est plus marquée pour
les cellules T p16ink4a-/- que pour les cellules T sauvages.
Ceci n'est pas observé pour les cellules B convenablement stimulées.
On comprend donc l'avantage conféré aux cellules en voies
de transformation par l'inactivation de p16ink4a, ce d'autant que certains
événements oncogéniques sont capables d'activer l'expression
des ARN du locus.
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