Analysis of iatrogenic risk related to anticholinergic effects using two scales in acute geriatric inpatient unit

ARTICLE

pnv.2012.0337

Auteur(s) : Aude Gouraud-Tanguy¹ aude.gouraud@chu-nantes.fr, Marielle. Berlioz-Thibal¹, Jean-Marie. Brisseau¹, Vincent Ould Aoudia¹, Olivier Beauchet², Gilles Berrut¹, Laure De Decker¹

¹ Pôle de gérontologie clinique, CHU de Nantes

² Département de médecine interne et gérontologie clinique, CHU d’Angers

Tirés à part : A. Gouraud-Tanguy

Points clés

• •. Les médicaments anticholinergiques sont des médicaments inappropriés chez le sujet âgé car ils sont responsables de fréquents effets indésirables médicamenteux.
• •. Deux échelles ont été publiées : l’Anticholinergic drug scale (ADS) et l’Anticholinergic risk scale (ARS), qui évaluent la charge anticholinergique globale d’une ordonnance afin de prédire le risque d’apparition de signes anticholinergiques périphériques et centraux chez les sujets âgés.
• •. Aucune de ces échelles ne présente une performance intrinsèque suffisante pour être utilisée en pratique.
• •. La charge anticholinergique issue de l’addition de plusieurs traitements anticholinergiques n’augmente pas la performance de prédiction de survenue d’un événement indésirable lié à l’effet anticholinergique.

La prescription de médicaments inappropriés chez le sujet âgé majore le risque d’apparition d’effets indésirables médicamenteux (EIM) [1]. L’incidence des EIM est de 5 à 10 % chez les patients âgés hospitalisés [2]. Les anticholinergiques sont des traitements particulièrement à risque d’EIM chez le sujet âgé [3]. Près de 600 médicaments à effet anticholinergique sont disponibles dans la pharmacopée dont 11 % sont des médicaments fréquemment utilisés par cette catégorie de patients [4]. Dans la liste des médicaments inappropriés chez le sujet âgé proposée par Beers en 1997, les anticholinergiques sont responsables des principaux effets indésirables médicamenteux [5]. Quand leur charge anticholinergique est élevée, ces médicaments sont reconnus dans la littérature comme forts pourvoyeurs d’EIM et sont impliqués dans le risque de chute, de confusion [6, 7], d’aggravation des altérations cognitives [8-11], et d’un niveau de dépendance plus important [6, 12].

Deux échelles d’évaluation de la charge anticholinergique des médicaments ont été publiées et présentées comme des outils pour les prescripteurs pour la prédiction du risque d’apparition d’effets indésirables anticholinergiques [13, 14] : l’Anticholinergic drug scale (ADS) [13] et l’Anticholinergic risk scale (ARS) [14]. En 2006, Carnahan et al. [13] ont élaboré l’ADS. Quatre-vingt-dix-neuf médicaments ont été répartis en 3 niveaux de potentiel anticholinergique. La classification des molécules a été réalisée en fonction des paramètres physiologiques d’activité anticholinergique sérique (AAS). Rudolph et al. [14] ont publié l’ARS en 2008. La liste des médicaments également répartie en 3 niveaux de charge anticholinergique, contenant 49 molécules, a été établie par un panel d’experts en fonction des médicaments les plus pertinents selon leur constante de dissociation avec le récepteur muscarinique, la base de données de la Food and drug administration (FDA) concernant la charge anticholinergique de la molécule versus placebo, et les données de la littérature. Les patients étaient ensuite évalués pour rechercher des signes cliniques anticholinergiques centraux (confusion, hypotension orthostatique, asthénie, chutes) et périphériques (constipation, rétention aiguë d’urines, xérostomie, xérophtalmie). L’étude comprenait 2 cohortes distinctes : une cohorte de patients issus d’une évaluation gériatrique étudiée de manière rétrospective et une cohorte de patients étudiés de façon prospective.

L’objectif principal de cette étude était d’analyser la performance des scores de Rudolph et Carnahan pour la prédiction des signes liés à un anticholinergique. L’objectif secondaire était de comparer les deux scores en regard de leur capacité à évaluer le risque de voir apparaître des signes anticholinergiques périphériques ou centraux.

Patients et méthode

Il s’agit d’une étude rétrospective à partir d’observations de patients âgés de plus de 75 ans hospitalisés en court séjour d’un centre hospitalier et universitaire, dont tous les traitements et évènements cliniques ont été renseignés de manière systématique et informatisée de façon prospective.

La base de données contient 1 567 dossiers de patients hospitalisés du 1^er janvier 2002 au 31 décembre 2005. Pour 21 dossiers le traitement à l’entrée n’était pas mentionné (transfert entre service, admission directe avec manque d’éléments à l’entrée). Si les données correspondaient à une nouvelle hospitalisation pour le même patient, seule la première hospitalisation était prise en compte. Ainsi au total, l’étude porte sur 1 379 séjours hospitaliers de patients différents.

Recueil des données

Les données ont été colligées en premier lors de l’admission dans l’unité de court séjour par un interne, puis après saisie par une secrétaire médicale qui générait de manière automatisée une observation, les données étaient validées par un médecin senior. En fin de séjour (le plus souvent dans les 2 jours qui précédaient la sortie) les éléments de sortie (examens complémentaires réalisés, conclusions de l’hospitalisation, décisions thérapeutiques et modalités de surveillance et de suivi) ont été rédigés par l’interne et validés par un médecin senior gériatre. Les éléments de sortie ont été saisis dans la base de données par une secrétaire médicale, et la lettre de sortie générée par publipostage a été relue et validée de nouveau par le médecin senior gériatre. En cas de modification du compte rendu, la base était corrigée et les données modifiées dans un fichier informatisé de façon prospective. Toutes les données administratives, cliniques, sociales concernant le patient ont été colligées de façon prospective : âge, sexe, date de naissance, antécédents, les données de l’examen clinique d’entrée du patient et de l’évaluation gériatrique, l’évolution au cours du séjour hospitalier, les données administratives et l’orientation médico-sociale de sortie.

Ainsi, 1 379 dossiers complets ont pu être analysés dans cette étude. Les signes d’anticholinergie ont été retrouvés de façon rétrospective dans l’observation des patients comme les signes majeurs de plaintes somatiques des patients : constipation, xérostomie, xérophtalmie, chutes, asthénie et par les cliniciens : rétention aiguë d’urine, confusion, hypotension orthostatique. Les effets indésirables anticholinergiques « mineurs » non décrits par les patients ni retrouvés par les cliniciens n’ont pas été colligés. Les signes ont été répartis en 2 classes : présents ou absents.

Les scores d’anticholinergie ont été calculés en fonction des données de l’ordonnance d’entrée des patients, le nombre de points attribués par médicament était celui de la charge anticholinergique de chaque molécule dans chacune des 2 échelles, puis les 2 scores ont été calculés séparément, répartis en 2 colonnes : score de Rudolph et score de Carnahan, chacune des colonnes comprenant le score total individuel de charge anticholinergique ou de risque anticholinergique.

Le critère d’exclusion était l’âge inférieur à 75 ans.

Analyse statistique

L’analyse des données issues de la base de données a été réalisée avec le logiciel Statview (SAS institute Inc^® V5.0). Une analyse descriptive des patients inclus a été effectuée. Les patients ont été ensuite répartis en 3 groupes selon les scores obtenus dans les 2 échelles : score de 0, score de 1-2 et score supérieur ou égal à 3 et en fonction du nombre de signes anticholinergiques présentés : 0, 1-2 ou 3 et plus. Les données ont alors été comparées par un test du χ2 pour les variables nominales. Un p < 0,05 a été considéré comme seuil de significativité.

L’odds ratio a été utilisé pour évaluer le risque d’apparition de signes anticholinergiques central ou périphérique en fonction du score d’anticholinergie avec un intervalle de confiance de 95 %.

Résultats

Le tableau 1 présente les caractéristiques des 1 379 patients étudiés avec la répartition des différents scores obtenus selon les 2 échelles. Les patients sont âgés de 75 à 102 ans, avec une moyenne d’âge de 85 ± 6 ans. Environ un tiers de la population sont des hommes.

Tableau 1 Caractéristiques de la population.

Baseline characteristics of the cohort.

Concernant la fonction rénale, le niveau de créatininémie moyen est de 102 ± 57,8 μmoles/L.

Le nombre moyen de médicaments consommés par patient est de 7,52 ± 5,12.

Les patients ont rapporté plus d’effets indésirables centraux que d’effets périphériques. Les chutes sont le signe le plus présent chez les sujets étudiés (30,6 %), suivi de l’asthénie (17,8 %) puis de la confusion (12,1 %). L’hypotension orthostatique ne représente que 7,6 % des plaintes.

Parmi les signes périphériques, la constipation est retrouvée de façon majoritaire avec 27,5 % des plaintes. La rétention aiguë d’urine, la xérostomie et la xérophtalmie sont présentes chez 83 patients soit 6 % de la population.

La comparaison des scores d’anticholinergie fait état d’une différence de distribution du nombre de signes anticholinergiques dans les 2 scores : si les scores obtenus s’étendent de 0 à 2 avec l’échelle de Carnahan (score nul : 38,3 %, score de 1-2 : 47,4 % soit 85,7 %), ils sont majoritairement nuls avec l’échelle de risque anticholinergique de Rudolph (80,8 %).

Le tableau 2 illustre le nombre d’effets indésirables anticholinergiques associés avec les scores de Carnahan et Rudolph classés en 3 catégories selon les scores obtenus avec chacune des 2 échelles : 0, 1-2 et ≥ 3. Il existe une relation significative entre le score obtenu à l’ADS et le nombre d’effets anticholinergiques observés, relation non obtenue avec l’ARS.

Tableau 2 Évaluation du risque d’apparition d’effets anticholinergiques en fonction du score ARS et ADS.

Increased anticholinergic adverse effects associated with higher ADS and ARS scores.

a : comparaison groupes score 0 vs 1-2 ; b : comparaison groupes scores 1-2 vs 3.

Il existe une relation score-réponse entre le groupe des scores ADS 0 et le groupe ADS 1-2 : quand l’ADS est supérieur à 1, le risque d’apparition d’un effet anticholinergique est significativement majoré et près de 30 % des patients ont rapporté plus de 2 effets indésirables. Cette relation est constatée avec l’échelle de Rudolph entre les groupes de scores ARS 1-2 et ARS ≥ 3.

Le risque d’apparition d’effets anticholinergiques en fonction du score obtenu aux 2 échelles par le calcul de l’odds ratio est inscrit dans le tableau 3. Dans les 2 échelles, le risque d’effets anticholinergiques totaux (centraux et périphériques) est majoré de façon significative quand le score est supérieur ou égal à 3, avec un risque presque majoré par 2 avec l’ARS.

Tableau 3 Risque de majoration des effets indésirables anticholinergiques associé aux scores ARS et ADS.

Relative risk of increased anticholinergic adverse effects with ADS and ARS scores.

Le risque d’apparition de signes centraux n’est pas majoré lorsque le score est supérieur à 3 avec les 2 échelles. La spécificité du test par le score de l’ADS et de l’ARS est élevée autour de 86 %, mais la sensibilité de ces 2 échelles pour la détection des signes anticholinergiques centraux est faible : 14,81 % pour l’ADS et 11,8 % pour l’ARS.

Le risque d’apparition de signes anticholinergiques périphériques est majoré quand le score obtenu aux échelles est de plus de 3, de façon plus importante avec l’ARS. Le risque d’apparition de signes périphériques anticholinergiques est associé à la charge d’anticholinergie si le score est supérieur à 3 dans les 2 échelles dans près de 90 % des cas (spécificité de 87,67 % pour l’ADS et de 94,25 % pour l’ARS), mais en tenant compte de la faible sensibilité des échelles pour la détection des signes périphériques : 18,91 % pour l’ADS et 9,95 % pour l’ARS.

La valeur prédictive positive (VPP) de ces scores reste toutefois plus élevée pour l’apparition de signes anticholinergiques totaux (VPP 70 à 79 %) que pour les signes centraux (VPP 51 à 55 %) ou les signes périphériques (VPP 34 à 43 %) de manière isolée.

Discussion

Cette étude met en valeur les différences entre les échelles de Rudolph et Carnahan : si l’ADS offre une meilleure sensibilité pour la détection des signes anticholinergiques de façon globale, l’ARS est plus spécifique, meilleure prédictrice d’effet anticholinergique lié à ces médicaments. Ces résultats sont à modérer car l’ADS est peu spécifique (Sp 44 %) et l’ARS est peu sensible (Se 20,35 %). L’intérêt de ces échelles pour la détection du risque d’apparition de signes anticholinergiques reste donc faible avec des échelles détectant peu les patients à risque ou n’étant que peu spécifiques d’EIM anticholinergiques.

Dans la cohorte rétrospective de Rudolph, 22,7 % des patients avaient un score ARS ≥ 3, versus 7 % des patients dans notre étude avec l’ARS et 14 % selon l’ADS. Dans notre étude, les patients présentaient moins de signes anticholinergiques que dans l’étude de Rudolph et moins de médicaments à charge anticholinergique élevée étaient prescrits, or la sensibilité et la spécificité de ces échelles sont dépendantes de la prévalence des effets indésirables anticholinergiques et d’une moindre prescription, ce qui peut expliquer cette différence.

Nos résultats sont conformes à l’étude de Rudolph pour la prédiction du risque d’apparition de signes anticholinergiques totaux avec les scores élevés (OR = 1,98, IC 95% [1,19-3,28]), et une majoration du risque d’apparition du risque d’apparition de signes anticholinergiques périphériques (OR = 1,81, IC 95% [1,19-2,75]).

Cependant nous n’avons pas pu, dans cette étude, démontrer de majoration du risque d’apparition d’effet anticholinergique central, notamment la confusion, avec ces échelles malgré la présence majoritaire des signes centraux présentés par les patients. En effet, 12 % des patients présentaient une confusion (36 % dans la cohorte issue de l’évaluation gériatrique et 12 % dans la cohorte issue des soins primaires dans l’étude de Rudolph). Les autres facteurs de risque comme la démence et les multiples comorbidités favorisent l’apparition de ces effets indésirables médicamenteux à cause des fréquentes comédications à effets anticholinergiques, de la modification du statut cognitif, des variations individuelles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui accompagnent ces états pathologiques [15].

Dans l’étude de Luukkanen et al., la prise de médicaments anticholinergiques ne permettait pas la prédiction de l’apparition d’un syndrome confusionnel [16]. Une autre étude récente [17] n’a pas observé cette association entre la prescription de médicaments anticholinergiques et le risque d’apparition d’une confusion chez des patients âgés en utilisant une autre échelle de mesure de la charge anticholinergique de l’ordonnance : l’Anticholinergic cognitive burden (ACB) list [17].

La confusion est une complication fréquente chez les sujets âgés, sa prévalence varie de 1 à 56 % en fonction de la population étudiée [18]. Parmi les patients institutionnalisés de l’étude de Luukkanen et al. [16], 80 % des patients de l’étude prenaient de façon journalière des médicaments anticholinergiques. Ces médicaments ne sont pourtant pas recommandés chez les sujets âgés [19].

Les échelles ADS et ARS ont été élaborées à partir de la mesure de l’activité anticholinergique sérique (AAS), considérée comme la méthode de référence pour la quantification de la charge anticholinergique médicamenteuse. En pratique quotidienne, le dosage de l’AAS n’est pas réalisable et le coût de ce dosage reste élevé. Une des limites de cette méthode est la difficulté à évaluer le passage de la barrière hématoencéphalique du médicament anticholinergique et la question se pose donc du reflet de l’AAS pour des effets secondaires centraux tels que la confusion mentale. De plus, une activité anticholinergique endogène serait susceptible de diminuer ce seuil de toxicité anticholinergique [20]. La contribution endogène à l’AAS, liée à une fièvre ou une infection plus qu’à un syndrome confusionnel, probablement médiée par des mécanismes de stress a été détectée [21] et cette activité reste essentiellement le reflet de l’AAS périphérique. Dans une étude de Thomas et al. [22], l’AAS n’était pas corrélée avec les paramètres électroencéphalographiques, connus pour être affectés par l’action des anticholinergiques. Les niveaux de SAA ne différaient pas chez les patients déments confus et chez les patients déments non confus, ce qui va à l’encontre de l’hypothèse d’une relation entre SAA et confusion. Le SAA serait la résultante de propriétés anticholinergiques d’origine endogène et exogène, agissant sur des cibles périphériques et centrales [22]. Il apparaît donc que la seule notion de AAS ne peut pas être le seul facteur à prendre en compte pour déterminer le risque confusionnel en fonction de la charge anticholinergique d’un médicament et que d’autres facteurs tels que les comorbidités cognitives (diminution du stock cholinergique central, modifications de l’équilibre de neurotransmetteurs centraux dopamine/acétylcholine) doivent être pris en compte.

Un des points forts de notre étude est le nombre de patients : 1 379 patients étudiés versus 132 dans la cohorte rétrospective et 117 patients dans la cohorte prospective de Rudolph [14]. L’analyse a été réalisée de façon rétrospective mais les données ont été recueillies de façon prospective. Une validation des données était garantie à chaque étape du séjour de chaque patient par un senior. Dans l’étude de Rudolph, la collection des données était rétrospective pour la cohorte issue de l’évaluation gériatrique.

Cette étude montre quelques limites. Le recueil prospectif des données de notre étude a pu omettre certains symptômes mineurs car ils n’étaient pas recherchés systématiquement, mais pas les symptômes anticholinergiques majeurs car l’examen clinique et l’interrogatoire des patients se voulaient exhaustifs. De plus, certains signes cliniques, comme la xérostomie ou la xérophtalmie, ont été recueillis selon les plaintes des patients et ont pu être sous-estimés chez les patients présentant une altération des fonctions cognitives.

Conclusion

Les médicaments anticholinergiques sont responsables de nombreux effets indésirables dans la population âgée. Dans notre étude, les effets indésirables anticholinergiques fréquemment rapportés étaient de types centraux : chutes, asthénie et confusion. Dans la littérature, les anticholinergiques sont impliqués dans les chutes, l’altération des fonctions cognitives, la confusion et contribuent à la perte de fonctions cognitives. L’évaluation de l’impact des anticholinergiques est donc un enjeu majeur pour les sujets âgés, d’autant plus qu’ils présentent des comorbidités cognitives.

Les deux échelles d’évaluation du risque d’apparition d’effets indésirables anticholinergiques de Rudolph et de Carnahan permettent une évaluation globale de la charge anticholinergique d’une ordonnance. Si ces deux échelles ont permis de détecter un risque majoré d’apparition de signes anticholinergiques totaux quasiment multiplié par 2, la fiabilité de ces échelles reste à démontrer du fait de leurs faibles caractéristiques intrinsèques.

Nous n’avons pas pu, dans cette étude, démontrer l’intérêt de l’utilisation de ces échelles pour la détection du risque d’apparition de signes anticholinergiques centraux, notamment la confusion, un syndrome gériatrique fréquent et potentiellement grave pour nos patients âgés.

L’intérêt du calcul de la charge anticholinergique totale d’une ordonnance pour la prédiction du risque d’apparition d’effets indésirables anticholinergiques reste à démontrer à travers une étude prospective, prenant en compte les comorbidités comme covariable d’ajustement du risque d’effets indésirables en particulier pour le risque de confusion mentale.

Conflits d’intérêts: aucun.

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