Traitement des tumeurs germinales de l'adulte en 2004

ARTICLE

Orchidectomie et bilan d'extension

L'orchidectomie par voie inguinale est le premier acte diagnostique et thérapeutique. L'analyse anatomopathologique permettra de définir le type histologique de tumeur germinale et, dans les cas de tumeurs de stade I, d'évaluer le risque de rechute.

Le bilan d'extension de la maladie doit être systématique et doit comprendre :

- un scanner abdominopelvien et thoracique ;

- le dosage des marqueurs tumoraux sériques : alpha-fœto-protéine (AFP), hormone chorionique gonadotrope (HCG) et lactate déshydrogénase (LDH) ;

- ce bilan doit être complété par un scanner cérébral (ou mieux, si possible, une IRM cérébrale) en cas de localisations pulmonaires ;

- On proposera systématiquement au patient une conservation de sperme avant toute chimiothérapie ;

- Des épreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO sont recommandées en cas de chimiothérapie contenant de la bléomycine.

Au terme de ce bilan d'extension, la tumeur doit être classée selon la classification anatomique (tableau 1).

Séminomes purs de stade I

La définition de séminome pur implique que l'AFP sérique est normale. En revanche, l'HCG peut être élevée à des taux modérés.

Le traitement classique des séminomes de stade I repose sur l'irradiation lombo-aortique prophylactique à la dose de 20 à 25 grays. L'irradiation de la chaîne iliaque homolatérale réduit légèrement le risque de rechute mais augmente la morbidité. Son utilisation est donc débattue.

L'irradiation prophylactique permet de limiter le risque de rechute à environ 5 %. Ces rechutes sont habituellement rattrapées par une chimiothérapie. Les résultats en termes de survie dépassent donc 98 %. Cependant, les résultats à long terme suggèrent l'existence d'un léger excès de tumeurs radio-induites, et ce malgré les petites doses d'irradiation utilisées.

Deux options existent donc pour la prise en charge des séminomes de stade I, même s'il ne s'agit pas d'un traitement standard :

- une surveillance régulière a montré que seulement 20 à 25 % des patients rechutent. Malheureusement il existe des rechutes tardives (parfois à plus de 5 ans) et pas de marqueurs sériques permettant un suivi facile. Les facteurs de risque de rechute sont l'existence d'une atteinte du rete testis et la taille tumorale supérieure à 4 cm [1] ;

- une chimiothérapie adjuvante par carboplatine, un seul cycle, AUC 7, a été proposée depuis la fin des années 1980 par les équipes anglaises. Ce traitement a l'avantage d'une excellente tolérance et le taux de rechute semble inférieur à 2 %. Une étude comparant la radiothérapie à une chimiothérapie par carboplatine seul vient d'être réalisée et ses résultats sont attendus vers 2005.

Tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de stade I

Les TGNS de stade I sont définies par un bilan d'extension normal avec normalisation des marqueurs postopératoires si ceux-ci étaient élevés. Le risque de rechute est de l'ordre de 30 %.

Les facteurs de risque de rechute sont essentiellement la présence d'emboles vasculaires sur la pièce d'orchidectomie et l'absence de tératome [2]. Ainsi, le risque de rechute est évalué à 60 % lorsque ces deux critères sont présents, à 30 % lorsqu'un des critères est présent et à 0 % en l'absence de ces deux critères.

Trois modalités thérapeutiques peuvent être envisagées :

- Un curage ganglionnaire lomboaortique unilatéral qui permet une stadification histologique, avec un risque d'éjaculation rétrograde limitée (de l'ordre de 10 %) due à une atteinte sympathique. Ce traitement historique était tombé en désuétude en France depuis plusieurs années. Cependant, la faible morbidité des curages par voie cœlioscopique justifie d'intégrer cette option thérapeutique parmi les propositions à faire au patient. Si le curage est positif et s'il est considéré comme complet, deux cycles de chimiothérapie sont habituellement proposés (EP ou BEP).

- Une surveillance protocolaire, comprenant un examen clinique et un dosage des marqueurs mensuels la première année, puis bimestriels la deuxième année, associée à une surveillance scanographique trimestrielle la première année puis quadrimestrielle la seconde année. Les rechutes après 2 ans sont exceptionnelles. En cas de rechute, il y a indication à une chimiothérapie à adapter au pronostic (cf. § sur les formes disséminées).

- Une chimiothérapie adjuvante par 2 cycles de BEP évite la rechute dans plus de 98 % des cas. La tolérance immédiate de la chimiothérapie est bonne, on manque cependant de recul à très long terme concernant ses effets secondaires.

L'indication entre ces trois options thérapeutiques doit être prise avec le patient et après avoir informé celui-ci des avantages et des inconvénients de chacune de ces modalités. La survie globale dépasse 98 %, quelle que soit l'option choisie.

Séminomes métastatiques

Séminomes de stade II

Les séminomes de stade IIa sont habituellement traités par radiothérapie lomboaortique et iliaque homolatérale à la dose de 35 grays. Dans cette situation le contrôle local est très bon et le risque de rechute est faible.

A l'opposé, les séminomes de stade IIc relèvent d'une chimiothérapie qui repose sur 4 cycles de l'association cisplatine-étoposide.

Les séminomes de stade IIb sont dans une situation intermédiaire et les indications de chimiothérapie ou de radiothérapie sont posées au cas par cas en fonction du nombre de ganglions atteints, de leur caractère uni ou bilatéral, de leur taille et de leur proximité avec le rein qui peut rendre l'irradiation plus morbide.

Autres séminomes métastatiques

Les séminomes métastatiques relèvent d'une chimiothérapie et leur pronostic est dans l'ensemble bon. Celui-ci doit être évalué selon la classification pronostique internationale (tableau 2) : la survie à 5 ans passe de 86 % en l'absence de métastases extrapulmonaires à 72 % en leur présence.

Le traitement standard repose sur 4 cycles de cisplatine-étoposide sans que l'on sache à l'heure actuelle s'il y a indication à intensifier par une troisième molécule les formes de pronostic intermédiaire. Trois cycles du protocole BEP peuvent également être employés.

Masses résiduelles de séminome

Il arrive fréquemment que persistent des masses résiduelles après chimiothérapie pour séminome métastatique. La réponse se poursuit fréquemment après l'arrêt de la chimiothérapie et il ne faut pas hésiter à réévaluer par scanner ces lésions dans les mois qui suivent. Classiquement, on considère que les masses de moins de 3 cm sont à faible risque de rechute (moins de 5 %) tandis que les masses de plus de 3 cm sont à risque de rechute (de l'ordre de 30 %) [4]. L'irradiation des masses résiduelles ne semble apporter aucun bénéfice et n'est pas recommandée [5].

L'indication chirurgicale se discute donc essentiellement pour les lésions de plus de 3 cm afin de savoir s'il persiste ou non des cellules viables. L'indication d'une chimiothérapie adjuvante dans ce dernier cas est habituelle, même si elle n'est pas démontrée. Les indications de chirurgie des masses résiduelles doivent être bien posées car il s'agit d'une chirurgie difficile.

Les résultats actuels du PETscan semblent indiquer que cet examen aurait une bonne sensibilité et une bonne spécificité afin d'identifier la persistance de cellules viables [6], évitant ainsi un nombre important d'interventions chirurgicale inutiles. Cependant, ces données nécessitent d'être confirmées.

TGNS métastatiques

Toute TGNS métastatique doit être classée selon la classification pronostique internationale (tableau 2).

- Les formes de bon pronostic relèvent d'une chimiothérapie par 3 cycles de BEP [7, 8]. En cas de contre-indication à la bléomycine, en particulier pour des raisons respiratoires, une chimiothérapie par 4 cycles d'étoposide peut être proposée. Le patient doit cependant être informé que le risque de rechute est légèrement plus élevé dans ce cas.

- Le traitement des formes de pronostic intermédiaire et des formes de mauvais pronostic repose sur 4 cycles de BEP [8]. En cas de contre-indication à la bléomycine, 4 cycles de VIP (étoposide-ifosfamide-cisplatine) peuvent être employés sous couvert de G-CSF, avec des résultats tout à fait similaires en termes d'efficacité.

La chirurgie des masses résiduelles doit être réalisée si les marqueurs sont normalisés. En cas de cellules viables, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante se discute [9]. Si de la nécrose ou du tératome ont été retrouvés lors de l'exérèse des masses résiduelles et que cette exérèse est complète, il n'y a pas d'indication à un traitement complémentaire et le taux de guérison dépasse 90 %.

Si l'AFP ne se normalise pas complètement sous chimiothérapie, une chirurgie d'exérèse des masses peut cependant être proposée au cas par cas. Si l'HCG ne se normalise pas, elle doit faire l'objet d'un suivi très rapproché, avec reprise d'une chimiothérapie de rattrapage en cas de ré-ascension.

A l'heure actuelle ni l'introduction de nouvelles molécules, ni l'intensification thérapeutique avec autogreffe n'ont démontré leur intérêt par rapport au traitement standard par 4 cycles de BEP dans les formes de mauvais pronostic.

Traitement de rattrapage

Le traitement de rattrapage doit être envisagé en cas de rechute ou de progression après une première ligne de chimiothérapie. Une tumeur germinale est considérée comme " réfractaire au cisplatine " en cas de progression dans les 4 semaines suivant l'administration de ce médicament.

La chimiothérapie de rattrapage de référence repose sur l'association vinblastine-ifosfamide-cisplatine ou VeIP (tableau 3) [10]. Ce traitement permet l'obtention d'une rémission complète de longue durée dans environ 25 % des cas.

L'utilisation de nouvelles molécules (paclitaxel, gemcitabine, oxaliplatine) est à l'étude. L'emploi d'une chimiothérapie intensive avec autogreffe n'a pas montré de bénéfice dans une étude européenne randomisée [11] et reste à l'étude sous forme de protocoles d'intensification multiple.

Tumeur germinales extra-gonadiques

Les tumeurs germinales extragonadiques représentent environ 5 % des tumeurs germinales. Les deux sites les plus fréquents sont le médiastin antérieur et le rétropéritoine. Les tumeurs rétropéritonéales sont en fait rarement rétropéritonéales primitives. Il faut systématiquement réaliser une échographie testiculaire et, en cas d'anomalie (nodule hypoéchogène, calcifications), effectuer un abord chirurgical diagnostique suivi d'une orchidectomie.

Le pronostic des tumeurs germinales rétropéritonéales primitives est globalement identique à celui des tumeurs germinales testiculaires, à stade identique.

De même, les séminomes médiastinaux, même s'ils sont authentiquement de site médiastinal primitif, sont de bon pronostic (comparable à celui d'un séminome testiculaire de stade identique).

En revanche, les TGNS médiastinales primitives constituent une entité à part avec clairement un plus mauvais pronostic (survie de l'ordre de seulement 40 %), y compris en l'absence de métastase au diagnostic [12]. Elles sont plus fréquentes chez les patients atteints de syndrome de Kleinefelter et peuvent se compliquer d'hémopathies, qui sont biologiquement issues de la composante germinale. Le diagnostic de TGNS médiastinale primitive fait d'emblée classer le patient dans la catégorie des TGNS de mauvais pronostic et le traitement repose sur 4 cycles de BEP associés à l'exérèse chirurgicale des masses résiduelles.

Références

1. Warde P, Specht L, Horwich A, Oliver T, Panzarella T, Gospodarowicz M, von der Maase H. Prognostic factors for relapse in stage I seminoma managed by surveillance: a pooled analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 4448-52.

2. Alexandre J, Fizazi K, Mahé C, et al. Stage I non-seminomatous germ-cell tumours of the testis : identification of a subgroup of patients with a very low risk of relapse. Eur J Cancer 2001; 37: 576-82.

3. International Germ Cell Consensus Classification : a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 594-603.

4. Puc HS, Heelan R, Mazumbar M, et al. Management of residual mass in advanced seminoma : results and recommendations from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 454-60.

5. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma : a diminishing role. Eur J Cancer 1997 ; 33 : 829-35.

6. De Santis M, Bokemeyer C, Becherer A, et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3740-4.

7. Bosl GJ, Motzer RJ. Testicular germ-cell cancer. N Engl J Med 1997 ; 337 : 242-53.

8. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987 ; 316 : 1435-40.

9. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R, et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonseminomatous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy. Results from an international study group. J Clin Oncol 2001, 19: 2647-57.

10. Loehrer PJ, Gonin R, Nichols CR, et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2500-2504.

11. Rosti G, Pico JL, Wandt H, et al. High-dose chemotherapy (HDC) in the salvage treatment of patients failing first-line chemotherapy for advanced germ cell tumors (GCT) : first results of a prospective randomised trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) : IT94 study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21 : 180a.

12. Fizazi K, Culine S, Droz JP, Théodore C, Ruffié P, Le Chevalier T. Primary mediastinal non-seminomatous germ cell tumors: results of modern therapy including cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 1998, 16, 725-32.