Management of Crizotinib, a new individualized treatment

ARTICLE

bdc.2012.1604

Auteur(s) : Vincent Fallet¹, Cécile Toper¹, Martine Antoine^1,2, Jacques Cadranel^1,2, Marie Wislez^1,,2 marie.wislez@tnn.aphp.fr

¹ Assistance publique-Hôpitaux de Paris, hôpital Tenon, service de pneumologie et réanimation, 4, rue de la Chine, 75970 Paris, France

² Université Pierre-et-Marie-Curie, université Paris-VI, équipe de recherche 2, GRC Theranoscan, 4, rue de la Chine, 75970, Paris, France

Tirés à part : M. Wislez

La notion d’addiction oncogénique est apparue avec la découverte de la mutation bcr-abl dans la leucémie myéloïde chronique. L’imatinib a été conçu pour inhiber spécifiquement la kinase bcr-abl. Son effet spectaculaire dans cette maladie a permis de démontrer l’intérêt de bloquer une anomalie moléculaire causale. Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), il est clairement établi que des anomalies génétiques peuvent conduire à la prolifération et/ou à la survie de cellules tumorales, telles que par exemple, les mutations activatrices de l’EGFR [1].

L’année 2011 a été marquée par l’arrivée de deux thérapies moléculaires ciblées majeures, illustrant le principe de l’addiction oncogénique et de la médecine personnalisée. Le vémurafénib, inhibiteur de BRAF, a permis d’obtenir des taux de réponse et de survie globale encore jamais atteint dans le mélanome métastatique [2]. Le crizotinib quant à lui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis le 26 août 2011 dans le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques avec un réarrangement anaplastic lymphoma kinase (ALK). En France, la commission d’Autorisation de mise sur le marché (AMM) a octroyé au crizotinib une Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte le 15 décembre 2011 pour faciliter sa mise à disposition des patients en attendant l’AMM. Un réarrangement ALK est retrouvé chez environ 5 % des CBNPC (jusqu’à 7 % dans une population japonaise [3]). Il s’agit principalement d’adénocarcinomes, de patients jeunes, non-fumeurs ou petits fumeurs, non mutés pour EGFR ou KRAS [4, 5]. Après un rappel sur la voie de signalisation ALK, nous présenterons le mode d’action du crizotinib et analyserons les résultats des différents essais ayant permis l’obtention de l’AMM par la FDA.

La voie de signalisation ALK

La voie de signalisation d’ALK joue un rôle majeur dans les voies de prolifération cellulaire, de différenciation et d’anti-apoptose. La protéine ALK fait partie de la famille des récepteurs de l’insuline [6]. Son expression est normalement restreinte aux cellules du système nerveux central (SNC). Il s’agit d’un récepteur dont les ligands connus sont la pléiotrophine et la midkine. En présence de son ligand, il transmet un signal de prolifération et de différenciation cellulaire, mais en son absence, il transmet un signal de mort cellulaire [7]. Depuis 1994, cette voie est reconnue comme étant impliquée dans le développement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’enfant. Ces lymphomes se caractérisent dans près de 80 % des cas par une translocation t(2;5) (p23;q35) juxtaposant le gène d’une phosphoprotéine nucléolaire-nucléophosmine (NPM) et le gène de la protéine ALK [8]. D’autres translocations ont été décrites dans des tumeurs myofibroblastiques inflammatoires. Un autre mécanisme impliquant une amplification génique d’ALK est associé à certains sous-types de neuroblastomes familiaux [9].

Le gène de fusion echinoderm microtubule-associated protein-like 4 - anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) a été identifié et décrit la première fois dans le CBNPC par une équipe japonaise en 2007 [3]. Il s’agit du réarrangement de deux gènes adjacents situés sur le chromosome 2. Ce réarrangement insère après inversion une partie (de longueur variable) du domaine N-terminal d’EML4 au sein du gène d’ALK. Cette insertion ce situe au niveau de l’exon 20 juxtaposant l’insertion du gène EML4 à l’intégralité de la région cytoplasmique d’ALK comprenant la fonction tyrosine kinase [3]. Le rôle oncogénique de cette anomalie et l’efficacité des inhibiteurs d’ALK ont été démontrés par cette même équipe. En injectant en sous-cutané, des cellules de lignées fibroblastiques 3T3 transfectées pour EML4-ALK à des souris nude, on observait dans 100 % des cas l’apparition d’une tumeur qui régressait sous un inhibiteur de ALK.

La protéine chimérique ALK-EML4 qui résulte de ce réarrangement possède l’activité tyrosine kinase de la protéine ALK. En revanche, la régulation transcriptionnelle est sous la dépendance de la portion du gène EML4 insérée [10]. Cette protéine chimérique est caractérisée par une activation constitutive de la tyrosine kinase d’ALK, entraînant ainsi la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. Dans les CBNPC, d’autres gènes que EML4 peuvent fusionner avec celui de ALK tels que le gene TGF [11] ou KIF5B [12].

Le réarrangement du gène ALK peut être mis en évidence par fluorescence in situ hybridization (FISH) et les transcrits par RT-PCR en biologie moléculaire. La protéine ALK n’est pas exprimée au sein des tissus normaux à l’exception du SNC. À l’inverse, le transcrit de fusion est exprimé et sa détection devient possible par des méthodes immunohistochimiques. La protéine chimérique a une localisation cytoplasmique et non plus membranaire.

Mode d’action du crizotinib et essais thérapeutiques

Le crizotinib est un inhibiteur oral de tyrosine kinase spécifique de trois récepteurs : c-Met/hepatocyte growth factor receptor (HGFR), ALK et récepteur d’origine nantais (RON). Son effet est concentration dépendant [13]. Le crizotinib agit en inhibant de façon compétitive l’adénosine triphosphate (ATP) sur son site de liaison sur la tyrosine kinase. En bloquant le site de fixation de l’ATP et donc l’activité de phosphorylation intrinsèque de la tyrosine kinase, ALK reste à l’état inactif entraînant alors l’apoptose de la cellule tumorale. Le crizotinib est actif sur les différents variants de fusion d’ALK.

Seul un essai de phase I a été publié à ce jour [14], les résultats de l’essai de phase II ont fait l’objet de présentation lors de différents congrès internationaux (ASCO, 2011). La description et les résultats de ces essais sont disponibles sur le site Internet de la FDA [15].

Efficacité

Dans l’essai phase I publié en octobre 2010 dans le New England Journal of Medicine, près de 1 500 échantillons de patients atteints d’un CBNPC ont été analysés à la recherche d’un réarrangement d’ALK détecté par FISH : 82 (5,5 %) en étaient porteurs. La population se composait de 35 % d’Asiatiques, non ou petit fumeurs (94 %), avec principalement des adénocarcinomes (96 %), les patients avaient reçu au moins une ligne de chimiothérapie dans 94 % des cas. À 6,4 mois de traitement (durée médiane de traitement), 57 % des patients étaient en réponse partielle ou complète et 33 % étaient stabilisés.

La survie globale de cette cohorte a été étudiée. À un an, 74 % des patients étaient vivants avec une médiane de survie globale non atteinte à 17 mois. Malgré de nombreux biais, ces résultats ont été mis en perspective avec d’autres cohortes. Chez des patients en deuxième ou troisième ligne présentant un réarrangement de ALK, la survie globale à un an est de 70 % chez les patients traités par crizotinib et de 44 % chez ceux sans ce traitement [16].

Les essais de phase II du dossier d’enregistrement du crizotinib sont des études ouvertes non contrôlées multicentriques ayant inclus au total 255 patients. Les caractéristiques des patients sont comparables à celles de la phase I. Les taux de réponse observés sont respectivement de 42 % en intention de traiter et de 52 % après relecture par un comité indépendant, avec une durée médiane de réponse allant de 33 à 58 semaines. La médiane de survie sans progression n’est pas publiée.

Tolérance

La toxicité limitant la dose (DLT) a été établie à 600 mg par jour en deux prises du fait d’une asthénie majeure. L’effet indésirable le plus fréquent est lié au métabolisme du médicament ; dans les études chez l’animal, le crizotinib s’accumulait dans les yeux et ses annexes (uvée, glandes lacrymales) avec une demi-vie pouvant atteindre 576 heures. Près de 60 % des patients présentaient des troubles visuels à type de diplopie, de baisse de l’acuité visuelle, corps flottant du vitré, amputation du champ visuel. Ces troubles sont dans l’immense majorité des cas de grade 1 (98 % des cas) et ne nécessitent pas de prise en charge particulière en dehors d’une surveillance. La toxicité semble prolongée dans le temps [15]. Les autres effets indésirables fréquents (> 25 %) sont une toxicité digestive à type de diarrhée, nausées et vomissement (1 %, grade 2), l’apparition d’œdèmes périphériques et d’une asthénie.

Les toxicités de grade 3/4 sont une perturbation du bilan hépatique chez 6 % des patients, avec récemment deux décès rapportés à une insuffisance hépatocellulaire [17], des pneumopathies aiguës chez moins de 2 % des patients avec deux décès dans un délai de survenue allant de six à 53 jours. Des troubles du rythme cardiaque sous forme de bradycardie et d’allongement du QT sont également rapportés [18]. L’apparition de kystes rénaux est observée dans 1 % des cas sans retentissement sur la fonction rénale.

Conclusion

« Crizotinib : le dernier champion de la guerre contre le cancer », soulignaient Hallberg et Palmer dans leur éditorial de l’étude de phase I [19], permet d’obtenir des taux de réponse jusque-là jamais atteint de 57 % à huit semaines au cours des CBNPC réarrangés pour ALK. Avec de tels résultats, le crizotinib a fait l’objet d’une procédure accélérée aux États-Unis permettant l’obtention d’une AMM sur des résultats d’une étude de phase I. Ce développement, quatre ans après la découverte de la cible oncogénique, est une première dans l’histoire médicale. Ces résultats doivent être confirmés avec une étude de phase II et deux études de phase III chez des patients porteurs d’un CBNPC réarrangé pour ALK. La première étude randomisée contrôlée en deuxième ligne de traitement après progression sous un doublet à base de platine compare le crizotinib au traitement standard (pémétrexed ou docétaxel) chez 318 CBNPC réarrangés pour ALK ; la seconde comparant en première ligne chez 334 malades le crizotinib à une chimiothérapie par un sel de platine associé à du pémétrexed.

Ces résultats très prometteurs ne doivent pas faire oublier le fait que le crizotinib ne bénéficie seulement qu’à 5 % des CBNPC et que le profil de tolérance n’est pas encore clairement établi nécessitant plus de données de pharmacovigilance. Dans l’avenir, la prescription de crizotinib pourrait être élargie aux CBNPC avec une amplification c-MET, ce dernier étant à la fois un inhibiteur de c-MET et de ALK [20].

L’autre enjeu du développement du crizotinib est la gestion de l’apparition des résistances secondaires, décrites dès l’étude de phase I [21] et l’intérêt éventuel d’association de thérapies moléculaires ciblées [22]. La durée médiane d’efficacité clinique est de 10,5 mois de traitement. Une série récente de 18 cas présentant une résistance secondaire au crizotinib décrit différents mécanismes de résistance : 22 % de mutations au sein du domaine tyrosine kinase d’ALK, près de 50 % d’activation de voies parallèles telles que celles de cKIT, ou d’EGFR [23]. Rebiopsier les tumeurs à la progression permettrait de connaître précisément ces mécanismes de résistance. Afin de retrouver une sensibilité au crizotinib, des études de combinaison d’inhibiteurs de récepteurs tyrosine kinase sont en cours.

1 En pratique [15, 24] Tout patient présentant un CBNPC non muté EGFR ou KRAS doit faire l’objet d’une recherche de translocation ALK. Aux États-Unis, le crizotinib est indiqué dans le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques présentant un réarrangement de ALK. Il est commercialisé par Pfizer sous le nom commercial de Xalkori^® (disponible sous forme de gélule de 250 et 200 mg). En France, il est disponible (hors études cliniques) depuis juillet 2011 en ATU nominative. Les modalités de délivrance ont été récemment simplifiées grâce à l’obtention de l’ATU de cohorte publiée au Journal Officiel le 16 février 2012. Son indication est limitée au traitement des CBNPC avancés de type adénocarcinomes présentant un réarrangement du gène ALK chez des patients prétraités et ne pouvant être inclus dans un essai thérapeutique en cours. Posologie : dose initiale : 500 mg par jour en deux prises (absorption non modifiée par le bol alimentaire). La posologie peut être diminuée à 400 mg par jour en deux prises en cas d’effets indésirables, voire 250 mg en une prise si nécessaire. Précautions d’emploi : non étudié chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 mL par minute ou présentant une insuffisance hépatique. 2 Bilan préthérapeutique ou surveillance

• –. j1 : bilan biologique sanguin (NFS, ionogramme sanguin, créatinine, bilan hépatique complet, βHCG), ECG, examen ophtalmologique de référence (au minimum test de l’acuité visuel et un fond d’œil) ;
• –. j15 : bilan hépatique ;
• –. j30 : bilan biologique sanguin à renouveler tous les mois ;
• –. si symptômes : ECG et examen ophtalmologique à renouveler.

• –. fréquents et souvent bénins : troubles visuels, troubles digestifs, fatigue… ;
• –. rares mais potentiellement graves : pneumopathie interstitielle (arrêt définitif), perturbation du bilan hépatique (arrêt définitif si ASAT/ALAT > 3N et bilirubine totale > 1,5N ; arrêt provisoire et diminution de dose si seulement ASAT/ALAT > 5N sans élévation de la bilirubine totale), bradycardie et allongement du QTc.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2129-2139.

2. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2507-2516.

3. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007 ; 448 : 561-566.

4. Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 2009 ; 15 : 5216-5223.

5. Wong DWS, Leung ELH, So KKT, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer 2009 ; 115 : 1723-1733.

6. Palmer RH, Vernersson E, Grabbe C, Hallberg B. Anaplastic lymphoma kinase: signalling in development and disease. Biochem J 2009 ; 420 : Pt 3345.

7. Mourali J, Bénard A, Lourenço FC, et al. Anaplastic lymphoma kinase is a dependence receptor whose proapoptotic functions are activated by caspase cleavage. Mol Cell Biol 2006 ; 26 : 6209-6222.

8. Patte C, Ribrag V, Brugières L. Non Hodgkin's lymphoma in adolescents. Bull Cancer 2007 ; 94 : 339-348.

9. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugières L, et al. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature 2008 ; 455 : 967-970.

10. Soda M, Takada S, Takeuchi K, et al. A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 ; 105 : 19893-19897.

11. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007 ; 131 : 1190-1203.

12. Takeuchi K, Choi YL, Togashi Y, et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin Cancer Res 2009 ; 15 : 3143-3149.

13. McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res 2008 ; 68 : 3389-3395.

14. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1693-1703.

15. Food and Drug Administration. Dossier d’évaluation du crizotinib, Xalkori. 2011 (disponible sur le site Internet : http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist).

16. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011 ; 12 : 1004-1012.

17. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Crizotinib 200 mg et 250 mg, gélules – Résumé du rapport de synthèse n^o 1. 2012 (disponible sur le site Internet : http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a5bdd220f8fa7d8ff5bfe9cf27005ab3.pdf).

18. Ou SHI, Azada M, Dy J, Stiber J.A. Asymptomatic profound sinus bradycardia (heart rate ≤45) in non-small cell lung cancer patients treated with crizotinib. J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 2135-2137.

19. Hallberg B, Palmer R.H. Crizotinib – Latest champion in the cancer wars?. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1760-1762.

20. Ou SHI, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 942-946.

21. Choi YL, Soda M, Yamashita Y, et al. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1734-1739.

22. Tanizaki J, Okamoto I, Okamoto K, et al. MET tyrosine kinase inhibitor crizotinib (PF-02341066) shows differential antitumor effects in non-small cell lung cancer according to MET alterations. J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 1624-1631.

23. Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med 2012 ; 4 : 120ra17.

24. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Protocole d’utilisation thérapeutique du crizotinib – ATU cohorte. 2012 (disponible sur le site Internet : http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/c05f7f8504eb50cc2be761a4ad30ea2e.pdf).