Cancer et grossesse : le point de vue du chimiothérapeute

ARTICLE

La survenue simultanée d’un cancer et d’une grossesse est rare. L’incidence rapportée des cancers pendant la grossesse est d’environ 1 pour 1 000 grossesses. Une femme sur 118 présentant un cancer est enceinte au moment du diagnostic [1, 2]. Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez la femme enceinte sont ceux de la femme en âge de procréer, à savoir le cancer du sein, les cancers gynécologiques (cancer du col en particulier), les leucémies, les lymphomes, le mélanome, le cancer thyroïdien et les cancers colorectaux [3]. Bien que l’on parle d’un état de tolérance immunitaire associé à la grossesse, il n’y a, à l’évidence, pas d’augmentation d’incidence des cancers chez les femmes enceintes. Haas a même rapporté, dans une étude de population, une incidence de cancers associés à la grossesse plus faible que celle attendue [3]. La décision de commencer une chimiothérapie chez une femme enceinte est souvent difficile à prendre. Il faut en effet tenir compte du potentiel de mutagénicité des médicaments utilisés, et donc du risque pour l’enfant, sans compromettre ni la vie, ni la santé de la mère. Ce problème se pose essentiellement pour les cancers du sein, les leucémies et les lymphomes. La possibilité d’utiliser des antinéoplasiques pendant une grossesse semble largement dépendante de la drogue utilisée, de son mécanisme d’action, de la durée d’exposition du foetus à la drogue et de l’âge gestationnel au moment de l’exposition.

Effet de la chimiothérapie sur le déroulement de la grossesse

Les agents antinéoplasiques ont des effets immédiats sur l’évolution de la grossesse (tableau 1) [4]. La première phase de la grossesse est l’implantation qui survient dans les deux premières semaines suivant la conception. La chimiothérapie pendant cette période induit des avortements spontanés. Sutcliffe rapporte 82 avortements, spontanés ou thérapeutiques, chez 218 femmes ayant reçu une chimiothérapie alors qu’elles étaient enceintes [5]. La toxicité directe des agents cytotoxiques n’est pas limitée à l’exposition durant l’organogenèse et peut avoir aussi un impact sur la morbidité et la mortalité foetales [6]. Nicholson rapporte que 40 % des foetus exposés à une chimiothérapie ont un petit poids de naissance [7] ; certains ont des retards de croissance intra-utérins et risquent de développer un handicap. Il existe également des risques de prématurité [5, 7].

Effets secondaires des antinéoplasiques sur le foetus

L’action des antinéoplasiques est, pour partie, dépendante de leur capacité à inhiber les cellules en cours de division. Le foetus est donc particulièrement sensible aux antinéoplasiques, tout spécialement pendant le premier trimestre de la grossesse, moment où les cellules se divisent très rapidement. Les anticancéreux administrés pendant la première semaine de grossesse produisent probablement un phénomène du “ tout ou rien ” : avortement spontané ou enfant normal. Durant le premier trimestre (moment de l’organogenèse), les drogues peuvent induire des malformations congénitales et/ou un avortement. Durant les second et troisième trimestres, il n’est plus observé d’augmentation du nombre de malformations, mais il peut se produire un retard de la croissance foetale et du développement psychomoteur, décelable tardivement. La croissance neuronale cérébrale se poursuit en effet durant cette période et des dommages après le premier trimestre peuvent induire microcéphalies, retards mentaux ou défauts d’apprentissage ou du comportement (tableau 1).

Tératogénicité

La tératogénicité et le potentiel mutagène de la chimiothérapie ont été clairement démontrés chez l’animal. Malheureusement, l’extrapolation des données chez l’animal à l’organogenèse humaine n’est pas possible. Malgré tout, des tests chez l’animal sont requis avant la mise sur le marché d’un médicament. La phase critique de tératogénicité est le premier trimestre de la grossesse, au moment de l’organogenèse embryonnaire [4-9]. La plupart des séries rapportent peu de cas. L’incidence se situe entre 7 % et 17 % de malformations foetales après utilisation d’antinéoplasiques pendant le premier trimestre [4, 8] (tableau 2). Dans certaines pathologies, en particulier hématologiques, la chimiothérapie est utilisée seule et un certain nombre de publications font état de développements foetaux normaux dans ces séries [10-13], soutenant ainsi l’hypothèse que ce serait surtout l’association radiothérapie- chimiothérapie qui serait délétère [9, 14]. Il a également été rapporté des interactions tératogènes synergiques dans les combinaisons de médicaments [9] ou lors de l’utilisation séquentielle de monochimiothérapies. Le taux de malformations congénitales paraît identique si l’on utilise pendant le premier trimestre des monochimiothérapies (18 %) ou des associations (17 %) [14]. Cependant, si l’on exclut les antifoliniques et l’utilisation concomitante d’une radiothérapie, l’incidence des malformations tombe à 6 % en cas de monothérapie. Les drogues les plus fréquemment associées à des malformations congénitales durant le premier trimestre sont les antimétabolites, en particulier les antagonistes de l’acide folinique que sont le méthotrexate et l’aminoptérine. Les agents alkylants sont moins tératogènes puisque 6 malformations chez 40 patientes à risque ont été rapportés, dans 4 cas chez des mères ayant reçu une irradiation pendant la grossesse. Ces médicaments sont souvent utilisés dans des associations à visée curative. Bien que la vinblastine soit très tératogène chez l’animal, 1 seul cas de malformation a été observé parmi 14 enfants de femmes traitées pendant le premier trimestre de la grossesse. Il n’y a pas de données concernant la vincristine. Les antibiotiques tels la daunorubicine et la doxorubicine ne semblent pas augmenter le risque d’anomalies foetales. Il n’y a pas non plus de cas rapporté de malformations avec le cisplatine, l’étoposide ou les taxanes [15-18]. Cela peut, en particulier pour ces derniers, être lié au peu d’expérience dans cette situation particulière. Des conclusions sont en conséquence difficiles à établir, mais il existe beaucoup de cas d’enfants normaux pourtant exposés à de la chimiothérapie pendant le premier trimestre. Chez le foetus exposé à une chimiothérapie pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, il n’y a pas plus de malformations congénitales que chez les non exposés (tableau 3).

Toxicité organique chez l’enfant exposé

La chimiothérapie peut avoir une toxicité directe chez l’enfant exposé in utero. Une myélosuppression peut induire des infections ou des hémorragies foetales (33 % de nouveau-nés dont la mère a reçu une chimiothérapie pendant le dernier mois de grossesse ont une cytopénie à la naissance [17]). Des nécroses myocardiques associées à l’utilisation d’anthracyclines ont été décrites, bien que non reliées de façon formelle [6, 18].

Effets à long terme de l’exposition in utero à la chimiothérapie [13, 15, 17]

• Croissance. Des anomalies de la courbe de croissance foetale sont fréquentes en cas d’irradiation cérébrale chez la mère. Le mécanisme en est inconnu (déficit fonctionnel de l’hormone de croissance lié à des dommages sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ?). La chimiothérapie peut parfois aussi être responsable d’un retard de croissance transitoire.

• Développement intellectuel. Les effets potentiels de la chimiothérapie sur les fonctions cognitives et intellectuelles après exposition in utero sont peu connus et mériteraient d’être explorés. Une étude portant sur 17 enfants ayant été exposés in utero à des agents cytotoxiques et ayant passé un test neuropsychologique n’a pas rapporté d’anomalies [13].

•Fonction gonadique. Sachant que certains agents de chimiothérapie ont un effet nocif sur les testicules et sur les follicules ovariens chez l’enfant et l’adulte, on peut craindre que le même risque existe chez les enfants exposés in utero, mais cela n’a pas été rapporté.

• Seconds cancers. La carcinogenèse transplacentaire est documentée chez l’animal. La susceptibilité semble exister surtout en fin de grossesse. Elle existe chez l’homme aussi. Ainsi, l’exposition in utero, non pas à une chimiothérapie anticancéreuse, mais au diéthystilbestrol (Distilbène®) a été associée à des adénocarcinomes à cellules claires du vagin chez la jeune femme [19].

Pharmacologie des agents antinéoplasiques et grossesse

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de certains médicaments peut être modifiée pendant la grossesse (tableau 4) [20-23]. Ainsi une modification des fonctions intestinales peut entraîner une modification de l’absorption des médicaments. Le passage entérohépatique des médicaments peut être augmenté, entraînant ainsi plus de biodisponibilité des drogues. Le volume de distribution est augmenté induisant une dilution de certains médicaments [20] avec diminution de leurs pics de concentration et prolongation de leur demi-vie, y compris si leur excrétion ou leur élimination est par ailleurs augmentée [4]. Les concentrations plasmatiques d’albumine diminuent. Ces fortes concentrations en oestrogènes entraînent une augmentation globale du nombre de protéines plasmatiques pendant la grossesse. Cela peut contribuer à la diminution de la fraction non fixée (active) des médicaments. L’élimination des médicaments peut aussi être altérée par des modifications des fonctions rénale et hépatique [21]. L’excrétion rénale peut être augmentée (augmentation de la filtration glomérulaire et de la clairance de la créatinine durant la grossesse). La clairance hépatique peut être soit augmentée (la fonction oxydase hépatique est accélérée chez la femme enceinte), soit diminuée [22]. Une augmentation de la clairance des médicaments induit une réduction de l’aire sous la courbe x temps (AUC), ce qui peut réduire considérablement leur efficacité.

Facteurs modifiant l’exposition foetale

Certains facteurs maternels peuvent modifier l’exposition du foetus au médicament. Ainsi, une hypoprotidémie peut induire une augmentation de la concentration de la fraction libre. L’obésité peut induire une séquestration maternelle des drogues liposolubles. L’expansion (d’environ 50 %) du volume plasmatique pendant la grossesse peut réduire les pics de concentration des médicaments [20]. Le liquide amniotique pourrait se comporter comme un troisième secteur. Si c’est le cas, l’élimination serait retardée et la toxicité de certaines drogues augmentée (par exemple, le méthotrexate, qui se redistribue dans les troisièmes secteurs comme les ascites ou les épanchements pleuraux). Les voies métaboliques foetales sont différentes de celles de l’adulte. Alors que la plupart des agents sont éliminés par la voie du métabolisme oxydatif chez l’adulte, d’autres voies peuvent être majoritairement utilisées chez l’enfant avant terme [24]. Enfin, une drogue excrétée dans le liquide amniotique peut être ingérée par le foetus et réabsorbée dans son tractus intestinal, ce qui augmente les effets secondaires potentiels sur le foetus (exemple : les antimétabolites qui sont excrétés sous forme active).

Transfert transplacentaire et pharmacocinétique foetale

La barrière hématoplacentaire est facilement traversée par nombre d’agents. L’exposition foetale dépend des propriétés physicochimiques de la drogue. Une partie importante de molécules non ionisées, faiblement lipophiles, de bas poids moléculaire (moins de 1 kilodalton), et un faible pourcentage de liaison protéique favorisent le passage transplacentaire des agents de chimiothérapie. La plupart des agents de chimiothérapie ont ces particularités [20]. Pendant la grossesse, le placenta est une voie importante d’élimination des médicaments. À la naissance, la possibilité qu’a le nouveau-né de métaboliser et d’excréter diverses drogues est encore sousdéveloppée. Une chimiothérapie réalisée juste avant la naissance peut donc être dangereuse en raison du retard au métabolisme et à l’excrétion chez l’enfant, alors que l’excrétion placentaire ne peut plus avoir lieu.

Effets d’une chimiothérapie antérieure sur le déroulement de la grossesse

Ces effets sont peu connus. Une étude rétrospective a analysé le déroulement des grossesses chez des patientes traitées pour différentes variétés de cancers [25]. Cinquante-huit grossesses ont été étudiées, survenues en moyenne 27 mois après la fin de la chimiothérapie (entre 2 et 104 mois). Pour les grossesses survenues dans la première année suivant la chimiothérapie, les auteurs décrivent des poids de naissance plus faibles, un taux plus important de naissances prématurées et d’enfants mort-nés, mais sans excès d’anomalies congénitales. Dans une étude sur la fertilité après traitement pour maladie de Hodgkin [26], les auteurs ne signalent qu’un excès de grossesses gémellaires, déjà décrit dans la littérature.

Action de la grossesse sur l’évolution de la maladie après traitement

A contrario, une grossesse après chimiothérapie pour cancer pourrait-elle avoir un impact sur le pronostic ? La question se pose surtout dans le cadre des cancers du sein qui sont hormono-dépendants. Des études castémoins (grossesse ou non après cancer du sein) ont étudié l’influence de la grossesse ultérieure sur la survie des patientes. Dans ces séries, il n’y a pas d’effet délétère d’une grossesse [27, 28]. Dans d’autres séries castémoins, la survie semble même meilleure dans le groupe des patientes ayant présenté une grossesse après cancer du sein [Gelber]. Certaines études prospectives sont en cours. Le cas particulier des grossesses survenant après maladie trophoblastique n’est pas à risque et une césarienne n’est pas nécessaire, y compris en cas de TTG de mauvais pronostic. Il n’existe pas d’augmentation du risque de fausse couche spontanée. Le risque principal est celui de seconde grossesse môlaire (environ 1 % des grossesses ultérieures) dont il faut informer les patientes. Celles-ci doivent bénéficier de dosages d’hCG et de βhCG, et d’une échographie à 6-8 semaines de grossesse pour éliminer une nouvelle môle et vérifier la présence d’un foetus vivant. Le placenta doit être examiné lors de l’accouchement pour éliminer un choriocarcinome et un dosage d’hCG et de βhCG doit être réalisé en post-partum (examens qui ne peuvent pas toujours être réalisés dans certains pays) [29].

Risque d’anomalies congénitales chez les enfants de parents ayant été traités par chimiothérapie

Il existe un effet mutagène sur les cellules germinales en cours de maturation chez l’homme. Des anomalies sont retrouvées au moins 100 jours après la chimiothérapie pour maladie de Hodgkin [30]. Il est peu probable que cela ait une incidence sur le taux d’anomalies congénitales chez les enfants, les spermatozoïdes anormaux ayant peu de chances de pénétrer dans l’ovocyte. Par contre, le risque est présent en cas de fécondation in vitro de type ICSI. Une étude cas-témoins comparant les parents d’enfants atteints d’une anomalie congénitale [31] n’a pas retrouvé d’association entre une anomalie congénitale chez l’enfant et un antécédent de cancer et de traitement anticancéreux chez l’un des deux parents. Dans les maladies trophoblastiques, il n’a pas été rapporté dans la littérature d’excès de malformations, ni d’augmentation d’incidence des cancers chez les enfants nés de mères ayant été traitées au préalable [29].

Cas particuliers

Cancer du sein

Entre 0,2 % et 3,8 % de l’ensemble des cancers du sein surviennent pendant la grossesse ou l’allaitement [32]. L’incidence annuelle de cancer du sein pendant la grossesse serait de 3 500 aux États-Unis [33]. Contrairement à ce qui a longtemps été pensé, le pronostic de ces cancers est le même que celui des autres femmes à âge et facteurs pronostiques identiques [34]. Par contre, les tumeurs sont souvent plus volumineuses, avec plus d’envahissement ganglionnaire et une extension métastatique plus fréquente [35]. Le risque d’envahissement ganglionnaire augmente avec le temps ; pour des tumeurs à croissance rapide (65 jours de temps de doublement), il est d’environ 1,8 % en un mois, 5,2 % en 3 mois et jusqu’à 10,2 % en 6 mois. Ce risque est donc inacceptable pour les patientes en début de grossesse. Les cancers du sein en cours de grossesse doivent être traités selon les mêmes modalités qu’en l’absence de grossesse, c’està- dire recevoir une chimiothérapie dans la plupart des cas. L’avortement thérapeutique ne semble pas augmenter la survie. La décision d’avoir recours à un avortement thérapeutique doit être prise en regard des désirs de la patiente, de l’urgence, ou non, à réaliser une chimiothérapie et/ou une radiothérapie et du terme de la grossesse. Une série rétrospective française [36] a porté sur des patientes ayant reçu un ou plusieurs cycles de chimiothérapie pendant la grossesse pour un cancer du sein. Chez 18 patientes ayant reçu une chimiothérapie après le premier trimestre, 17 enfants sont vivants dont 3 avec des complications liées à cette chimiothérapie (anémie, leucopénie et retard de croissance) et 1 est né vivant et décédé 8 jours plus tard de cause inconnue. Deux nouveau-nés ont présenté des complications liées à la prématurité (insuffisance respiratoire transitoire). Les 17 enfants ont un développement normal à 42,3 mois de suivi médian. Le problème de la chimiothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse est le même que pour les autres tumeurs avec un risque tératogène non négligeable, et l’avortement thérapeutique doit donc être proposé. L’administration de la chimiothérapie pendant les deux autres trimestres n’augmente pas le risque de tératogénicité. Par contre, il faut informer la patiente du risque d’autres toxicités, comme une toxicité organique (dont celle non évaluée encore sur le développement du système nerveux central de l’enfant), un retard de croissance intra-utérin et un risque d’accouchement prématuré. Il y a par contre des études cas-témoins qui montrent un impact pronostique négatif d’une grossesse récente (moins de 2 ans avant le diagnostic de cancer du sein) par rapport à une grossesse plus ancienne (plus de 2 ans avant le diagnostic) [Kroman].

Leucémie

Bien que l’incidence des leucémies soit estimée à 3,5 pour 100 000 habitants par an aux États-Unis et en Europe de l’Ouest, l’incidence estimée pendant la grossesse n’est que de 1 pour 100 000 grossesses par an [11], mais il ne s’agit probablement pas de l’incidence exacte (estimée seulement sur le nombre de cas rapportés). Il s’agit, dans 89 % des cas, de leucémies aiguës (LA) et le plus souvent de LA myéloblastiques [11, 37]. Les LA nécessitent un traitement en urgence. Les taux de réponse complète (65 à 75 %) sont élevés. Les taux de survie et de réponse complète en cours de grossesse sont comparables à ceux des femmes non enceintes. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une aggravation du pronostic liée à la grossesse [11]. Les drogues utilisées dans les LA sont principalement les antimétabolites, les anthracyclines et les vincaalcaloïdes ; il y a donc un fort risque de tératogénicité maternelle si elles sont utilisées dans les premières semaines de grossesse. Un avortement spontané peut survenir. Le traitement standard peut être administré sans réel risque de tératogénicité après le premier trimestre. Ebert et al. ont regroupé tous les cas publiés de LA (LAL et LAM) et de leucémie myéloïde chronique associés à une grossesse entre 1983 et 1995. Sur les 96 patientes, 2 seulement ont reçu une monochimiothérapie et 7 ont reçu une radiothérapie en plus de leur chimiothérapie. Il est rapporté 12 cas de problème néonataux : 2 avortements thérapeutiques, 1 avortement spontané, 2 enfants mort-nés, 1 avec caryotype anormal et 8 avec anomalie congénitale [38]. Sept enfants sur 8 présentant une anomalie congénitale ont été exposés pendant le premier trimestre de la grossesse. Les auteurs rendent l’aracytine responsable de la plupart des anomalies néonatales. Le risque de dommage placentaire, de sepsis, d’avortement spontané ou de prématurité est aussi incontestablement augmenté chez les femmes présentant des épisodes répétés de myélosuppression et chez lesquelles de nombreux autres médicaments sont utilisés (antiviraux, antibiotiques, antifongiques, anti-émétiques, produits sanguins). Une fois la rémission obtenue, l’ajustement des doses et les décisions de traitement adjuvant doivent être pris en fonction de chaque cas. Une diminution de la dose intensité, en augmentant la sécurité de l’enfant, peut diminuer les chances de contrôle à long terme de la maladie de la mère. Enfin, il y a peu de cas décrits d’utilisation d’interféron α pendant la grossesse, et aucun cas d’anomalie foetale [39].

Lymphomes

L’incidence rapportée des maladies de Hodgkin (MDH) associées à une grossesse va de 1/1 000 à 1/6 000 accouchements ; celle des lymphomes non hodgkiniens (LNH) est inconnue. La grossesse n’a pas d’influence négative sur le pronostic de la maladie [31]. Il a été rapporté par contre des métastases du lymphome chez le foetus (LNH ou MDH), mais cela reste exceptionnel. Le traitement des LNH et MDH passe par la polychimiothérapie et/ou la radiothérapie. Des irradiations supradiaphragmatiques ont été réalisées durant la grossesse sans anomalie foetale rapportée (17 cas sur 17) [40]. La chimiothérapie doit être évitée durant le premier trimestre. Si, cependant, elle doit être prescrite, il faut alors éviter l’utilisation des antifolates et de la procarbazine (utilisation de l’ABVD plutôt que du MOPP dans les maladies de Hodgkin).

Autres tumeurs

Trois à 6 % des masses annexielles pendant la grossesse sont des tumeurs malignes. Il s’agit surtout de tumeurs épithéliales (35-40 %) ou non épithéliales de l’ovaire (tumeurs germinales 30-35 % et tumeurs des cordons sexuels 17-20 %) [41]. Ces tumeurs bénéficient la plupart du temps d’une chimiothérapie à base de sels de platine. Le cisplatine et le carboplatine ont été administrés sans problème [42]. Un cas d’association cisplatine paclitaxel (Taxol(R)) a été rapporté [43], mais le paclitaxel doit être utilisé avec prudence pendant le premier trimestre en raison d’une tératogénicité rapportée chez le rat en début de gestation. Le traitement de référence des tumeurs non épithéliales est actuellement le BEP (bléomycine, étoposide, cisplatine). L’utilisation de la bléomycine pendant la grossesse est déconseillée et le résultat de l’association étoposide-cisplatine dans ces tumeurs n’est pas connu. Des cas d’utilisation de platine dans le cadre du traitement de tumeurs bronchiques ou de sarcomes des tissus mous ont également été rapportés [44, 45]. Pour le reste, quelques tumeurs solides traitées par chimiothérapie pendant la grossesse ont été rapportées [46]. Il n’est pas possible d’en estimer l’incidence.

Conclusion

En l’absence de données plus précises, la chimiothérapie doit être évitée pendant le premier trimestre de la grossesse. En cas d’urgence, un avortement thérapeutique peut être proposé. La chimiothérapie peut être utilisée sans risque tératogène important durant les second et troisième trimestres. Il faut par contre informer les patientes des risques immédiats et retardés de la chimiothérapie. Il existe actuellement une banque de données (Mulvihill registre 405-271-8685 <John-Mulvihill@ouhsc.edu>) qui permet l’enregistrement des cas, ce qui facilite la collection des données sur les effets des différents traitements du cancer, à la fois chez la mère et l’enfant, et à court et long termes. Il existe également un site internet qui délivre un grand nombre d’informations sur les effets tératogènes connus de chaque drogue (http://www.motherisk.org.).

Références

1. Donegan WL. Cancer and pregnancy. CA Cancer J Clin 1983 ; 33 : 194-214

2. Nieminen U, Remes N. Malignancy during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1970 ; 49 : 315-9.

3. Haas JF. Pregnancy in association with a newly diagnosed cancer : a population-based epidemiologic assessment. Int J Cancer 1984 ; 34 : 229-35.

4. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol 1989 ; 16 : 337-46.

5. Sutcliffe SB. Treatment of neoplastic disease during pregnancy : maternal and fetal effects. Clin Invest Med 1985 ; 8 : 333-8.

6. Schaison G, Jacquillat C, Auclerc G, Weil M. Les risques foetoembryonnaires des chimiothérapies. Bull Cancer 1979 ; 66 : 165-70.

7. Nicholson HO. Cytotoxic drugs in pregnancy. Review of reported cases. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968 ; 75 : 307-12.

8. Blatt J, Mulvihill JJ, Ziegler JL, Young RC, Poplack DG. Pregnancy outcome following cancer chemotherapy. Am J Med 1980 ; 69 : 828- 32.

9. Sweet DLJ, Kinzie J. Consequences of radiotherapy and antineoplastic therapy for the fetus. J Reprod Med 1976 ; 17 : 241-6.

10. Doll DC, Ringenberg QS, Yarbro JW. Management of cancer during pregnancy. Arch Intern Med 1988 ; 148 : 2058-64.

11. Jones RT, Weinerman BH. MOPP (nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone) given during pregnancy. Obstet Gynecol 1979; 54: 477-8.

12. Aviles A, Niz J. Long-term follow-up of children born to mothers with acute leukemia during pregnancy. Med Pediatr Oncol 1988; 16: 3-6.

13. Willemse PH, van der Sijde R, Sleijfer DT. Combination chemotherapy and radiation for stage IV breast cancer during pregnancy. Gynecol Oncol 1990; 36: 281-4.

14. Reynoso EE, Shepherd FA, Messner HA, Farquharson HA, Garvey MB, Baker MA. Acute leukemia during pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents. J Clin Oncol 1987; 5: 1098-106.

15. Garber JE. Long-term follow-up of children exposed in utero to antineoplastic agents. Semin Oncol 1989; 16: 437-44.

16. Mucklow JC. The fate of drugs in pregnancy. Clin Obstet Gynaecol 1986; 13: 161-75.

17. Krauer B, Krauer F. Drug kinetics in pregnancy. Clin Pharmacokinet 1977; 2: 167-81.

18. Redmond GP. Physiological changes during pregnancy and their implications for pharmacological treatment. Clin Invest Med 1985; 8: 317-22.

19. Wiebe VJ, Sipila PE. Pharmacology of antineoplastic agents in pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 1994; 16: 75-112.

20. Zenk KE. An overview of perinatal clinical pharmacology. Clin Lab Med 1981; 1: 361-75.

21. Mulvihill JJ, McKeen EA, Rosner F, Zarrabi MH. Pregnancy outcome in cancer patients. Experience in a large cooperative group. Cancer 1987; 60: 1143-50.

22. Swerdlow AJ, Jacobs PA, Marks A, et al. Fertility, reproductive outcomes, and health of offspring, of patients treated for Hodgkin’s disease: an investigation including chromosome examinations. Br J Cancer 1996; 74: 291-6.