Consequences of prolonged epileptic seizures on cerebral development: relation between the initial insult and the development of temporal lobe epilepsy

ARTICLE

Épilepsie du lobe temporal : problématique humaine

L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est une cause fréquente de crises partielles complexes qui prennent leur origine dans les structures temporo-mésiales (Liu et al., 1997). Cette épilepsie est très fréquemment caractérisée par des lésions au sein de l'hippocampe ou sclérose hippocampique. Les études rétrospectives ont montré que la plupart des patients souffrant d'une ELT ont subi pendant leur petite enfance une agression initiale, en général avant l'âge de 4 ans. Cette agression initiale est le plus souvent des convulsions fébriles complexes et prolongées, un état de mal (EdM), un traumatisme, une encéphalite (Mathern et al., 1997). Cet événement précoce initial est suivi d'une phase silencieuse, dépourvue de manifestations cliniques ou électroencéphalographiques (EEG). Les crises spontanées apparaissent en général à la fin de la première décennie et deviennent réfractaires au traitement antiépileptique après quelques années, rendant ainsi l'approche chirurgicale le plus souvent nécessaire (Engel, 1995). Toutefois, la relation causale entre l'événement initial et l'ELT n'est toujours pas clairement établie. Des études cliniques prospectives ont montré que les crises convulsives précoces induisent rarement une ELT (Berg et al., 1999 ; Shinnar, 1998). La sévérité de l'épilepsie tient davantage à la précocité de l'apparition des crises convulsives initiales qu'à leur durée ce qui n'est pas en faveur d'un lien direct entre les crises convulsives précoces et l'ELT (Davies et al., 1996). Une étude récente en IRM réalisée sur des enfants ayant subi un épisode de convulsions fébriles complexes et prolongées montre que seul un très faible pourcentage d'enfants qui avaient un œdème aigu de l'hippocampe décelé à l'examen IRM initial (dans un délai de 4 jours après les convulsions fébriles) ont développé une sclérose de l'hippocampe (VanLandingham et al., 1998). Ainsi, actuellement, on ne sait toujours pas si l'événement initial sous forme de convulsions fébriles ou d'EdM pourrait être l'unique cause de la sclérose de l'hippocampe et de l'ELT ou si l'événement initial doit être associé à un facteur préexistant comme une lésion, un désordre de migration ou un facteur génétique spécifique pour induire une ELT avec une sclérose de l'hippocampe. Nous avons donc décidé d'étudier ces aspects en utilisant des modèles animaux d'ELT et de crises fébriles et tenté de définir ce que ces modèles peuvent apporter dans la compréhension de la relation entre les crises épileptiques précoces et le développement d'une ELT.

Le modèle d'épilepsie du lobe temporal induite par le lithium et la pilocarpine

Principales caractéristiques liées à l'âge

Le modèle d'ELT induit chez le rat par l'agoniste cholinergique muscarinique, la pilocarpine seule ou associée au chlorure de lithium reproduit les principales caractéristiques cliniques, développementales et neuropathologiques de l'ELT humaine (Cavalheiro, 1995 ; Turski et al., 1989). Chez le rat adulte, la pilocarpine induit un EdM prolongé suivi d'une phase silencieuse de 14 à 25 jours. Au cours de cette phase silencieuse, des dommages neuronaux apparaissent en particulier dans l'hippocampe, le hile du gyrus denté, l'amygdale, les cortex entorhinal et piriforme, l'ensemble du néocortex et le thalamus. Le dommage neuronal induit une réorganisation cellulaire qui conduit à la mise en place d'un circuit hyperexcitable qui sous-tend l'expression des crises récurrentes spontanées qui caractérisent l'entrée de l'animal en phase chronique. Les crises épileptiques spontanées durent tout le reste de la vie de l'animal (Cavalheiro, 1995 ; Motte et al., 1998 ; Turski et al., 1989).

Les conséquences de la pilocarpine dépendent de l'âge (Cavalheiro et al., 1987 ; Dubé et al., 2000b, 2001 ; Priel et al., 1996). Chez des rats de 18 à 24 jours postnatals (P18 à P24), le dommage neuronal est plus modéré que chez l'adulte : on le retrouve en particulier dans le hile du gyrus denté, les cortex entorhinal et piriforme et le thalamus latéral. Environ 30 % des rats développent des crises récurrentes spontanées après une période silencieuse d'une durée moyenne de 37 jours dans le modèle pilocarpine (Cavalheiro et al., 1987 ; Priel et al., 1996 ; Turski et al., 1989) et de 74 jours dans le modèle lithium-pilocarpine (Dubé et al., 2000b, 2001). Dans le modèle lithium-pilocarpine, cette tranche d'âge se caractérise par un devenir épileptique hétérogène : en effet, environ 25 % des rats de 21 jours deviennent spontanément épileptiques, 45 % développent des crises en réponse au stress ou à la manipulation et 30 % des animaux ne deviennent pas épileptiques (Dubé et al., 2000b, 2001). La seule différence entre ces trois groupes d'animaux est l'étendue des lésions dans le hile du gyrus denté ; celle-ci est plus marquée dans le groupe des animaux spontanément épileptiques que dans les deux autres groupes (Dubé et al., 2001). Chez les rats de 7 à 11 jours, l'EdM induit par la pilocarpine associée ou non au lithium n'induit ni crises épileptiques ni dommage neuronal (Dubé et al., 2000b, 2001; Priel et al., 1996).

Afin de tenter d'éclaircir la nature des modifications fonctionnelles sous-jacentes à la genèse de l'épilepsie aux divers âges, nous avons mesuré les taux d'utilisation cérébrale locale de glucose à l'aide de la technique autoradiographique quantitative au 2-désoxyglucose-(¹⁴C) adaptée au rat immature (Nehlig et al., 1988). Ces mesures ont été corrélées régionalement au degré de souffrance et de dommage neuronal aux trois phases caractéristiques de cette épilepsie, les phases aiguë, silencieuse et chronique. Nous avons étudié trois âges critiques pour cette épilepsie, le rat de 10 jours qui ne développe aucun dommage et ne devient pas épileptique, le rat de 21 jours qui ne développe que des dommages modérés et dont seulement un certain pourcentage d'animaux devient spontanément épileptiques et enfin le rat adulte qui développe des dommages neuronaux étendus et qui devient systématiquement épileptique. Enfin, les deux âges de développement du rat ont été choisis car ils représentent des étapes critiques du développement humain en particulier pour l'ELT. La maturité cérébrale du rat de 10 jours correspond à celle d'un enfant humain au cours de la première année de vie postnatale, période de fragilité élevée par rapport aux conséquences d'un événement aigu pouvant induire une ELT ; celle du rat de 21 jours correspond à la maturité cérébrale d'un enfant de 8 à 10 ans, période à laquelle les premières crises de l'ELT apparaissent (Alling, 1985 ; Dobbing et Sands, 1979 ; Romijn et al., 1991).

Caractéristiques fonctionnelles de la phase aiguë

Pendant la phase aiguë d'EdM, l'utilisation cérébrale locale de glucose (UCLG) augmente fortement à P10, P21 et chez l'adulte par rapport aux valeurs des animaux témoins du même âge (figures 1-3). Cette augmentation est particulièrement marquée (400-800 %) dans les territoires limbiques antérieurs qui subiront ultérieurement des dommages chez le rat adulte (Fernandes et al., 1999). Ainsi, dans le modèle d'EdM induit par le lithium- pilocarpine, comme dans d'autres modèles de crises convulsives prolongées chez le rongeur adulte, la distribution des dommages neuronaux se superpose à celle des régions très fortement hypermétaboliques pendant les crises (Folbergrova et al., 1981 ; Ingvar, 1986 ; Ingvar et al., 1987 ; Lothman et Collins, 1981 ; Meldrum, 1983). En revanche, les animaux de 10 et 21 jours sont capables de supporter des augmentations métaboliques majeures accompagnées de signes de souffrance cérébrale (ainsi que la coloration argentique le met en évidence, figure 1), en particulier à 21 jours, sans développer ensuite nécessairement des dommages neuronaux (Fernandes et al., 1999). La résistance du cerveau de rongeur immature à la mort neuronale induite par les crises épileptiques sévères et prolongées a également été notée dans d'autres modèles (Albala et al., 1984 ; Holmes et al., 1998 ; Jensen et al., 1991 ; Sankar et al., 1998 ; Toth et al., 1998). L'absence de dommages consécutifs à l'EdM chez le rat immature pourrait être liée aux taux métaboliques de base faibles chez le rat immature (Nehlig et al., 1988), ce qui pourrait permettre des augmentations métaboliques marquées sans conséquences délétères. De plus, à cet âge, le métabolisme énergétique cérébral reste encore très dépendant de la glycolyse anaérobie. Cette voie métabolique est toujours très fortement activée en cas de demande métabolique accrue car son rendement énergétique est beaucoup plus faible que celui de la dégradation oxydative du glucose. À P21, le métabolisme énergétique oxydatif n'est toujours pas totalement mature puisque les activités des enzymes du cycle des acides tricarboxyliques et de la cytochrome oxydase se développent surtout de manière active entre P21 et P35 (pour revue, voir Nehlig et Pereira de Vasconcelos, 1993).

Au cours de la phase aiguë, l'activation métabolique est la plus élevée dans le cortex entorhinal du rat adulte. L'implication précoce et majeure de cette structure dans le processus d'épileptogenèse est confirmée par sa faible activation métabolique lors de l'EdM chez le rat de 10 jours qui ne devient pas épileptique. De plus, dans cette structure on observe un signal IRM précoce et marqué lors des séquences en T2, indicatif de modifications cellulaires au sein de cette structure dès le temps de 2 h après le début de l'EdM chez le rat adulte (Leroy, 2000 ; Roch et al., 2001). Enfin, la destruction massive rapide du cortex entorhinal lors de l'EdM empêche l'épileptogenèse alors que sa destruction 4 jours après l'EdM est sans effets (André, 2000 ; André et al., 2000). Ainsi, l'activation très précoce du cortex entorhinal lors de l'EdM induit par le lithium-pilocarpine est un facteur critique dans le déroulement des événements cellulaires qui permettront la constitution du circuit épileptique.

Caractéristiques fonctionnelles de la phase silencieuse

Vers la fin de la phase silencieuse chez le rat adulte, soit 14 jours après l'EdM, les taux métaboliques sont diminués par rapport aux valeurs témoins dans les territoires limbiques antérieurs qui subissent des dommages alors qu'ils sont supérieurs aux valeurs témoins dans les territoires postérieurs comme la substance noire réticulée et le colliculus supérieur qui appartiennent au circuit de contrôle à distance des crises épileptiques (figure 4). Chez les rats de 21 jours étudiés au début de leur phase silencieuse, soit 14 jours après l'état de mal, on observe comme chez l'adulte des baisses métaboliques dans les territoires limbiques antérieurs mais celles-ci ne s'accompagnent pas de dommages neuronaux. À P21 vers la fin de la phase silencieuse, soit 60 jours après l'EdM, les taux d'UCLG sont identiques aux valeurs témoins dans les territoires antérieurs et augmentés dans les structures appartenant au circuit de contrôle à distance des crises (figure 4). Enfin, chez le rat de 10 jours, les taux métaboliques mesurés à 14 ou 60 jours après l'EdM sont identiques chez les rats exposés au lithium-pilocarpine ou témoins et aucun dommage neuronal n'a pu être constaté (Dubé et al., 2000a,b).

Chez le rat adulte, la caractéristique majeure de la phase silencieuse est l'hypermétabolisme relatif par rapport au nombre de neurones restants qu'on peut observer dans le hile du gyrus denté. En effet, dans cette structure, le dommage neuronal est très marqué alors que le niveau métabolique est normal. Le même phénomène peut être observé dans le cortex piriforme et le thalamus latéral du rat adulte (figure 4). Chez le rat de 21 jours étudié 60 jours après l'EdM, un hypermétabolisme relatif peut également être noté dans le hile du gyrus denté ; toutefois son amplitude est moins marquée que chez le rat adulte (figure 4). Ainsi, il apparaît que l'hypermétabolisme relatif dans le hile du gyrus denté, indicatif d'une activité neuronale élevée dans cette structure, pourrait représenter le facteur critique suffisant pour le développement de cette épilepsie. Le fait que cette hyperactivité métabolique relative soit présente également dans le thalamus latéral et le cortex piriforme du rat adulte pourrait permettre d'expliquer pourquoi la phase silencieuse est plus courte chez le rat adulte que chez le rat de 21 jours car l'hyperactivité relative de ces structures pourrait permettre d'amplifier un phénomène qui, à 21 jours, ne semble dépendre que du hile du gyrus denté. Enfin, les taux d'hypermétabolisme retrouvés chez les rats de 21 jours et adultes dans les structures appartenant au circuit de contrôle à distance des crises pourraient indiquer (1) qu'il existe une activité préépileptique dans le cerveau de ces animaux, (2) et/ou que le cerveau cherche à prévenir la survenue des crises spontanées en activant ces structures.

Caractéristiques fonctionnelles de la phase chronique

Pour cette partie de l'étude, les animaux ont été équipés d'électrodes corticales permettant l'enregistrement de leur EEG et la certitude de mesurer les taux métaboliques à distance des crises. Ainsi, au cours de la période intercritique de la phase chronique, chez le rat adulte, la plupart des structures dans lesquelles on observe une mort neuronale sont hypométaboliques. Cependant, l'hypermétabolisme relatif persiste dans le hile du gyrus denté alors qu'il n'est plus présent dans le thalamus et le cortex piriforme (figure 5). Chez les rats de 21 jours, les taux métaboliques sont inférieurs aux valeurs témoins chez les rats qui ne sont pas devenus épileptiques alors qu'ils sont normaux chez les rats présentant des crises épileptiques spontanées. L'hypermétabolisme relatif dans le hile du gyrus denté persiste uniquement chez les rats de 21 jours devenus épileptiques (figure 5). Les rats qui ont subi l'EdM à P10 et ont été étudiés 6 mois plus tard ne présentent ni lésion ni activité épileptique clinique ou EEG (Dubé et al., 2000b, 2001). Ainsi, chez les rats de 21 jours et adultes présentant des crises épileptiques spontanées, l'hypermétabolisme relatif peut être mesuré uniquement dans le hile du gyrus denté qui apparaît donc comme la structure clé pour le maintien de cette épilepsie. L'hypermétabolisme observé dans les structures de contrôle à distance des crises à la fin de la phase silencieuse n'est plus présent au cours de la période intercritique de la phase chronique. Ce phénomène reflète soit : le fait que le cerveau est devenu épileptique et ne cherche plus à lutter contre les crises ; soit : que la mesure des taux métaboliques au moins 6 à 8 heures après la dernière crise est trop éloignée de l'activation de ce circuit qui se produit rapidement après le début de la crise.

Relation entre l'agression initiale et la genèse de l'épilepsie

Les études décrites précédemment dans le modèle d'ELT induite par l'administration de lithium et de pilocarpine montrent que chez les rats adultes et les rats de 21 jours qui développent des crises récurrentes spontanées, l'agression initiale seule, ici un EdM, suffit pour déclencher les processus qui permettront la genèse d'une ELT avec une sclérose hippocampique. Dans ce cas, l'hypothèse selon laquelle une agression initiale unique suffit pour générer une ELT est valide. Toutefois, celle-ci n'est plus vraie si l'on considère les rats de 21 et de 10 jours qui ne deviennent pas épileptiques. Dans ce cas, de toute évidence, l'agression initiale ne conduit pas à la genèse d'une ELT. Cette observation est particulièrement dérangeante si l'on considère le groupe des animaux de 10 jours. En effet, ces animaux ont été le degré de maturité cérébrale qui correspond à celui de la première année de vie du nourrisson humain (Alling, 1985 ; Dobbing et Sands, 1979 ; Romijn et al., 1991). À cet âge, l'enfant est particulièrement sensible aux conséquences épileptogènes d'une agression. Pour tenter de comprendre cette apparente contradiction, deux hypothèses peuvent être émises. La première est que l'absence de conséquences est liée à la nature de l'agression initiale : en effet, l'histoire clinique des patients fait le plus souvent état d'un épisode de crises fébriles prolongées que d'un EdM. La seconde est qu'il se pourrait, comme le rapporte l'étude de VanLandingham et al. (1998), que seuls les enfants ayant une lésion prééxistante de l'hippocampe et qui sont confrontés à une agression aiguë comme des crises fébriles complexes et prolongées, développeront une ELT avec sclérose de l'hippocampe. Les parties suivantes de cet article vont donc être consacrées aux conséquences des crises fébriles prolongées dans un modèle animal ainsi qu'aux études qui ont à ce jour exploré la possibilité que l'agression initiale devrait être associée à un autre facteur prééxistant pour générer une ELT.

Conséquences des crises fébriles prolongées

Les convulsions fébriles affectent environ 3-5 % des nourrissons et des jeunes enfants (Shinnar, 1990 ; Verity et al., 1985). Ce type de convulsions est surtout fréquent au cours des premières années de la vie et leur prévalence diminue fortement avec l'âge (Fishman, 1979). Des études cliniques rétrospectives rapportent qu'une proportion élevée de patients avec une ELT ont subi un ou plusieurs épisodes de convulsions fébriles complexes et prolongées (Cendes et al., 1993a ; Kuks et al., 1993 ; Sagar et Oxbury, 1987). Les convulsions fébriles complexes ont souligné un grand intérêt car elles ont une incidence plus élevée d'épilepsie ultérieure que les convulsions fébriles simples. Deux mécanismes ont été proposés pour expliquer la relation entre les convulsions fébriles complexes prolongées et l'épilepsie. La première est que les convulsions fébriles induisent des dommages dans les structures temporales médiales et mènent ainsi à une sclérose de l'hippocampe et une ELT (Aicardi et Chevrie, 1976 ; Maher et McLachan, 1995). L'hypothèse alternative est qu'il y aurait une lésion préexistante combinée ou non à une prédisposition aux convulsions fébriles elle-même liée au patrimoine génétique qui prédisposerait les enfants aux convulsions fébriles et donc à l'ELT (Cendes et al., 1993a,b ; Hernandes et al., 1998). Ces hypothèses ont été en parties testées sur un modèle animal de convulsions fébriles prolongées (Baram et al., 1997).

Études expérimentales d'un modèle de convulsions fébriles prolongées

Chez le rat comme chez l'homme, la susceptibilité aux convulsions fébriles est liée à l'âge. La sensibilité la plus élevée est retrouvée chez les animaux jeunes et celle-ci diminue fortement entre P11 et P17 (Hjeresen et Diaz, 1988). Le modèle de Baram et al. (1997) utilise des rats de P10-P11, dont la maturité cérébrale correspond à la période de sensibilité maximale de l'enfant aux convulsions fébriles (Alling, 1985 ; Dobbing et Sands, 1979 ; Romijn et al., 1991). Dans ce modèle la température corporelle et cérébrale est progressivement augmentée par un courant d'air chaud provenant d'un sèche-cheveux et les convulsions se produisent à une température moyenne de 40,9 °C. L'hyperthermie est maintenue pendant 30 min et les convulsions ont une durée moyenne de 22 min. Ces crises correspondent donc à des convulsions fébriles prolongées ; elles ne conduisent à aucune mortalité des animaux (Jensen et Baram, 2000). Les crises ont une composante tonique majeure mais quelques manifestations limbiques sont également observées. Les enregistrements profonds mettent en évidence une activité paroxystique principalement située dans l'hippocampe mais pas dans le néocortex (Baram et al., 1997 ; Dubé et al., 2000c). Dans ce modèle, les convulsions fébriles n'induisent pas de mort neuronale bien qu'une souffrance cérébrale transitoire se produise dans l'hippocampe et l'amygdale au cours des deux semaines qui suivent les crises (Toth et al., 1998). Une souffrance neuronale transitoire suivie d'une récupération est très caractéristique du cerveau de rat très immature et a déjà été décrite après un EdM induit par le kainate (Chang et Baram, 1994) ou le pentylènetétrazol (Pineau et al., 1999).

L'étude des conséquences à long terme des convulsions fébriles prolongées chez le rat a mis en évidence une modification de l'excitabilité au sein du circuit hippocampique qui est observée à partir d'une semaine après les crises et perdure jusqu'à l'âge adulte (Chen et al., 1998). Aucun des rats exposés à des convulsions fébriles à P10-P11 ne développe de crises épileptiques spontanées à l'âge adulte, ni cliniques ni EEG. Toutefois, les animaux qui ont subi des convulsions fébriles précoces manifestent à l'âge adulte une très grande sensibilité aux faibles doses de kainate qui induisent un EdM chez tous ces animaux alors que la même dose ne génère que des crises très brèves chez les rats témoins. De même, in vitro, aucune décharge spontanée n'a pu être enregistrée dans des coupes entorhino-hippocampiques provenant de rats ayant subi des convulsions fébriles mais la stimulation des collatérales de Schaeffer dans ces coupes a induit un EdM auto-entretenu (Dubé et al., 2000c). Ainsi, les convulsions fébriles prolongées chez le rat de 10-11 jours ne conduisent pas par elles-mêmes à la genèse d'une ELT mais diminuent le seuil de sensibilité à des stimuli excitateurs et sensibilisent ainsi le cerveau à une agression ultérieure.

Nature de l'agression initiale et épilepsie temporale

Les données obtenues avec le modèle de convulsions fébriles prolongées confirment la résistance du cerveau de rongeur très immature (P10-P11) à la mort neuronale induite par les crises convulsives prolongées, comme c'est le cas dans nombre d'autres modèles (Albala et al., 1984 ; Fernandes et al., 1999 ; Holmes et al., 1998 ; Jensen et al., 1991 ; Sankar et al., 1998 ; Toth et al., 1998). Toutefois, les crises fébriles prolongées modifient la sensibilité ultérieure aux agents excitateurs comme le kainate (Dubé et al., 2000c). Au contraire, après un EdM induit par le lithium-pilocarpine chez le rat de 10 jours, nous n'avons pas observé de modification de la sensibilité des rats devenus adultes à des agents excitateurs comme le kainate ou les antagonistes GABAergiques (Dubé et Nehlig, résultats non publiés). Ainsi, il apparaît que la durée de l'épisode initiale (22 min pour les convulsions fébriles versus 2-3 h pour l'EdM) ne semble pas être le facteur le plus critique. En revanche, la nature de l'agression initiale semble davantage en cause pour le développement ultérieur de l'épilepsie et les convulsions fébriles semblent particulièrement fréquentes dans l'histoire médicale des patients atteints d'ELT. En effet, 50 à 60 % des patients avec une ELT font état d'un épisode de crises fébriles complexes et prolongées dans leur petite enfance (Cendes et al., 1993a ; Kuks et al., 1993 ; Sagar et Oxbury, 1987). La différence dans les conséquences des convulsions fébriles et de l'EdM au lithium-pilocarpine pourrait être liée à la nature des crises qu'elles induisent, essentiellement limbiques dans le cas de l'EdM au lithium-pilocarpine alors que les convulsions fébriles ont une composante tonique. L'effet délétère potentiel des crises toniques a été mis en évidence dans une de nos études dans laquelle nous avons observé que l'appli-cation de crises toniques brèves avant l'EdM au lithium-pilocar-pine aggravait le dommage dû à l'état de mal alors que l'embrasement amygdalien qui active la circuiterie limbique est neuroprotecteur (André et al., 2000). En fait, l'EdM induit par la pilocarpine n'induit de conséquences à long terme que s'il est répété pendant trois jours consécutifs chez les rats de P7, P8 et P9. À l'âge adulte, ces animaux ont un tracé EEG perturbé avec de fréquents épisodes de pointes continues et de décharges paroxystiques de voltage élevé et un petit pourcentage d'animaux présente des crises spontanées. Ces animaux souffrent de plus de déficits cognitifs sévères et présentent in vitro une hyperexcitabilité au niveau de l'aire hippocampique CA1. Ces modifications ne s'accompagnent d'aucun dommage neuronal à long terme bien qu'un nombre plus élevé de noyaux présentant une réaction positive à un marqueur apoptotique ait été observé dans l'hippocampe et l'amygdale de certains de ces animaux (Santos et al., 2000).

Pour le moment, la plupart des études sur les animaux immatures ne permettent toujours pas de clarifier si l'agression initiale, sous forme de crises fébriles ou d'EdM, doit être ou non associée à une lésion préexistante ou une prédisposition génétique pour induire une sclérose de l'hippocampe ou une ELT. L'étude de VanLandigham et al. (1998) rapporte que seule une faible proportion d'enfants ayant une lésion hippocampique préexistante développeront une sclérose de l'hippocampe après un épisode de convulsions fébriles complexes et prolongées. De même, un épisode de convulsions fébriles chez l'enfant augmente le risque de crises spontanées et le développement d'une épilepsie chez des enfants dont le bilan neurologique est compromis (Shinnar et al., 1990). Cette étude est en accord avec la sensibilité accrue aux stimuli excitateurs observée dans le modèle expérimental de convulsions fébriles prolongées (Dubé et al., 2000c). Cependant, à l'heure actuelle aucune étude clinique ou expérimentale n'est en mesure de dire si les crises fébriles ont plus de chances de produire des lésions ou si le seuil convulsif est abaissé chez les enfants qui ont des problèmes neurologiques. Une étude expérimentale récente a tenté d'aborder ces problèmes en étudiant le seuil convulsif chez des rats avec des désordres de migration neuronale induits par l'administration de méthylazoxyméthanol (MAM) à des rattes gestantes. Le MAM traverse la barrière placentaire et induit une série de dysplasies en particulier des hétérotopies corticales (Baraban et Schwartzkroin, 1996 ; Chevassus-au-Louis et al., 1999 ; Germano et Sperber, 1998). Les rats issus des mères traitées par le MAM manifestent à deux semaines de vie postnatale une diminution du seuil convulsif pour les crises induites par l'hyperthermie (Germano et al., 1996a), le kainate (Germano et al., 1996b) et l'embrasement (Germano et al., 1998) par rapport aux animaux témoins. De même une latence plus courte aux crises induites par le flurothyl a été notée à deux mois chez des rats issus de mères traitées par le MAM (Baraban et Schwartzkroin, 1996). Toutes ces crises épileptiques induites chez de jeunes rats exposés au MAM in utero conduisent à des dommages neuronaux dont l'étendue est toutefois plus limitée que chez l'adulte (Germano et al., 1996a,b, 1998). Enfin, chez des rats de 10 ou 21 jours exposés in utero au MAM, la dose de pilocarpine nécessaire pour induire l'état de mal est plus faible que chez les rats témoins et de plus aucun animal ne survit à cette double agression (Dubé et Nehlig, résultats non publiés). Ainsi, il apparaît clairement que chez les rats exposés au MAM in utero, la présence de dysplasies corticales rendent le cerveau immature très sensible à une agression ultérieure ce qui est en accord avec l'hypothèse émise dans certaines études cliniques selon laquelle un facteur préexistant (probablement une lésion) favoriserait le développement de la sclérose de l'hippocampe et de l'ELT (Shinnar et al., 1990 ; VanLandingham et al., 1998).

CONCLUSION

À l'heure actuelle, il reste à éclaircir les données concernant la nature des facteurs sous-jacents à la genèse de l'ELT. Il semble évident que la recherche animale dans ce domaine ne progressera plus beaucoup si nous persistons à utiliser des animaux immatures normaux qui correspondent à la population humaine normale qui peut subir des convulsions fébriles prolongées sans avoir de séquelles (VanLandingham et al., 1998). Nos recherches devraient davantage être orientées vers la question de savoir s'il faut combiner plusieurs agressions, comme une lésion préexistante - les études avec le MAM sont en faveur de cette hypothèse (Baraban et Schwartzkroin, 1996 ; Germano et al., 1996a,b, 1998) ou la combinaison de plusieurs épisodes de crises - l'EdM répété à la pilocarpine est en faveur de cette hypothèse (Santos et al., 2000). Le rôle d'autres facteurs prédisposants devrait également être étudié, comme par exemple le rôle du patrimoine génétique. Une étude humaine récente montre que la surexpression d'homozygotes pour l'interleukine (IL)-1beta-511*2 menant à une production élevée d'IL-1beta, une cytokine pro-inflammatoire modulant les effets toxiques des neurotransmetteurs libérés pendant l'excitation et l'inflammation, favorise la cascade d'événements connectant des agressions telles que les crises fébriles à la sclérose hippocampique (Kanemoto et al., 2000). De même, l'induction d'un EdM par le lithium-pilocarpine dans notre souche de rats souffrant d'une épilepsie-absences, le GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg) montre que les animaux de P10 et P21 développent un EdM après des doses plus faibles de pilocarpine que des animaux dont le patrimoine génétique n'a pas été modifié et que l'EdM induit des lésions dans le thalamus latéral des rats de 10 jours , ce qui n'est jamais observé chez le rat normal (Dubé et Nehlig, résultats non publiés). Ainsi, ces données récentes mettent en évidence que des anomalies subtiles liées à des lésions préexistantes ou à une modification du patrimoine génétique pourrait rendre le cerveau en développement particulièrement sensible à la cascade d'évènements qui mène à la sclérose de l'hippocampe. Ces données suggèrent donc de nouvelles voies d'approche dans l'étude du lien entre la nature de l'agression initiale et la genèse de la sclérose de l'hippocampe et de l'ELT et pourraient permettre à terme le développement de nouvelles stratégies de prévention.

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