ARTICLE
Les agents transmissibles non conventionnels (ATNC) ou prions
constituent, de par leurs propriétés physico-chimique et
biologiques, une atypie dans le règne des agents transmissibles.
À l'origine des encéphalopathies subaiguës spongiformes
transmissibles (ESST), leur nature précise est encore inconnue,
même si l'hypothèse qui prévaut en 2001 postule qu'ils
sont constitués d'une protéine de l'hôte, la PrP,
sous une forme pathologique résistante partiellement aux protéases,
la PrP-res [1, 2]. Les ATNC sont capables d'induire des ESST chez l'homme
et dans certaines espèces de mammifères. Chez l'homme, il
s'agit du kuru, de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), du syndrome
de Gerstmann-Sträussler-Scheinker et de l'insomnie fatale familiale
(IFF). Chez l'animal, les ESST comprennent la tremblante naturelle du
mouton et de la chèvre, la maladie du dépérissement
chronique des ruminants sauvages, l'encéphalopathie du vison, l'encéphalopathie
spongiforme féline et l'encéphalopathie spongiforme bovine
(ESB). La transmissibilité des ATNC a été démontrée
pour la première fois par deux vétérinaires toulousains
en 1938 [3], grâce à l'injection intracérébrale
à des moutons sains d'un broyat de cerveau provenant d'un animal
naturellement infecté.
Les ESST humaines et animales naturelles à ATNC possèdent
un double déterminisme génétique et infectieux. L'utilisation
des techniques modernes de la génétique moléculaire
a permis de préciser l'importance du génome de l'hôte
dans la susceptibilité aux ATNC voire dans l'expression clinique
de la maladie qu'ils induisent. Cette importance de la structure génétique
de l'hôte se retrouve chez l'homme et dans la tremblante naturelle
du mouton.
Principales caractéristiques des
encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles
Les ESST humaines et animales, naturelles et expérimentales,
ont en commun un certain nombre de caractéristiques :
- elles débutent toujours par une très longue phase asymptomatique
pouvant aller de 16 mois jusqu'à plus 40 ans chez l'homme ;
- lorsque les signes cliniques apparaissent, ils sont toujours le reflet
exclusif de l'atteinte du système nerveux central (ataxie cérébelleuse,
syndrome pyramidal, démence chez l'homme et troubles comportementaux
chez l'animal), sans aucune des manifestations habituelles des maladies
infectieuses (pas de fièvre, par exemple) ;
- sur le plan biologique, il n'y a aucune anomalie biochimique ou cellulaire
du sang ou du liquide céphalo-rachidien, en dehors, chez l'homme,
de la détection de l'énolase spécifique des neurones
et de la protéine 14-3-3 [4] ;
- le système immunitaire ne semble pas répondre de façon
détectable à l'infection et à la multiplication de
l'agent : il n'y a ni synthèse d'anticorps spécifique, ni
installation d'une réponse immune cellulaire spécifique
;
- il n'existe aucun test de dépistage non invasif permettant
le diagnostic au stade clinique ou préclinique ;
- les lésions histopathologiques sont exclusivement localisées
au sein du système nerveux central ; elles sont toujours d'allure
dégénérative (vacuolisation du neurophile conduisant
à la spongiose, gliose astrocytaire, mort neuronale, parfois plaques
amyloïdes), sans œdème cérébral, ni infiltrat
de cellules immunocompétentes, ni démyélinisation
;
- l'observation en microscopie électronique ne permet pas de
mettre en évidence de structure évocatrice d'un micro-organisme
malgré les titres infectieux très élevés présents
dans le système nerveux central.
Les maladies humaines
à prions
Le kuru
Le kuru est une maladie neurologique décrite uniquement chez
les Fore, peuplade papoue vivant dans les vallées d'une zone très
montagneuse en Nouvelle-Guinée [5]. À l'époque de
sa découverte, le kuru tuait en moyenne 1 à 10 % de la population
par an selon les villages et on estime à environ 2 500 le nombre
des décès imputables au kuru depuis sa description. Les
enfants des deux sexes étaient atteints par la maladie, mais la
population adulte féminine était deux à trois fois
plus atteinte que la population masculine.
Sur le plan clinique, le début est insidieux, se traduisant le
plus souvent par une ataxie tronculaire, associée à un fin
tremblement des extrémités et de la tête qui se majore
à l'effort. À la phase d'état, les signes de début
s'accentuent et se compliquent de l'émergence d'une paralysie oculaire
(strabisme convergent), d'une dysarthrie, d'une rigidité de type
parkinsonien, d'une exagération des réflexes, d'une labilité
émotionnelle majeure, et de l'apparition de mouvements choréiformes.
Il n'y a jamais de fièvre à ce stade de la maladie. L'évolution
se fait vers un état grabataire, et la mort survient en 1 an au
plus de complications infectieuses provoquées par le décubitus.
Sur les 30 000 Fore vivant à l'époque de la description
de la maladie, 27 % des sujets atteints ont moins de 15 ans, 7 % sont
âgés de 15 à 20 ans, et 66 % ont plus de 20 ans.
La neuropathologie retrouve la triade habituellement rencontrée
dans les ESST : vacuolisation neuronale, mort neuronale et gliose. Des
plaques amyloïdes spécifiques caractéristiques peuvent
être identifiées.
Sur le plan épidémiologique, il s'agit d'une maladie transmissible
à fort déterminisme génétique. En effet, les
populations voisines des Fore, vivant selon un mode comparable, ne sont
pas atteintes par le kuru, suggérant un déterminisme génétique
important au moins dans la susceptibilité à la maladie :
la transmission de la susceptibilité génétique se
ferait sur le mode autosomal dominant. La transmission de l'agent s'effectue
lors des rites funéraires. Femmes et enfants participent à
la préparation des repas funéraires : les cadavres sont
dépecés et consommés. Depuis l'arrêt des rites
funéraires anthropophagiques, l'incidence de la maladie a décru,
et seuls cinq à dix cas de kuru par an sont rapportés depuis
plusieurs années (ces cas apparaissent actuellement chez des adultes
de plus de 45 ans, ayant tous participé à des rites funéraires
dans leur enfance).
La maladie de Creutzfeldt-Jakob
Généralités
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) a été décrite
quasi simultanément par Creutzfeldt et Jakob en 1920 et 1921. Il
s'agit d'une maladie strictement neurologique qui atteint des individus
des deux sexes entre 50 et 65 ans. On en décrit des formes sporadiques
(85 à 90 %), des formes familiales (10 à 15 %) et des formes
infectieuses le plus souvent d'origine iatrogénique ; sa durée
d'évolution est en moyenne de 6 mois pour les formes sporadiques
et de 6 à 24 mois pour les formes familiales. La maladie de Creutzfeldt-Jakob
est toujours mortelle.
Clinique de la maladie sporadique
Sur le plan clinique, la maladie débute le plus souvent de façon
insidieuse, avec un état dépressif initial d'1 à
2 mois, qui passe souvent inaperçu. L'âge moyen de début
est de 62 ans. Le tableau clinique de début associe le plus souvent
une perte de mémoire, des altérations comportementales,
et des troubles cérébelleux, auxquels peuvent s'associer
parfois des troubles visuels et des signes pariétaux (paresthésies
d'un hémicorps). La phase d'état se caractérise surtout
par la confirmation du syndrome démentiel ; les signes neurologiques
observés au début se bilatéralisent, et des myoclonies
diffuses arythmiques intéressant les membres et la face apparaissent.
De plus, des mouvements anormaux uni- puis bilatéraux, avec une
dysmétrie cérébelleuse ou une ataxie profonde ainsi
qu'un syndrome pyramidal sont le plus souvent retrouvés. L'ensemble
de ces anomalies aboutit à des spasmes oppositionnistes très
nets avec des secousses, parfois associés à une rigidité.
Ce tableau se complète assez fréquemment par une dysarthrie.
Le tableau psychiatrique se caractérise par un état démentiel,
un aspect terrifié du faciès évoquant un onirisme
au long cours.
Au plan de la fréquence de ces signes cliniques à la phase
d'état, la démence est présente dans 100 % des cas,
les myoclonies dans 88 % des cas, le syndrome extrapyramidal dans 66 %,
et le syndrome cérébelleux dans 62 % des cas, les troubles
visuels étant retrouvés dans environ 36 % des cas, les troubles
sensoriels dans 12 % des cas, les atteintes des nerfs crâniens dans
9 % des cas et les crises convulsives surviennent chez 8 % des patients.
L'évolution se fait toujours vers la mort en quelques semaines
à quelques mois (moyenne 6 mois). Les myoclonies deviennent diffuses
et leur amplitude se majore, la rigidité s'accroît, et un
état comateux survient précédant la mort d'un mois
environ.
Explorations complémentaires
L'imagerie est souvent normale au début de la maladie, et ne
présente jamais de signes objectifs pathognomoniques.
Tous les paramètres du sang et du liquide céphalorachidien
sont normaux, qu'ils soient biochimiques ou cellulaires, en dehors de
la présence, à la phase d'état de la protéine
14-3-3 et de l'énolase neurone spécifique dans le LCR ;
on ne retrouve ni hypercellulorachie, ni hypergammaglobulinorachie, ni
synthèse intrathécale d'anticorps ou de protéines
particuliers. Toutefois, la présence de protéine 14-3-3
détectable dans le LCR, dans un contexte clinique évocateur,
constitue un argument diagnostique fort [4].
L'électroencéphalogramme (EEG) peut présenter dans
60 % des cas un aspect quasi spécifique : il s'agit d'anomalies
triphasiques périodiques de 1,5 Hz environ qui surviennent sur
un ralentissement général de l'EEG. Ces anomalies peuvent
n'être que transitoires, ce qui souligne l'intérêt
d'EEG répétés dans le temps en cas de suspicion de
maladie de Creutzfeldt-Jakob. Le ralentissement se majore ensuite au cours
de l'évolution de la maladie jusqu'au coma et à la mort.
Neuropathologie
Les trois caractéristiques neuropathologiques des encéphalopathies
subaiguës spongiformes sont retrouvées dans la maladie de
Creutzfeldt-Jakob : 1) la spongiose dont la répartition est diffuse,
prédominant dans le cortex pariéto-occipital, respectant
la corne d'Amon, mais pouvant aussi atteindre le thalamus, le tronc cérébral,
et le cervelet, 2) la déperdition neuronale, et 3) la gliose avec
hyperastrocytose. L'étendue et la répartition des lésions
varie d'un individu à un autre. De plus, aucun de ces signes, pris
isolément ou en association, n'est pathognomonique, ce qui rend
le diagnostic neuropathologique parfois difficile. En revanche, par les
techniques d'immunohistochimie, l'accumulation de la PrP-res et de la
GFAP est toujours retrouvée à la phase clinique, et permet
de faire le diagnostic à l'autopsie ou à la biopsie cérébrale.
Les données actuelles de l'épidémiologie
La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une maladie très rare. Son
incidence est la même dans tous les pays, et se situe entre et 0,5
à 1,5 nouveau cas par million d'habitants et par an. Quatre-vingt-cinq
à 90 % environ des maladies de Creutzfeldt-Jakob sont des cas sporadiques,
10 à 15 % représentant des formes familiales dont le déterminisme
génétique a été démontré.
L'épidémiologie des cas sporadiques n'a jamais permis
de mettre en évidence de lien entre les patients d'une part, ou
entre les patients et les animaux atteints d'encéphalopathie subaiguë
spongiforme d'autre part, en dehors du cas particulier de la nouvelle
variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Trois foyers (deux en Tchécoslovaquie, et un en Israël chez
des juifs d'origine libyenne) ont été décrits au
sein desquels l'incidence est de 5 à plus de 100 cas par million
d'habitants et par an : en fait, ces foyers correspondent à des
formes familiales dans lesquelles des mutations dans le gène codant
pour la PrP ont été identifiées.
Les contaminations iatrogéniques
Plusieurs cas de contamination iatrogénique ont été
décrits dans la littérature médicale (pour revue
[6]) :
- utilisation d'électrodes profondes de stéréotaxie
(2 cas) ;
- accident lié à des instruments de neurochirurgie (5
cas) ;
- greffe de cornée (3 cas) ;
- greffe de dure mère (plus de 110 cas) ;
- traitement par les gonadotrophines hypophysaires (5 cas) ;
- traitement par l'hormone de croissance extractive (plus de 120 cas).
Toutes ces transmissions accidentelles de l'agent ont une caractéristique
commune : il s'agissait toujours de l'injection de matériel d'origine
cérébrale ou oculaire contaminé ou de l'utilisation
d'un instrument ayant été au contact du système nerveux
central d'un sujet infecté. Jamais, l'utilisation d'autres tissus
n'a entraîné, à ce jour, l'apparition d'encéphalopathie
subaiguë spongiforme chez le receveur. Les patients ayant reçu
des greffes d'organe sont maintenant suffisamment nombreux pour que l'on
puisse approcher le risque d'infection par un organe autre que le système
nerveux (compte tenu du nombre de greffes effectuées dans le monde,
la probabilité de greffer un organe prélevé chez
un individu infecté n'est pas totalement nulle) : or, aucun cas
d'encéphalopathie subaiguë spongiforme n'a été
rapporté chez les patients greffés, suggérant l'absence
de transmission par le matériel biologique n'appartenant pas au
système nerveux central. De plus, aucune transmission consécutive
à une transfusion sanguine ou l'utilisation de dérivés
sanguins stables n'a été documentée.
Le tableau clinique des maladies iatrogènes varie selon la voie
d'introduction de l'agent dans l'organisme : en effet, lorsque l'inoculation
a lieu directement dans le système nerveux central (greffe de dure
mère, de cornée, utilisation d'instruments de neurochirurgie
contaminés), la période d'incubation est de l'ordre de 10
à 30 mois et la démence est au premier plan de la symptomatologie
clinique. En revanche, lorsque l'inoculation a lieu par voie périphérique,
la période d'incubation est supérieure à 5 ans et
peut atteindre 37 ans : les patients présentent essentiellement
une ataxie cérébelleuse et la composante démentielle
est très tardive, pouvant être même absente. Cette
présentation clinique se rapproche de celle du kuru, lié
lui aussi à des contaminations périphériques.
L'origine de la contamination iatrogène a souvent été
retrouvée et démontrée, en particulier pour ce qui
est des cas liés à l'utilisation de l'hGH extractive aux
États-Unis, la contamination d'un de ces lots d'hormone ayant été
prouvée par transmission au singe.
La nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob
La nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ) a été
décrite en 1996 chez dix patients britanniques de moins de 40 ans.
Elle est liée très probablement à la contamination
de l'homme par l'agent de l'encéphalopathie spongiforme bovine
(ESB). En août 2001, 109 patients atteints de vMCJ ont été
répertoriés (104 au Royaume-Uni, un en république
d'Irlande, un à Honk Kong et trois en France). La vMCJ se caractérise
par sa clinique, sa neuropathologie et l'absence de facteurs de risques
génétiques ou iatrogènes. Sur le plan clinique, ces
patients ont pour particularité d'avoir une présentation
psychiatrique qui les conduit à consulter initialement en milieu
psychiatrique ; il s'agit le plus souvent d'une dépression, voire
d'un état schizoïde. L'ataxie cérébelleuse apparaît,
souvent accompagnée d'un syndrome pyramidal et extrapyramidal.
L'évolution se fait vers le coma et la mort en 14 mois en moyenne.
Au plan neuropathologique, la présence de plaques de type kuru
entourées de couronnes de vacuoles (plaques florides) représente
la caractéristique majeure et spécifique du vMCJ ; ces plaques
sont particulièrement présentes au niveau du cortex et du
cervelet. Par ailleurs, la spongiose et la gliose sont très intenses
au niveau des noyaux gris de la base et du thalamus. Les lésions
sont massives, et remarquablement peu variables quantitativement et qualitativement
d'un patient à un autre. C'est cette uniformité inhabituelle
des lésions constatée chez les dix premiers patients qui,
avec leur jeune âge, a constitué le principal signe d'alerte
de santé publique. L'immunocytochime retrouve un marquage massif
des zones des lésions par les anticorps anti-PrP, ainsi qu'un marquage
très fort des plaques ; l'analyse en Western blot de l'homogénat
de tissus cérébral permet d'identifier la PrP résistante
à la protéinase K. Les examens complémentaires sont,
eux aussi, informatifs et leurs résultats diffèrent de ceux
observés au cours des autres formes de MCJ. L'EEG ne présente
qu'exceptionnellement les anomalies pseudopériodiques habituelles
dans la MCJ sporadique. Le dosage de la protéine 14-3-3 n'est pas
positif de façon régulière. L'imagerie par résonance
magnétique nucléaire (IRM) objective un hypersignal du pulvinar
qui semble relativement spécifique de la vMCJ.
Si la suspicion de vMCJ se fait sur les arguments évolutifs,
cliniques et parfois d'imagerie, le diagnostic ne peut être affirmé
que par l'examen neuropathologique.
Le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker
Le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (SGSS) est une affection
familiale de la 3e décennie qui se caractérise
essentiellement par une ataxie cérébelleuse (signe prédominant),
des troubles de la déglutition et de la phonation. Cette maladie
évolue vers un état grabataire et une démence. La
durée totale de la maladie est variable et peut excéder
50 mois.
Tout comme pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob, aucune anomalie biologique
n'est retrouvée dans le liquide céphalo-rachidien ou dans
le sang périphérique. Les anomalies pseudopériodiques
de l'EEG semblent le plus souvent absentes.
Sur le plan histopathologique, la maladie se caractérise par
les signes habituels des encéphalopathies subaiguës spongiformes
associés à la présence de plaques multicentriques
PAS +, qui ressemblent à celles observées dans le kuru.
L'incidence du SGSS est très faible, ne dépassant pas
1 % de celle des maladies de Creutzfeldt-Jakob.
L'insomnie fatale familiale (FFI)
Il s'agit d'une maladie de description relativement récente dont
29 cas potentiels ont été recensés et sept reconnus.
Les patients présentent un tableau d'insomnie rebelle à
toute thérapeutique, et objectivée par un tracé électroencéphalographique
polygraphique d'au moins 24 h. Des myoclonies ainsi que des signes de
dysarthrie et d'ataxie complètent rapidement le tableau clinique.
L'évolution se fait vers un état stuporeux et un coma après
une phase d'hallucination, et la mort survient en 13 mois en moyenne.
L'EEG associe des ondes lentes bitemporales puis généralisées,
avec une activité pseudopériodique rare, une réduction
du temps total de sommeil lent, et une disparition des phases de sommeil
paradoxal.
La tremblante du mouton et de la chèvre
Les premières descriptions de cette maladie remontent au début
du xviiie siècle. C'est une maladie d'allure endémique
qui touche des animaux âgés de 2 à 5 ans. La tremblante
débute insidieusement par des troubles comportementaux (léthargie
ou excitation) qui vont se compliquer par une incoordination motrice avec
ataxie, tremblements et prurit. Selon les races de moutons et apparemment
les souches d'agent, les expressions cliniques peuvent être très
variables (formes purigineuses, formes ataxiques, formes paralytiques).
La durée de la maladie clinique est le plus souvent de 1 à
2 mois.
L'incidence de la tremblante peut atteindre 30 % dans certains troupeaux.
La maladie semble assez répandue dans le monde, bien que son épidémiologie
précise soit difficile, compte tenu de l'absence d'épidémiosurveillance
fiable et des conséquences économiques de sa déclaration.
Toutefois, deux pays au moins semblent indemnes de tremblante : l'Australie
et la Nouvelle-Zélande.
La tremblante du mouton a été la première ESST
à être transmise expérimentalement [3].
L'encéphalopathie transmissible du vison
L'encéphalopathie transmissible du vison est une maladie touchant
quelques rares élevages. Lorsqu'un élevage est touché,
il est le plus souvent décimé, la contamination se faisant
à la suite de la consommation par les visons de viande de moutons
ou de bovins infectés. Le premier foyer est apparu aux États-Unis
en 1947. La maladie a été décrite en Finlande, dans
les pays Baltes, au Canada et en Allemagne. La période d'incubation
est de 7 à 12 mois. Aucun mode de transmission naturel n'ayant
été rapporté, le vison constitue un « cul-de-sac
» épidémiologique pour l'agent.
L'encéphalopathie spongiforme bovine
L'encéphalopathie subaiguë spongiforme bovine (ESB) est
une maladie d'allure épidémique qui est apparue au Royaume-Uni
en 1986 [7]. En 2001, plus de 179 000 cas ont été confirmés
sur le territoire britannique, la moitié des élevages étant
concernée. Seuls quelques centaines de cas isolés ont été
décrits dans les autres pays (350 cas en France, plus de 500 en
République d'Irlande, en Suisse et au Portugal).
L'âge moyen d'apparition de la maladie est de 3 à 6 ans.
Sa traduction clinique associe des signes comportementaux, posturaux (port
de tête anormal), locomoteurs et une dégradation de l'état
général.
L'épidémie d'ESB est liée à l'utilisation
de farines de complémentation alimentaire d'origine animale (moutons
et bovins) dans l'alimentation des vaches laitières. En effet,
les procédés de fabrication de ces compléments ont
été modifiés au début des années 1980
: l'absence de réelle étape d'inactivation des ATNC dans
les nouveaux procédés a conduit à la contamination
des farines par des carcasses de moutons atteints de tremblante, puis
par celles des premiers bovins atteints d'ESB. Ces types de farines sont
actuellement interdits dans l'alimentation animale.
La maladie du dépérissement chronique
des ruminants sauvages
Cette maladie atteint les ruminants sauvages en liberté et en
captivité. Elle a été décrite chez le cerf,
l'élan, le daim et le chevreuil. Elle sévit aux États-Unis
dans les forêts du Wyoming et du Colorado. Son origine est actuellement
inconnue ; son incidence a augmenté régulièrement
au cours de ces dernières années.
L'encéphalopathie spongiforme féline
Environ 100 cas d'encéphalopathie spongiforme ont été
décrits chez des chats au Royaume-Uni à la fin des années
1980 et au début des années 1990. L'apparition de cette
maladie a donc succédé à celle de l'ESB. On sait
aujourd'hui que l'agent de la maladie féline est identique à
celui de l'ESB.
La susceptibilité génétique
aux ESST
Le déterminant majeur de la susceptibilité génétique
aux ESST est le gène de la PrP ; toutefois, d'autres gènes
peuvent intervenir, comme ceux qui gouvernent le complexe majeur d'histocompatibilité.
La susceptibilité aux ATNC chez le mouton et chez la souris a été
démontrée par les auteurs britanniques bien avant la découverte
du gène de la PrP [8] ; les gènes sinc (chez la souris)
et sip (chez les ovins) ont ainsi été décrits
comme les déterminants majeurs de la susceptibilité à
l'infection par les ATNC. On sait maintenant que les gènes sinc/sip
et le gène de la PrP ne sont fort probablement qu'un seul et même
gène.
Toutes les formes familiales d'ESST sont associées avec une anomalie
du gène codant la PrP, le gène PRNP ; en revanche,
les patients présentant des formes sporadiques ont, dans leur très
grande majorité, une séquence codante normale du gène
de la PrP. Les résultats de ces études moléculaires
ont permis d'identifier des mutations, des insertions, des délétions
et un polymorphisme particulier au codon 129 (pour revue [9]).
Les formes familiales de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont associées
à des mutations aux codons 178, 200 et 210. Les patients des familles
de syndrome de Gerstmann Sträussler Scheinker présentent des
mutations aux codons 102, 105, 117, 145, 198 et 217, et l'insomnie fatale
familiale est associée avec une mutation du codon 178. Pour certains
auteurs, la position des mutations conditionnerait l'évolutivité
et la symptomatologie clinique. Les insertions et les délétions
intéressent la zone des octapeptides répétées
de la portion N-terminale de la PrP (voir ci-après) : si les insertions
semblent toutes associées à l'apparition d'une ESST, les
délétions peuvent se rencontrer en l'absence de toute pathologie
neurodégénérative.
Le gène de la PrP présente un polymorphisme cliniquement
et biologiquement silencieux au codon 129 : la population générale
est à 50 % homozygote pour ce codon (Met/Met ou Val/Val), et à
50 % hétérozygote (Met/Val). En revanche, 90 % des sujets
présentant une maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique ou iatrogène
sont homozygotes au codon 129 [10, 11].
La nature de l'acide aminé codé par le codon 129 conditionnerait
la symptomatologie liée à la mutation 178 : si l'allèle
muté en 178 est porteur d'une méthionine en 129, la clinique
est celle d'une insomnie fatale familiale, alors que la présence
d'une valine est associée à une maladie de Creutzfeldt-Jakob
familiale dont l'expression phénotypique est une démence.
L'acide aminé en position 129 semble donc déterminant pour
la susceptibilité aux ATNC dans les maladies sporadiques et iatrogéniques
et dans la vMCJ ; certains auteurs soulignent la position clé occupée
par l'acide aminé codé par le codon 129 dans la structure
de la PrP : en effet, d'après la structure 3D de la PrP, l'acide
aminé 129 se trouverait dans une petite zone en feuillet beta plissé
[12] : 1) il s'agirait donc d'une structure à potentiel d'agrégabilité
plus élevé, 2) des structures dimériques de la protéine
pourraient ainsi être plus stables à la surface des cellules
ce qui faciliterait alors l'interaction avec les agents transmissibles
non conventionnels. Il faut signaler que tous les patients présentant
la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont homozygotes
Met/Met au codon 129.
Biochimie et propriétés physico-chimiques
des ATNC
Les propriétés physico-chimiques et biologiques des ATNC
ont été approchées grâce à la mise au
point de modèles animaux rendus possibles par l'aptitude des ATNC
à franchir les barrières d'espèces. Ainsi, l'adaptation
de l'agent de la tremblante à la souris et au hamster a permis
la mise au point d'un outil relativement maniable. La taille des ATNC
a pu ainsi être estimée à 15 à 40 nm. La résistance
à la chaleur des ATNC est exceptionnelle : par exemple, 24 h à
une température de 160 °C n'inactivent pas totalement une
dose de 107 DL50 de l'agent de la tremblante expérimentale
[13]. L'Organisation mondiale de la santé recommande l'autoclavage
à 136 °C pendant 18 min pour obtenir une inactivation compatible
avec la sécurité microbiologique des produits d'origine
biologique utilisés en thérapeutique humaine et animale
[14]. Cette résistance peut cependant varier considérablement
avec les souches et les espèces hôtes [15]. Les rayonnements
ont peu d'effets sur les ATNC : la dose inactivatrice 37 % est de plus
de 100 kGy. Les doses d'irradiation gamma ou béta de 25 kGy couramment
utilisées en stérilisation sont sans effet sur les ATNC
(résultats personnels obtenus avec l'agent de la tremblante expérimentale
de la souris). Ce sont d'ailleurs les données de la radiobiologie
qui ont permis, dès les années 1970, de suspecter le rôle
central des protéines dans les ATNC [16].
La sensibilité aux agents chimiques est elle aussi très
atypique : les traitements d'une heure à température ambiante
par l'hypochlorite de sodium à 2 % de degré chlorométrique
ou la soude 1 N sont les seuls permettant une réduction de titre
infectieux compatibles avec un risque acceptable en santé publique.
La très grande majorité des essais de purification des
fractions infectieuses a conclu à l'absence d'acides nucléiques
spécifiques [17, 18]. En revanche, l'étude de la fraction
protéique montre l'accumulation de la PrP-res proportionnellement
au titre infectieux et tous les essais de dissociation « PrP/facteur
de transmissibilité » sont infructueux. La PrP-res dérive
d'une glycoprotéine de l'hôte de 33-35 kDa, la PrP-c. Cette
protéine possède, chez l'individu infecté, des propriétés
physico-chimiques particulières qui la rendent résistante
partiellement à la protéinase K (au moins pour sa portion
120-231). L'absence de modification de la séquence primaire en
acides aminés chez la protéine pathologique suggère
que les différences entre PrP-res et PrP-c sont d'ordre post-transcriptionnel.
La PrP est codée par un gène présent en une seule
copie dans le génome [19], situé sur le bras court du chromosome
20 chez l'homme. Ce gène, appelé gène PRNP,
est composé de deux exons séparés par un intron de
10 kb : toute la séquence codante est dans le second exon, ce qui
indique l'absence d'épissage alternatif dans la mécanique
d'expression conduisant à la synthèse de la protéine.
Par ailleurs, le promoteur du gène PRNP est proche de celui
des gènes ménagers, alors même que son expression
est régulée de façon tissu-spécifique : la
PrP est majoritairement exprimée dans les neurones et, à
un moindre degré, dans les cellules gliales et, en dehors du système
nerveux central, dans les cellules immunocompétentes.
En présence de détergents, la PrP-res est capable de polymériser
sous forme de fibrilles spécifiques, les scrapie associated
fibrils ou SAF [20] ou prion rods. In vivo, l'accumulation
de la PrP-res s'effectue selon un mécanisme post-transcriptionnel,
sans hyperexpression du gène.
La PrP-c est une protéine relativement conservée dans
les différentes espèces de mammifères chez qui elle
a été recherchée. Chez l'homme, elle compte 253 acides
aminés [21], comprend deux sites putatifs de glycosylation - la
protéine peut donc se présenter sous trois formes selon
son niveau de glycosyla- tion, et fixe quatre atomes de cuivre. Sa portion
C-terminale comportant le site d'accrochage d'un glycosylphosphatidyl
inositol (GPI) permettant l'ancrage de la protéine à la
face externe de la membrane plasmique, au niveau de zones riches en cholestérol,
les rafts. Sa demi-vie est de quelques heures (pour revue [9]). dans les
cellules de neuroblastome murin en lignée. In vivo, des
résultats récents indiquent que la PrP serait colocalisée
avec des protéines synaptiques.
Le rôle de la PrP chez l'individu sain est actuellement inconnu
: sa fonction n'est pas essentielle à la survie puisque des souris
knock-out pour le gène de la PrP sont viables et ne présentent
pas de déficit neurologique ou psychophysiologique majeur [22].
Quelques résultats expérimentaux semblent indiquer un rôle
de la PrP-c dans la physiologie du sommeil et l'alternance des rythmes
veille-sommeil, dans la transmission synaptique et dans le vieillissement
des cellules de Purkinje du cervelet ; cependant, ces données sont
indirectes et nécessitent confirmation. Par ailleurs, la participation
de la PrP dans les mécanismes des défense contre le stress
oxydatif a été évoquée. Enfin, des données
récentes montrent que le cross linking de la protéine
PrP par un anticorps spécifique peut induire une modulation de
la phosphorylation de la protéine kinase Fyn, via la cavéoline,
et permettre ainsi la transduction d'un signal [23].
La protéine PrP joue un rôle fondamental dans les ESST
: le gène PRNP est associé à la notion de
barrière d'espèce et à la susceptibilité individuelle
à l'infection par les ATNC, et la protéine PrP constitue
le principal déterminant de la neurodégénérescence.
L'importance de la PrP dans la barrière d'espèce et la susceptibilité
individuelle a été démontrée grâce à
la réalisation d'animaux transgéniques [24]. La réalisation
de souris transgéniques exprimant le gène de la PrP de hamster
(TgPrPHa) conduit à l'obtention d'animaux infectables par un ATNC
de hamster avec un délai d'incubation comparable à celui
observé chez le hamster, alors que les souris témoins de
même fond génétique non transgéniques ne sont
pas sensibles à l'agent de la tremblante du hamster. Par ailleurs,
l'introduction d'un nombre croissant de copies de transgènes PrP
dans le patrimoine génétique de souris se traduit par un
raccourcissement de la période d'incubation proportionnellement
au nombre de copies du transgène. Enfin, la présence d'une
mutation dans le gène de la PrP correspondant à celles observées
dans les formes familiales des maladies humaines (mutation au codon 102)
induit une maladie neurodégénérative spontanée,
transmissible expérimentalement dans certaines conditions [25].
Des souris knock-out pour le gène de la PrP (PrP0/0)
et ont été inoculées expérimentalement avec
des suspensions infectieuses [22, 26] : elles ne sont pas infectables
par les ATNC. Les souris PrP0/0 ont été utilisées
pour étudier la genèse des lésions neuropathologiques
chez les animaux infectés en leur greffant des neurones embryonnaires
de souris hyperexprimant le gène de la PrP dans le système
nerveux central. L'infection ultérieure des greffons conduit à
l'apparition d'une spongiose et d'une gliose strictement limitée
au territoire greffé, le reste du parenchyme cérébral
restant parfaitement normal. La PrP-c à la surface du tissus cérébral
est donc indispensable à l'apparition des lésions induites
par l'ATNC [27].
Cet ensemble de résultats démontre donc le rôle
majeur de la PrP et de son gène dans le contrôle de la susceptibilité
aux ATNC ; l'extension de ces données aux maladies naturelles reste
cependant à préciser.
La protéine PrP-c peut être convertie in vitro en
PrP-res dans un système acellulaire [28]. Dans ce système
expérimental, les barrières d'espèces sont respectées
et l'utilisation de PrP-c mutées a permis de montrer que la zone
centrale de la molécule était critique pour la barrière
d'espèce souris-hamster. Cette technique de conversion acellulaire
est maintenant possible in situ à partir de coupes de cerveaux
d'animaux infectés : les résultats obtenus indiquent que
les zones de conversion correspondant à celles où la PrP-res
s'est accumulée in vivo, et que certaines chaperonnes pourraient
aider à la transconformation de la protéine normale.
Les différences de structure secondaire existant entre la PrP-c
et la PrP-res ne sont toujours pas connues. Les techniques de dichroïsme
circulaire et de spectroscopie infrarouge ont permis d'estimer les différences
de contenu en hélices alpha et en feuillets bêta dans les
deux formes de la protéine : le contenu en structures en feuillet
bêta est nettement plus élevé chez la protéine
pathologique que chez la protéine normale. L'hypothèse d'une
transition de deux hélices alpha de la protéine normale
vers quatre structures en feuillet bêta plissé lors de l'acquisition
de la conformation pathologique a été proposée [29].
La structure 3D en RMN de la PrP-c de souris est maintenant connue [12,
30] : elle peut être schématisée comme un corps globulaire
de 38 Å correspondant à la portion 121-231, ancrée
à la membrane par le GPI, et une longue queue flexible de plus
de 300 Å libre dans l'espace extracellulaire.
Physiopathologique des infections à ATNC
Les ESST naturelles ou expérimentales ont une longue période
cliniquement asymptomatique. Pendant cette phase muette, la réplication
de l'agent est détectable dans de nombreux tissus. Par exemple,
chez la souris infectée par l'agent de la tremblante expérimentale
par voie périphérique, l'infectiosité apparaît
d'abord dans les cellules mononucléées du sang périphérique
et des organes hémato-lymphopoïétiques : la rate est
infectieuse 5 à 20 jours après l'infection expérimentale.
La colonisation du système nerveux central n'est détectable
qu'à partir du début de la seconde moitié de la phase
asymptomatique ; elle s'effectue probablement par voie nerveuse, à
partir des fibres des nerfs splanchniques ; l'ATNC progresse ensuite dans
les cordons médullaires postérieurs et gagne l'encéphale
[31] : en conséquence, lors d'une infection par voie périphérique,
l'agent est en dehors du système nerveux central pendant la moitié
de la période d'incubation. Dans le système nerveux central,
la progression du titre infectieux est quasi exponentielle. Les titres
infectieux observés lors de l'apparition des signes cliniques sont
variables d'une souche à l'autre et d'une maladie à une
autre. Cependant, quelles ques soient la souche et l'espèce, le
classement des organes en fonction de leur infectiosité est invariant
: le système nerveux central est de loin le plus infecté
(106 à 1012 DL50 par gramme de tissu), les
formations riches en système immunitaire contiennent de 102
à 104 DL50/g, et certains organes comme l'os ou le muscle
squelettique ne semblent jamais associés à la transmission
de l'infection. La présence de titres infectieux non négligeables
dès la phase asymptomatique et l'absence de test de dépistage
explique, au moins partiellement, les accidents de contamination inter-humaine
observés à ce jour. Ces observations ont conduit l'Organisation
mondiale de la Santé à classer les organes en fonction de
leur infectiosité potentielle (tableau)
[14].
Aucun stigmate de réponse immune spécifique n'est retrouvé
que ce soit dans le sang périphérique ou dans le liquide
céphalo-rachidien. Cependant, I'infection par voie périphérique
nécessite un système réticuloendothélial quantitativement
et qualitativement intègre : les cellules folliculaires dendritiques
et/ou les macrophages seraient les cibles de l'agent, et leur infection
autoriserait ultérieurement la neuro-invasion [32]. Il existe d'ailleurs
une souche de tremblante expérimentale (87V) qui, inoculée
par voie intrapéritonéale à des souris sinc p7
ne conduit jamais à la neuro-invasion malgré de hauts titres
infectieux dans la rate : les animaux ne développent pas de maladie,
alors que leur inoculation par voie intracérébrale conduit
à une encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible.
Ces faits démontrent d'une part l'aptitude du système immunitaire
à supporter sans conséquences majeures une réplication
des ATNC, et d'autre part, la nécessité de la neuro-invasion
pour l'émergence des signes cliniques. Récemment, en utilisant
des souris génétiquement manipulées présentant
des déficits partiels de leurs fonctions immunes, l'équipe
d'A. Aguzzi a montré que, dans certains modèles et pour
certaines souches d'ATNC, la cellule critique assurant la circulation
de l'agent et permettant la neuro-invasion était le lymphocyte
B [33] ; ces résultats élégants demandent cependant
à être confirmés pour en admettre le caractère
général. Une fois dans formations lymphoïdes secondaires,
l'agent est présent dans les centres germinatifs, et se multiplie
dans les cellules folliculaires dendritiques (FDC) : le blocage de la
maturation des FDC avec un anticorps anti-lymphotoxine beta augmente significativement
le délai d'apparition de la maladie [34]. À partir des FDC,
peut-être en utilisant les terminaisons nerveuses sympathiques qui
se trouvent dans leur environnement, l'agent va pénétrer
dans le système nerveux périphérique et se propager
par voie axonale rétrograde vers le système nerveux central.
La présence de PrP-c à) la surface des cellules du système
nerveux périphérique est nécessaire à la neuroinvasion.
L'implication de la PrP dans la neurodégénérescence,
montrée in vivo de façon élégante par
A. Aguzzi et al. [27], est soutenue par un certain nombre de travaux
effectués in vitro : des peptides synthétiques dérivés
de la séquence de la PrP située entre les codons 106 et
126 sont neurotoxiques vis-à-vis de neurones d'hippocampe de rat
en culture, uniquement lorsque l'exposition des cellules est chronique
[35]. Cet effet est dose-dépendant, et la mort neuronale s'effectue
par apoptose. D'autres peptides correspondant à d'autres zones
de la PrP n'ont pas d'effet détectable. Par ailleurs, le peptide
106-126 est capable de polymériser spontanément in vitro
sous forme de fibrilles de 4 à 8 nm de diamètre. L'effet
inducteur de l'apoptose du peptide 106-126 est conditionné par
la présence de contaminants microgliaux dans la culture de neurones
; leur élimination annule l'effet biologique du peptide, ce qui
suggère que la mort neuronale découle d'un processus complexe
multifactoriel nécessitant au moins deux partenaires cellulaires.
Par ailleurs, la voie d'induction de l'apoptose passe par le récepteur
NMDA et dépend de la présence de la PrP-c à la surface
du neurone : les neurones de souris knock out sans PrP n'entrent
pas en apoptose, et la réintroduction du gène de la PrP
dans ces cellules restaure l'effet inducteur d'apoptose du peptide 106-126
[36]. Enfin, l'implication des radicaux libres et des cytokines a été
récemment rapportée dans les multiples messages qui conduisent
à la neurotoxicité des peptides dérivés de
la PrP.
La mort neuronale et la spongiose s'accompagnent d'une gliose hyperastrocytaire
souvent très importante et précoce : l'hyperexpression des
messagers de la protéine gliofibrillaire acide (GFAP), marqueur
des astrocytes, est quasi contemporaine de l'accumulation de la PrP-res.
Les mécanismes physiopathologiques conduisant à cette activation
astrocytaire sont encore inconnus : in vitro, l'exposition de cultures
d'astrocytes à la PrP-res s'accompagne d'une multiplication cellulaire
et d'une expression du gène codant pour la GFAP. Ces résultats
indiquent que la gliose peut être considérée comme
un processus réactionnel à l'accumulation de PrP-res.
La physiopathologie des lésions du système nerveux central
peut donc répondre au schéma suivant : l'agent, quelle que
soit sa nature, se réplique dans les neurones, ce qui conduit à
l'accumulation de la PrP sous forme de PrP-res. La PrP-res échappe
au catabolisme cellulaire par les protéases, et son accumulation
est toxique pour la cellule dans laquelle elle a lieu : l'absence de destruction
de la protéine favorise les fusions entre les lysosomes, générant
ainsi de larges vacuoles, et le neurone meurt en libérant de la
PrP-res dans le microenvironnement cellulaire. Une fois libérée
dans le microenvironnement cellulaire, la PrP-res peut induire l'apoptose
de neurones sains environnants au travers de l'exposition d'épitopes
comme celui correspondant à la région 106-126, participant
ainsi à la dépopulation neuronale en dehors de toute infection
directe. Par ailleurs, la PrP-res libérée dans les espaces
extracellulaires peut activer les astrocytes, induisant ainsi la gliose,
dont on sait qu'elle peut, indirectement par le biais de médiateurs
chimiques comme les cytokines, participer à la majoration des dommages
neuronaux : une expression des cytokines de l'inflammation et des marqueurs
d'activation microgliale a été démontrée dans
le système nerveux central des animaux infectés par l'agent
de la tremblante expérimentale ainsi que dans des cultures de cellules
microgliales exposées in vitro aux peptides neurotoxiques
dérivés de la PrP.
Hypothèses sur la nature des agents transmissibles
non conventionnels
Deux grandes séries d'hypothèses sont actuellement envisagées
par la communauté scientifique.
Les hypothèses virologiques conventionnelles
ou non conventionnelles
Elles font appel à une information génétique étrangère
spécifique de l'agent transmissible. Bien que les théories
protéiques en puissent pas expliquer l'ensemble des observations
et des résultats expérimentaux, la présence d'un
virus conventionnel est considérée comme hautement improbable
par la majorité des scientifiques. Néanmoins, des particules
d'allure pseudo-virales ont été récemment observées
dans les cerveaux de hamsters infectés par l'agent de la tremblante
et dans le cerveau de patients atteints de maladie de Creutzfeldt-Jakob
: ces particules ont un diamètre de 10 à 12 nm, ce qui est
compatible avec les résultats de l'appréciation de la taille
des unités infectieuses obtenus par ultrafiltration.
La présence de souches distinctes d'ATNC pose un certain nombre
de problèmes et milite plutôt en faveur d'une étiologie
virologique classique. Ce phénomène de souche concerne aussi
bien les maladies humaines que les maladies animales [37]. Il est caractérisé
par la reproductibilité d'un certain nombre de paramètres
lors des passages successifs chez un même hôte : temps d'incubation,
signes cliniques, neuropathologie, distribution spatio-temporelle de la
PrP, propriétés physico-chimiques de l'agent, transmissibilité.
La PrP est spécifique de l'hôte : pour expliquer le phénomène
de souche dans une optique protéique, il faudrait admettre qu'une
même protéine PrP puisse adopter de nombreuses conformations
stables et que ces conformations puissent se transmettre d'un animal à
l'autre, y compris par voie orale. De plus, toutes les souches n'ont pas
la même stabilité : le génotype de l'hôte peut
favoriser l'apparition de mutants dans certaines souches, ou au contraire
l'empêcher. La barrière d'espèce varie selon les souches
: par exemple, la souche de tremblante du hamster 263K infecte très
difficilement la souris, et la souche 431K de tremblante du hamster est
transmissible sans problème à la souris, alors que les fractions
infectieuses de ces deux souches contiennent la même PrP-res, la
PrP-res de hamster. Enfin, la réplication d'une souche à
incubation courte peut être empêchée par l'inoculation
préalable d'une souche à incubation longue. On ne connaît
pas le support moléculaire de ce phénomène de compétition
de souches, qui, en théorie, est compatible avec une information
génétique indépendante.
Les hypothèses protéiques
La grande majorité des données de la biologie moderne
va dans le sens d'une composition quasi exclusivement protéique
de l'agent transmissible ; cependant, seule la démonstration de
l'infectiosité de la protéine produite dans un système
non infecté et dont la structure aura été artificiellement
modifiée apportera la démonstration de la validité
du concept de prion.
Le concept de prion a été proposé par S.B. Prusiner
[18]. Dans cette hypothèse, les ESST seraient la conséquence
d'un désordre du catabolisme protéique conduisant à
l'accumulation d'une protéine normale, sous une forme physico-chimique
pathologique, dans le système nerveux central. Le facteur initiateur
de cette anomalie post-transcriptionnelle résulterait de la possibilité
d'interaction protéine/protéine entre une molécule
de PrP-c et une molécule de PrP-res : la formation d'un tel hétérodimère
PrP-c/PrP-sc aurait pour conséquence la transmission du caractère
pathologique de la PrP-res à la PrP-c, c'est-à-dire la transconformation
de la molécule de PrP-c en PrP-res. Une fois la conversion obtenue,
chacun des monomères anormaux pourrait interagir avec d'autres
molécules de PrP-c et assurer leur transconformation. Le processus
de transconformation par hétérodimérisation serait
ainsi d'allure autocatalytique à l'échelon de la population
de molécules de PrP, conduisant alors à l'accumulation de
PrP-res, donc à la mort neuronale. Dans ce modèle, la probabilité
de formation d'un hétérodimère entre la PrP-c de
l'hôte et la PrP-res de l'inoculum serait le support moléculaire
du phénomène de barrière d'espèce. Récemment,
grâce à l'utilisation de souris knock out reconstituées
avec des transgènes PrP humains ou murins, les auteurs américains
ont montré que l'infection nécessitait aussi la présence
de facteurs cellulaires capables d'interagir avec la protéine PrP-res
de l'inoculum : ces facteurs sont probablement d'origine protéique
et assurent probablement des fonctions de chaperonne (« protéine
X ») ; ils pourraient constituer le partenaire obligatoire de l'hétérodimère
PrP-c/PrP-res lors de la propagation de la conformation pathologique [38].
J.P. Liautard a proposé au début des années 1990
que les ESST étaient des maladies des protéines chaperonnes
: partant de l'hypothèse que deux chaperonnes différentes
pouvaient induire des conformations différentes du même polypeptide
d'une part, et que, d'autre part, une protéine pourrait être
sa propre chaperonne, il a proposé que la PrP pourrait être
sa propre chaperonne : lorsqu'elle est mal repliée (PrP-res), elle
oriente le repliement de la protéine native vers des structures
identiques riches en feuillets béta, et donc à fort potentiel
d'agrégation et de résistance à la protéinase
K ; lorsque la PrP est bien repliée (PrP-c), elle oriente le repliement
des PrP natives vers un état majoritaire en hélices alpha
non pathogène [39].
Des systèmes d'interaction protéine-protéine proches
ont été décrits chez la levure (modèle ure2-[URE3]
et Sup-35-[Psi+] chez la levure) [40]. L'implication des protéines
de choc thermique dans la « guérison » du phénotype
[Psi+] milite pour la nature purement protéique de cette
classe d'agent infectieux.
Enfin, la possibilité pour la PrP-res de transconformer la PrP-c
en système acellulaire constitue un argument de poids en faveur
de la théorie du prion ; toutefois, la PrP-res néoformée
n'est pas biologiquement active et n'est pas infectieuse. Il reste cependant
à expliquer comment des souches d'ATNC aux propriétés
biologiques très différentes peuvent se propager chez des
animaux possédant une PrP identique. Jusqu'à un passé
récent, ce phénomène de souche constituait l'argument
principal contre la théorie du prion. Cependant, l'analyse des
profils électrophorétiques de la PrP-res des patients atteints
de maladie de Creutzfeldt-Jakob a permis récemment de mettre en
évidence des différences nettes en fonction du génotype
au codon 129. Deux types de MCJ peuvent être distingués :
le type 1 (certains patients Met/Met) et le type 2 (les autres patients).
Les deux types se distinguent par la répartition des lésions
neuropathologiques, le poids moléculaire apparent de la PrP non
glycosylée, et par la symptomatologie clinique. Cette classification
a été confirmée et étendue récemment.
Deux autres types de MCJ ont été décrits : le type
3 retrouvé dans certaines MCJ iatrogéniques liées
à l'hormone de croissance (génotypes 129 Val/Val ou Met/Val),
et le type 4 correspondant au nouveau variant de la MCJ (génotype
129 Met/Met). Par ailleurs, l'infection de hamsters par les souches hyper
et drowsy de l'encéphalopathie transmissible du vison conduit
à l'accumulation de PrP-res de mobilité électrophorétique
différente ; il existerait donc une relation entre la conformation
de la PrP-res et la souche d'ATNC. Enfin, l'application de l'essai de
conversion acellulaire de la PrP aux souches hyper et drowsy
de l'encéphalopathie du vison a permis de retrouver les mêmes
différences de profil électrophorétique au niveau
de la PrP-res convertie in vitro, démontrant ainsi que deux
PrP-res différentes pouvaient transmettre leur anomalie à
une même PrP-c.
Tous ces résultats récents militent pour une implication
directe de la conformation de la PrP dans le phénomène de
souche ; toutefois, ces données concernent encore un nombre relativement
faible de souches, et il est encore impossible d'éliminer l'hypothèse
que d'autres molécules que la PrP interviendraient dans le support
moléculaire de la diversité des souches.
Enfin, récemment, K. Wüthrich a proposé que la transconformation
de la PrP pourrait n'être qu'artefactuelle et qu'elle serait liée
à une conformation de la partie N-terminale habituellement non
conformée de la PrP au sein d'un agrégat impliquant plusieurs
molécules de PrP interagissant via leurs domaines globulaires
C-terminaux.
CONCLUSION
La nature exacte des agents qui induisent les ESST est encore l'objet
de nombreux débats et leurs propriétés atypiques
tant biologiques que physico-chimiques obligent à reconsidérer
en bloc l'ensemble des concepts régissant actuellement la microbiologie
et notre appréhension de la propagation de l'information à
l'échelon moléculaire. De plus, les accidents de contamination
observés en pratique médicale humaine et animale, l'apparition
de l'encéphalopathie bovine spongiforme en Grande-Bretagne, et
la démonstration du passage de l'agent bovin à l'homme rappellent
que ces agents sont transmissibles et qu'ils doivent être intégrés
dans l'évaluation des risques liés à l'utilisation
des produits d'origine biologique et probablement aussi des risques alimentaires.
Le comportement biologique de l'agent de la nouvelle variante de la
MCJ constitue une préoccupation actuelle de santé publique
; en effet, dans les formes classiques de MCJ, la protéine pathologique
n'est que très rarement retrouvée en dehors du SNC, alors
que, dans 100 % des cas étudiés, elle est présente
en abondance dans les amygdales, les ganglions lymphatiques et la rate
des patients présentant une vMCJ [41]. Cette observation signe
une distribution de l'infectiosité en périphérie
nettement plus large dans cette maladie émergente et impose de
réévaluer rapidement les risques potentiels liés
à l'administration de produits sanguins labiles ou de médicaments
dérivés du plasma.
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