ARTICLE
Auteur(s) : Sandrine Aubert, Cécile Sabourdy, Maria-Paola
Valenti, Serge Chassagnon, Edouard Hirsch
Département de Neurologie, CHU, 67091 Strasbourg, France
Melle B., née le 19 mars 1984, droitière, sans
antécédents notables, est admise aux urgences à l’âge de
18 ans (le 29 mars 2002) pour une première crise généralisée
tonicoclonique. L’EEG et le scanner cérébral sont normaux. La
patiente rentre à domicile. Des troubles du comportement
s’installent de manière progressive et motivent une nouvelle
hospitalisation le 5 avril 2002 dans un service de médecine proche
de son domicile. Les troubles du comportement se caractérisent par
une perplexité associée à des hallucinations, avec impression de
déréalisation et de dépersonnalisation. La patiente est alors
transférée en psychiatrie au CHU de Strasbourg et un traitement par
neuroleptiques est instauré. L’état de la patiente ne s’améliore
pas, et finalement un nouvel EEG est réalisé le 11 avril 2002 et
met en évidence des crises focales sérielles
« infracliniques » à prédominance temporale droite ((
figure 1 )). La
patiente est alors transférée en neurologie puis en réanimation
médicale après échec du protocole thérapeutique standard associant
clonazépam et fosphénytoïne par voie intraveineuse. Un traitement
par propofol puis penthotal permet un contrôle des crises avec
initialement une récidive de celles-ci à la levée de la sédation.
Dans les jours qui suivent, les différents enregistrements
vidéo-EEG prolongés montrent la persistance des crises focales,
malgré une polythérapie par carbamazépine et phénytoïne per
os.L’examen clinique objective un contact bizarre, un manque du mot
et des hallucinations visuelles. Le reste de l’examen neurologique
et général est normal, et la patiente est apyrétique.Sur le plan
biologique, il n’est pas noté de syndrome inflammatoire. La
numération formule et la crase sont normales, de même que la
biochimie standard (ionogramme, bilan rénal, hépatique,
phosphocalcique). Sur le plan immunitaire, l’électrophorèse des
protéines plasmatiques est normale, mais le dosage pondéral des
immunoglobulines montre une diminution des IgG et des IgA et une
augmentation des IgM. Les anticorps antinucléaires et les ACAN sont
négatifs, de même que les anticorps anti TPO. L’étude du complément
montre un C3 et un CH50 normaux, avec un C4 discrètement augmenté.
Le bilan infectieux n’est pas concluant : les sérologies de
l’EBV et de la rougeole sont en faveur d’une immunité ancienne, et
les autres sérologies (TPHA, VDRL, VIH, hépatites B et C, Lyme,
Mycoplasma pneumoniae, TBE) sont négatives. La recherche de VZV,
HSV, HSV6, CMV et Parvovirus B19 par PCR est négative.L’étude du
LCR a mis en évidence 12 globules blancs (dont 10 lymphocytes),
avec une protéinorachie et une glycorachie normales ; on
retrouve la présence d’une synthèse intrathécale d’immunoglobulines
avec distribution oligoclonale (à IgG et chaînes légères lambda) et
la recherche d’interféron est positive ; l’examen direct et la
culture bactériologique sont négatifs, la recherche de BK, la PCR
herpès et entérovirus l’est également, de même que la recherche
d’antigène cryptococcique. Le NSE dans le LCR est augmenté à 20
(NSE plasmatique normal). Lors de la ponction lombaire de contrôle
réalisée quelques jours plus tard, la cytologie s’est normalisée,
l’interféron est négatif mais la distribution oligoclonale des
immunoglobulines persiste.La radiographie de thorax, l’échographie
abdo-pelvienne, le scanner et l’IRM cérébrale (avec séquences TIR,
FLAIR, Diffusion…) sont strictement normaux (( figure 2 )) ; le SPECT
cérébral intercritique à l’ECD (ethyl-cystéine-dimère) met en
évidence une hypoperfusion temporale bilatérale prédominant à
droite (( figure
3 )). L’artériographie ne montre pas d’anomalie
visible.Quel(s) diagnostic(s) évoquez-vous ?Quel(s) examen(s)
complémentaire(s) réalisez-vous ? Qu’en
attendez-vous ?Quel est votre traitement
« spécifique » ?
Commentaires
Bertrand de Toffol, Tours
La situation clinique est simple, le diagnostic difficile.
Cliniquement, il s’agit d’un « état psychotique »
symptomatique d’un état de mal partiel prouvé par l’EEG. La
terminologie est source de complications inutiles et d’erreur
d’aiguillage. L’association d’une perplexité anxieuse et
d’hallucinations visuelles doit faire considérer de première
intention un diagnostic clinique de confusion mentale avec éléments
délirants. Le problème est bien organique (ce d’autant qu’une crise
généralisée a inauguré le tableau), il faut contrôler l’état de mal
et surtout en trouver la cause, la patiente doit être admise le
plus vite possible dans un service de neurologie ou de médecine
interne/réanimation sans perte de temps. Rappelons simplement que
les états psychotiques post-ictaux présupposent l’évolution d’une
épilepsie partielle active depuis plusieurs années.
L’état de mal est d’emblée pharmaco-résistant, ce qui est en
faveur d’une agression cérébrale aiguë sévère intéressant le
cortex. Les modalités générales de l’établissement d’un diagnostic
étiologique en neurologie peuvent nous servir de plan : toute
affection neurologique peut avoir une cause vasculaire,
traumatique, tumorale, infectieuse, toxique et métabolique,
inflammatoire et dégénérative. Le contexte et les différents
éléments paracliniques fournis permettent de restreindre les
hypothèses à trois grands cadres : infectieux, métabolique et
inflammatoire. Il existe une méningite paucicellulaire et une
synthèse oligoclonale d’IgG dans le LCR, avec un interféron positif
ce qui oriente vers un mécanisme « immunologique » au
sens large, avec une réponse déclenchée par un virus, une bactérie,
un constituant de la myéline ou, plus généralement, d’un élément du
système nerveux. Le cadre de discussion est donc celui des
méningo-encéphalites : la méningite est prouvée, l’implication
de l’encéphale est attestée par l’état de mal réfractaire qui
intéresse le cortex cérébral. De principe, et fort justement, les
diagnostics de méningo-encéphalite virale (HSV, HIV, Epstein-Barr,
rougeole) ont été envisagés en priorité et écartés. Cliniquement,
une méningo-encéphalite herpétique me paraît très peu probable en
l’absence de fièvre. La formule du LCR, la normoglycorachie et
l’absence de fièvre sont peu en faveur d’une méningite bactérienne
(listériose, spirochétose, tuberculose) ou d’un lymphome. La
synthèse oligoclonale d’IgG est en réalité compatible avec un grand
nombre d’affections neurologiques (Mayringer et al, 2005)
démyélinisantes, inflammatoires ou non. L’hypothèse d’une
vascularite cérébrale chez une femme jeune nécessite de discuter un
certain nombre d’affections systémiques (lupus, péri-artérite
noueuse, Sjögren) peu vraisemblables en l’absence de syndrome
inflammatoire et écartés par les examens appropriés. Une cause
« métabolique » compatible avec le tableau (confusion,
hallucinations visuelles) impose de vérifier l’absence d’acidose
(MELAS). La normalité des examens morphologiques contrastant avec
une atteinte neurologique sévère conduit à envisager les syndromes
paranéoplasiques avec synthèse intrathécale d’anticorps
anti-neuronaux, ce d’autant que les deux lobes temporaux sont
impliqués (encéphalite limbique). Par extension, ce cadre regroupe
les encéphalites immunologiques avec anticorps anti-récepteurs très
variés (glutamates, potassiques, etc.) dont le mécanisme est assez
mal compris à l’heure actuelle. Il n’y a cependant aucune lésion de
la substance blanche sur l’IRM.
Je confesse que je ne suis pas en mesure d’avancer plus avant
dans le diagnostic étiologique. En l’absence certaine d’agression
infectieuse, une corticothérapie parentérale forte peut être
proposée pour aider au contrôle de l’état de mal si son mécanisme
est immunologique.
Commentaires
Philippe Gélisse, Montpellier
Cette observation présente une jeune femme âgée de 18 ans sans
antécédent particulier qui présente une première crise d’épilepsie
généralisée tonicoclonique suivie sept jours plus tard d’un état de
mal épileptique temporal se présentant cliniquement comme un
trouble dissociatif avec sentiment de déréalisation et de
dépersonnalisation. Un EEG est effectué et met en évidence des
crises sérielles temporales droites résistant à un traitement par
fosphénytoïne et clonazépam, cette résistance conduisant à une
sédation. Les crises réapparaissent à la levée de la sédation et
persistent sous une association carbamazépine et phénytoïne. Le
bilan biologique ne montre pas de syndrome inflammatoire. Il n’y a
pas d’argument biologique pour un lupus. La ponction lombaire
initiale décèle une discrète augmentation des cellules
lymphocytaires, avec un interféron et une NSE positifs et un pic
oligoclonal à IgG. Il n’existe pas d’augmentation sérique des IgG
ce qui est un argument en faveur d’une synthèse intrathécale des
immunoglobulines. La PCR pour le virus de l’herpès est négative
ainsi que pour les principaux virus et bactéries neurotropes. La
sérologie VIH est négative. L’IRM et l’artériographie cérébrale
sont négatives et la scintigraphie cérébrale intercritique montre
une hypoperfusion des deux régions temporales prédominant à droite.
Cliniquement, la patiente est apyrétique. À signaler, l’existence
d’un manque du mot chez cette droitière témoignant probablement
d’une implication du cortex temporal gauche.
Hypothèses diagnostiques
Parmi les états de mal épileptiques non convulsivants, les états de
mal temporaux peuvent exposer à un risque de séquelles cognitives
justifiant ainsi une prise en charge thérapeutique adéquate. Devant
un tel tableau aigu, il faut évoquer une méningoencéphalite de
principe en privilégiant les étiologies les plus graves et celles
dont un traitement est possible.
Le premier diagnostic à évoquer est donc une méningoencéphalite
herpétique. Il faut exclure ce diagnostic avant d’évoquer d’autres
étiologies. Il faut entreprendre un traitement antiviral
systématique.
Les arguments en faveur d’une méningoencéphalite herpétique
sont :
- – une crise généralisée tonicoclonique suivie de
troubles du comportement d’installation progressive puis d’un état
de mal épileptique temporal chez une patiente sans
antécédent ;
- – une résistance de l’état de mal malgré une prise en
charge médicale adéquate ;
- – un tableau psychiatrique qui peut être en relation
avec les crises mais qui peut aussi résulter de l’atteinte
bihippocampique ;
- – l’EEG avec une souffrance massive sur la région
temporale droite témoignant d’une atteinte
parenchymateuse ;
- – un manque du mot à caractériser chez cette patiente
droitière (amnésie verbale ou aphasie ?). Ce manque du mot
témoigne d’une atteinte temporale gauche ;
- – une réaction lymphocytaire dans le LCR avec un
interféron positif, une protéinorachie et une glycorachie normales.
La NSE positive est la traduction d’une effraction de la barrière
hémato-méningée ;
- – la normalité du bilan biologique standard avec absence
de syndrome inflammatoire.
Les arguments contre ce diagnostic sont :
- – la négativité de la PCR herpès, mais ceci n’élimine
cependant pas le diagnostic d’encéphalite herpétique étant donné la
méthode utilisée (rt-PCR) qui peut donner des faux positifs ou des
faux négatifs ;
- – la normalité de l’IRM mais cela peut être observé au
début de l’infection. Il convient alors de réaliser une
scintigraphie cérébrale qui peut montrer une hypoperfusion
temporale ce qui est le cas ici ;
- – l’absence de fièvre.
Le deuxième diagnostic à évoquer compte tenu que la patiente
habite à proximité des Vosges est une maladie de Lyme qui peut
parfois donner une méningoencéphalite. Les arguments en sa faveur
sont un séjour en zone d’endémie de Borrelia burgdorferi, la notion
d’une réaction lymphocytaire avec synthèse intrathécale d’IgG sur
le LCR. Contre ce diagnostic, la patiente ne présente pas un
tableau de méningite (céphalée, fièvre, raideur de nuque), la
protéinorachie est normale alors qu’elle est habituellement
augmentée de façon modérée dans une maladie de Lyme. De plus, la
sérologie Lyme est négative mais elle doit être contrôlée dans le
sang et dans le LCR.
Face à un état de mal épileptique réfractaire, une intoxication
(héroïne, cocaïne, extasie…) doit toujours être recherchée.
L’interrogatoire est dans ce cas primordial ainsi que la recherche
de toxiques dans le sang et les urines au début de l’état de mal.
Une augmentation oligoclonale des IgG est évocatrice d’une atteinte
inflammatoire du système nerveux central mais peut également se
voir dans d’autres pathologies (affections cérébrovasculaires,
néoplasies, syndromes paranéoplasiques…). Compte tenu des
possibilités thérapeutiques et de la souffrance constatée sur
l’EEG, une thrombophlébite cérébrale, dont la clinique est parfois
trompeuse et bizarre doit être évoquée. Il faut vérifier si
l’artériographie a comporté des temps veineux et réaliser si besoin
une nouvelle imagerie avec étude veineuse. Il faut rechercher des
facteurs de risque de thrombose (association pilule-tabac). Si
aucun de ces diagnostics ne peut être retenu, d’autres causes
d’encéphalites, une néoplasie primaire ou secondaire dont une
métastase leptoméningée doit être recherchée. Des causes
inflammatoires ou des hémopathies sont également à rechercher
(lupus, Gougerot, anticoagulants circulants) avec la recherche de
tous les marqueurs biologiques adéquats. Cependant, le début par un
état de mal épileptique n’est pas classique et est en règle
générale lié à la présence d’accidents vasculaires cérébraux
hémorragiques ou ischémiques. Il faut également rechercher
systématiquement des éléments entretenant l’état de mal
(hypoglycémie, fièvre, hydratation).
Examens complémentaires
En premier, il faut interroger la famille pour préciser si la
première crise d’épilepsie est survenue dans un contexte
sub-fébrile, de céphalées, d’herpès labial, arguments en faveur
d’une méningoencaphalite herpétique. Dans le cadre d’une maladie de
Lyme, il faut rechercher la notion d’une piqûre d’insecte (tique),
de manifestations cutanées ou articulaires parfois plusieurs
semaines auparavant. Il faut rechercher, de principe, des séjours
dans d’autres régions françaises ou à l’étranger qui pourraient
orienter vers d’autres étiologies. Il faut rechercher une prise de
toxique.
L’examen clé passe par la réalisation d’une nouvelle IRM
cérébrale sans oublier une étude vasculaire dans le cadre notamment
d’une thrombophlébite. L’IRM recherche une atteinte parenchymateuse
témoin d’un processus encéphalitique. S’il y a une atteinte
temporale droite et gauche, cela est évocateur d’un herpès. L’IRM
cérébrale permet également d’éliminer d’autres diagnostics peu
probables : hématome sous-dural, néoplasie, vascularite,
affection démyélinisante.
Sur un plan biologique, il faut recontrôler l’ensemble des
sérologies afin de dépister une modification. Sur le LCR, il
convient d’effectuer une sérologie herpès, Borrelia burgdorferi
ainsi qu’une étude en PCR.
Un bilan neuropsychologique doit être si possible réalisé pour
une évaluation de base afin d’assurer le suivi ultérieur de la
patiente. Le bilan doit caractériser le manque du mot (amnésie
verbale ou aphasie).
Appel aux spécialistes notamment internistes pour discuter des
résultats du bilan immunitaire avec une baisse des immunoglobulines
G et A et augmentation des IgM. La phénytoïne au long cours peut
donner une baisse des IgA mais la patiente n’a pas été exposée
pendant plusieurs mois. Il faut discuter si la patiente est
immunodéprimée ce qui l’expose alors à des agents
opportunistes.
S’il y a une encéphalite inexpliquée avec lésions
parenchymateuses visibles en IRM et que la patiente se détériore,
une biopsie cérébrale peut être discutée.
Traitements spécifiques
L’urgence est l’institution d’un traitement intraveineux par
aciclovir. Il faut entreprendre ce traitement dès la moindre
suspicion d’une méningoencéphalite herpétique. En effet, vu la
gravité et le pronostic de cette affection, il vaut mieux traiter
par excès que par défaut. Si un examen revient positif pour le
Lyme, une antibiothérapie par céphalosporine de 3e
génération sera instituée.
Commentaires
Sandrine Aubert, Strasbourg
Chez cette jeune femme, la recherche d’anticorps antiphospholipides
s’est avérée positive, avec présence d’un anticoagulant circulant
de type lupique, mais sans critères en faveur d’un lupus
érythémateux disséminé associé. La présentation initiale (troubles
psychiatriques avec syndrome confusionnel, dissociation et
hallucinations), l’évolution vers un état de mal et l’étude du
liquide céphalorachidien, tant sur le plan cytologique
qu’immunitaire, au vu de l’ensemble de ces considérations, évoque
une encéphalite auto-immune, associée à la présence d’anticorps
antiphospholipides (Shoenfeld et al., 2004). Chez cette patiente,
cette présence reste isolée et ne s’intègre pas dans le cadre d’un
syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL), car des critères
cliniques (thromboses veineuses récidivantes, fausses couches
spontanées) sont manquants. Il existe en fait plusieurs types
d’anticorps antiphospholipides : cette dénomination regroupe
les anticorps anticardiolipines (anti-β2GP1), l’anticoagulant
circulant (lupus-like) et les anticorps anti-phosphatidylsérine,
anti-phosphatidylinositol et anti-phosphatidyl-éthanolamine. Les
hypothèses physiopathologiques suggèrent que les anticorps
antiphospholipides interfèrent avec la fonction cellulaire
endothéliale, activent ainsi l’activité procoagulante de ces mêmes
cellules, et/ou exercent une action directe sur les neurones
(Shoenfeld et al., 2004).
Le traitement de référence est la corticothérapie et
éventuellement un traitement immunosuppresseur. Un cas similaire,
avec crises focales en série, chez un homme de 41 ans, cette
fois-ci associées à un lupus érythémateux disséminé, a ainsi été
traité efficacement par corticothérapie et Endoxan®(Wolf
et al. 2001). Notre patiente a été traitée par corticoïdes
(prednisone 1 g/jour pendant 3 jours puis relayé par une
corticothérapie orale lentement dégressive). Un deuxième état de
mal partiel (temporal droit, avec 4 épisodes secondairement
généralisés) est survenu 1 an plus tard, lors d’une diminution des
doses de corticoïdes, imposant une augmentation des doses de
ceux-ci. Il s’agit à notre connaissance de la deuxième description
d’épisodes d’état de mal épileptique dans le cadre d’une
encéphalite auto-immune avec présence d’anticorps
antiphospholipides, mais la première description (Muraoka et al.,
1993) concernait un patient qui présentait en plus une hémorragie
intracérébrale. Des cas de crises en séries ont également été
reportés (Shoenfeld et al., 2004) ; Spreafico et al. 1994)
mais restent rares, et en général les crises sont facilement
traitables en monothérapie. La prévalence de crises épileptiques
dans le cadre d’un syndrome des anticorps antiphospholipides se
situe aux alentours de 24-27 % selon les données les plus
récentes (Spreafico et al, 1994 ; Kalashnikova et al.,
2005a ; Kalashnikova et al., 2005b), portant sur de petits
effectifs (moins de 150 patients). Une étude, à plus large échelle,
portant sur 1000 patients atteints d’un syndrome des anticorps
antiphospholipides (Cervera et al., 2002), retrouvait une
prévalence de crises d’épilepsies de l’ordre de 3,4 % en début
d’évolution, et de 7 % par la suite. Dans le cadre du lupus,
les données sont elles aussi contradictoires, allant de 8,3 à
28 % (Sanna et al., 2003 ; Appenzeller et al.,
2004 ; Mok et al., 2005). Il reste donc difficile de savoir
exactement si l’épilepsie est plus fréquente dans le cas du
syndrome des anticorps antiphospholipides ou du lupus. Par
ailleurs, Lampropoulos et al. (2005) ont étudié non pas la survenue
de crises d’épilepsie, mais la fréquence des anomalies
électroencéphalographiques, symptomatiques ou non, chez des
patients atteints de SAPL, ou présentant des anticorps
antiphospholipides isolés, ou atteints de lupus. Les anomalies
mises en évidence étaient un ralentissement focal, une anomalie de
l’activité de fond (mélange de rythmes thêta et delta), une
activité épileptiforme d’aspect généralisé ou des ondes à front
raide, notamment de distribution temporale. Cent pour cent des
patients atteints de SAPL présentaient des anomalies de ce type, de
même que 71 % des patients présentant des anticorps
antiphospholipides isolés et seulement 32 % des patients
atteints de lupus. Il semble donc que les anomalies
électroencéphalographiques soient très fréquentes dans les deux
premières situations, et souvent asymptomatiques. De plus, il
semble qu’une large proportion des patients épileptiques
présenterait des anticorps antiphospholipides, dont on a
initialement supposé qu’ils pouvaient être une conséquence des
traitements antiépileptiques. Peltola et al. (2000), ont démontré
que chez les patients épileptiques, nouvellement diagnostiqués ou
déjà suivis et donc traités par un ou plusieurs anti-épileptiques,
les anticorps antinucléaires, anticardiolipines et anti-β2GP1 sont
statistiquement plus fréquents que dans la population témoin non
épileptique, et ceci indépendamment du traitement
anti-épileptique.
Le cas de cette jeune fille, qui présentait des crises focales
dont les manifestations initiales furent davantage d’ordre
psychiatrique, était trompeur. Le tableau clinique s’est rapidement
complété, avec encéphalite grave compliquée d’un état de mal
partiel. La découverte de la nature auto-immune de cette pathologie
a permis d’entreprendre un traitement approprié (corticothérapie)
et l’évolution a été favorable même si la patiente est restée
corticodépendante (récidive de crises épileptiques avec état de mal
lors de la diminution de posologie des corticoïdes). Ce cas nous
montre que l’hypothèse auto-immune doit toujours être suspectée en
cas de tableau clinique d’encéphalite ou chez un sujet jeune
présentant un état de mal épileptique, car l’évolution peut être
potentiellement grave et car il existe plusieurs stratégies
thérapeutiques efficaces rapidement, tant sur les crises
d’épilepsie que sur les symptômes neuropsychiatriques.
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