Radiation-induced nephropathy

ARTICLE

bdc.2011.1479

Auteur(s) : Thierry Bouillet¹, Ali Mohammed Ali², Juliette Thariat³ jthariat@hotmail.com

¹ Hôpital Avicenne, département de radiothérapie, 93009 Bobigny, France

² Department of Clinical Oncology, Sohag Faculty of Medicine, Nasser City, 82525 Sohag East, Égypte

³ Department of Radiation Oncology/IBDC CNRS UMR 6543, Cancer Center Antoine-Lacassagne, University Nice Sophia-Antipolis, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice Cedex 2, France

Tirés à part : J. Thariat

Introduction

Dans de nombreuses situations thérapeutiques, une irradiation rénale peut être rendue indispensable tant chez un adulte qu’en pédiatrie. Cette irradiation peut être partielle ne concernant qu’une partie d’un seul rein lors de traitement en oncologie de tumeurs abdominales, en particulier digestives hautes, urologiques, testiculaires ou rénales ou pelviennes, gynécologiques, mais aussi en hématologie pour des lymphomes. Cette irradiation peut aussi inclure les deux parenchymes rénaux lors d’irradiation corporelle totale (ICT) ou abdominale totale. Sa toxicité aiguë et chronique sur les fonctions rénales peut mettre en jeu le pronostic vital. Sa prévention passe par une mesure de la dose reçue par chaque rein en tenant compte des comorbidités et autres facteurs de risque de néphrotoxicité, suivie par une surveillance prolongée post-radiothérapie avant éventuellement d’entreprendre un traitement préventif de préservation du capital rénal restant ou curatif.

Anatomie

L’anatomie et la physiologie rénales sont traitées dans ce même numéro du BDC [1] ainsi que l’anatomie radiologique [2]. Du point de vue de la radiothérapie, le rein est considéré comme un « organe en parallèle », c’est-à-dire comme une juxtaposition d’unités fonctionnelles que sont les néphrons, fonctionnant en parallèle [3]. Cette architecture en parallèle lui confère un profil de toxicité particulier : il faut qu’un pourcentage relativement important de ses unités fonctionnelles soit détérioré pour qu’il y ait un retentissement fonctionnel sur l’organe. Cette architecture s’oppose à une architecture dite en série, comme c’est le cas pour la moelle, où une dose élevée dans un très petit volume peut induire une toxicité. Les reins étant des organes pairs, la perte d’un rein est théoriquement compensée par l’autre rein.

Les reins sont bien visibles sur un scanner dosimétrique même non injecté. Ils sont rétropéritonéaux, situés dans la loge rénale en région lombaire, au contact de la paroi abdominale postérieure et en avant des dernières côtes. Ils sont généralement contourés comme organes à risque sans distinguer leur composante parenchymateuse de leurs cavités excrétrices et la part de celles-ci dans la toxicité rénale ne peut donc pas être à ce jour estimée.

Les données concernant les effets rénaux de la radiothérapie sont souvent anciennes et sont issues de séries rétrospectives n’utilisant pas les techniques tridimensionnelles actuelles et ne tenant pas compte de la mobilité rénale. Or celle-ci est significative puisqu’elle peut atteindre 2 cm en cranio-caudal au cours d’un cycle respiratoire. Cette mobilité rénale est d’autant plus importante que le patient est jeune [4]. Cette mobilité rénale représente ainsi un facteur important d’imprécisions dosimétriques La plupart des évaluations sur les doses-effets de l’irradiation n’ont pas pris en compte le volume tenant compte de la position variable des reins, volume prévisionnel occupé par l’organe à risque (PRV), mais seulement les reins dans une position instantanée aléatoire, ce qui limite la valeur des recommandations.

Fonction

Le rein a plusieurs fonctions : de filtration glomérulaire, maintien de l’équilibre hydro-électrolytique, régulation de la tension artérielle, production d’érythropoïétine, de vitamine D. La radiothérapie peut modifier chacune de ces différentes activités rénales.

Contexte clinique

Les reins sont des organes limitants dans le cadre de l’irradiation de cancers digestifs, gynécologiques, de lymphomes et de sarcomes car le niveau de dose induisant une toxicité pouvant être létale est inférieur aux niveaux de dose requis pour ces néoplasies.

L’incidence de la néphropathie radique est probablement sous-estimée du fait de sa latence après l’irradiation. De plus, l’imputabilité de l’irradiation peut être difficile du fait des traitements associés comme certaines chimiothérapies néphrotoxiques. Le rapport utilisé en radiobiologie et permettant d’estimer la sensibilité de tissus ou tumeurs au fractionnement alpha/bêta a été estimé à 2.

Évaluation de la dose reçue

Un certain nombre d’approximations sont faites lors de l’établissement de relations dose-volume : en effet, en plus de la mobilité mentionnée ci-dessus, la tolérance est mesurée pour les deux reins globalement, avec le postulat que la dose est délivrée de manière homogène. Ces approximations dans la dose réelle aux reins gênent l’évaluation de la dose reçue réellement et donc le calcul des niveaux de dose exposant à un risque possible de néphrotoxicité. Ces approximations sont d’autant plus inexactes lorsque les techniques d’irradiation utilisent de très forts gradients de dose et comportent d’importantes hétérogénéités comme c’est le cas pour la radiothérapie stéréotaxique extracrânienne par exemple (figure 1). L’évaluation du risque d’atteinte des fonctions rénales doit tenir compte de la dose totale, du fractionnement, de l’étalement et du volume de parenchyme rénal irradié. Cet effet volume différencie ainsi les irradiations rénales focales, réalisées sur une partie d’un des deux reins et les irradiations rénales complètes incluant l’ensemble des deux parenchymes rénaux [1, 5].

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques peuvent être aiguës, apparaissant au décours immédiat de la radiothérapie, ou chronique, survenant plus d’un an après la radiothérapie [6]. Les dommages radio-induits sur les reins sont surtout imputés à des atteintes glomérulaires. Néanmoins, une sténose des voies urinaires pourrait indirectement induire des dommages rénaux et des lésions interstitielles sont possibles. Les dommages radio-induits peuvent être divisés en dommages infracliniques et cliniques.

Manifestations aiguës

La toxicité aiguë survient dans les trois mois suivant l’irradiation et elle est alors généralement infraclinique. Elle est rare. Elle survient en règle lors des irradiations globales des deux reins par exemple lors des radiothérapies corporelles complètes avec un tableau clinique de syndrome hémolytique et urémique. Dans ce contexte, la néphropathie aiguë peut être aggravée par un contexte septique, le conditionnement chimiothérapique ou les antibiothérapies associés par exemple.

Manifestations tardives

Généralement, la toxicité rénale limitante est tardive. Le tableau clinique le plus classique de néphropathie radio-induite est plus tardif avec usuellement une phase de latence de six mois, suivie d’une phase sub-aigüe évoluant habituellement sur six à 18 mois après l’irradiation. Elle est caractérisée par une hypertension parfois maligne, des taux élevés de créatinine/une insuffisance rénale et une anémie. Les symptômes biologiques comportent une élévation de la créatinine et de la bêta-2 microglobuline sériques, une protéinurie. Cette phase peut être réversible et guérir sous traitement mais elle peut aussi évoluer vers l’installation d’une insuffisance rénale chronique, qui peut être associée à une HTA parfois maligne, une anémie et morphologiquement une atrophie rénale [3, 6]. L’atteinte rénale peut rester indétectable mais amputer une partie du potentiel rénal, importante en cas de dommages rénaux ultérieurs (toxiques, etc.).

Évaluation de la toxicité rénale

La toxicité rénale tardive peut être évaluée soit par l’échelle adaptée K/DOQI (tableau 1) basée sur la clairance de la créatinine [5], soit par l’échelle RTOG EORTC [6] qui intègre des paramètres cliniques (tableau 2).

Tableau 1 Échelle K/DoQI de toxicité rénale.

Tableau 2 Échelle RTOG/EORTC.

Histologie de cette néphrotoxicité

Selon les travaux de Glatstein puis de White qui ont cherché à caractériser les lésions radio-induites, la toxicité rénale serait due à une obstruction des capillaires glomérulaires par un œdème sans infiltrat inflammatoire à l’origine d’une modification de la microvascularisation et du système rénine-angiotensine. Selon Hoopes, c’est plus une fibrose périvasculaire que des lésions transitoires des vaisseaux eux-mêmes qui serait responsable de la toxicité rénale tardive. Le rein est constitué de multiples couples néphrons-tubes contournés qui fonctionnent tous en parallèle. Toute altération d’une partie de ces structures les rend non fonctionnelles. Cependant, la radiothérapie modifie les glomérules mais aussi les tubules. Il s’agit d’anomalies histologiques dynamiques et progressives. Les anomalies précoces sont des thromboses des capillaires glomérulaires.

Les anomalies plus tardives, liées à la survenue de fibrose périvasculaire, comportent une atteinte diffuse glomérulaire avec une sclérose mésenchymateuse, des dilatations anévrysmales des capillaires glomérulaires, une fibrose extensive interlobulaire aboutissant à une atrophie rénale [3, 7].

Doses rénales susceptibles d’être néphrotoxiques

Les données cliniques séparent les toxicités rénales rencontrées, d’une part, lors des irradiations corporelles totales (ICT) qui intéressent l’ensemble des deux parenchymes rénaux irradiés sur un mode court en une à six séances sur une période d’un à quatre jours, et, d’autre part, lors des irradiations n’intéressant qu’une partie du parenchyme rénal et réalisées en règle selon un fractionnement classique de cinq séances hebdomadaires sur plusieurs semaines.

Irradiations corporelles in toto

Lors des ICT, les patients présentent des comorbidités en particulier infectieuses ou reçoivent d’autres traitements susceptibles eux-mêmes d’être toxiques pour le parenchyme rénal [7, 8] tels que antibiothérapies, chimiothérapie de conditionnement. Dans ce contexte d’ICT, la dose rénale susceptible de provoquer un risque de néphrotoxicité chez 5 % des patients est de 9,8 Gy délivrée en une seule séance (dose 5 %). Le fractionnement et la réduction du débit de dose permettent d’accroître le niveau de dose tolérable par les deux reins. La dose 5 % correspond dans ce type d’irradiation sur les deux reins à une dose biologiquement équivalente de 16 Gy réalisée en fractionnement classique [8, 9] de cinq séances par semaine sur deux semaines, ce qui sert de base de référence pour les irradiations abdominales étendues.

Chez l’enfant, la radiosensibilité rénale semble augmentée, ce qui nécessite une réduction des doses rénales en deçà de ces niveaux lors des irradiations corporelle totales en pédiatrie [10].

Irradiations abdominales

Dans le cadre des irradiations abdominales plus ou moins étendues réalisées en fractionnement classique, il existe deux situations, soit le ou les reins reçoivent une partie de la dose délivrée par séance à l’organe cible, soit une zone de parenchyme rénal reçoit à chaque fraction toute la dose délivrée au point de calcul. Dans le premier cas de figure, les deux parenchymes rénaux peuvent être inclus dans une partie des faisceaux de radiothérapie et recevoir ainsi des doses quotidiennes d’irradiation inférieure à celles délivrées au point de calcul, mais restant néanmoins significatives. Dans ce cadre, la dose toxique rénale 5 % est de 18 à 23 Gy pour des doses de 0,5 à 1,25 Gy par fraction [5]. Dans le casoù une zone du rein reçoit toute la dose délivrée à chaque séance au point de calcul, ce qui est en particulier le cas lors des radiothérapies abdominales, pour les tumeurs gastriques ou pancréatiques, la zone rénale recevant plus de 25 Gy est fonctionnellement détruite, cette dose est réduite à 20 Gy chez l’enfant.

Cas particulier des greffés rénaux

Quelques cas ont été rapportés dans la littérature sur des irradiations pelviennes en cas de greffon rénal pelvien. Les transplantés rénaux avec greffon rénal sont souvent a priori considérés comme contre-indiqués pour une irradiation pelvienne pour cancer du col utérin, de l’endomètre, du rectum.

Cependant, il ne s’agit pas d’une contre-indication absolue à une irradiation pelvienne et la situation clinique doit être évaluée au cas par cas en fonction, d’une part, de la situation dans le pelvis, inguino-iliaque par exemple, et des volumes cibles à irradier sans compromettre le contrôle locorégional. Il s’avère que dans un certain nombre de cas, le greffon peut être mis en dehors des champs d’irradiation ou la dose limitée à 5 Gy ou moins grâce aux techniques d’irradiation conformationnelle et/ou permettant de forts gradients de dose comme la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité. Le bilan préthérapeutique doit évaluer la fonction du greffon, le plan de traitement prendre en compte le greffon lui-même et son pédicule vasculaire. Dans les cas où une dose infracritique ne peut être délivrée sans compromettre le contrôle de la maladie cancéreuse pelvienne, d’autres traitements ou la faisabilité d’une autotransplantation ou encore l’acceptation d un risque d’insuffisance rénale et de mise en dialyse doivent être discutés avec le patient.

Compensation biologique

Il existe classiquement en cas d’atteinte rénale partielle une hypertrophie du parenchyme restant sain, cette hypertrophie compense en totalité ou en partie les altérations des fonctions rénales dues à la destruction radio-induite d’une partie du parenchyme rénal mais cette compensation biologique ne se produit pas lorsque le parenchyme rénal dit sain a reçu une dose supérieure ou égale à 12 ou 13 Gy sous forme de 1 Gy par fraction ce qui se produit parfois du fait du rayonnement diffusé ou de l’inclusion dans une partie des faisceaux utilisés pour la balistique.

Normes de sécurité

Le risque de néphrotoxicité radique (NTR), fonctionnelle ou atrophique, est corrélé au volume de parenchyme rénal ayant reçu au moins respectivement les doses de 20 Gy (V20) et de 30 Gy (V30). À partir de ces données, différentes normes de sécurité (tableau 3) peuvent être proposées en tenant compte, d’une part, de la technique de radiothérapie, hypo-fractionnée, ou en fractionnement classique, et, d’autre part, de l’inclusion totale ou partielle et selon quelle fraction des reins dans les faisceaux de radiothérapie.

Tableau 3 Normes dose-volume rénaux à respecter pour un risque de néphrotoxicité radique (NTR) inférieur à 5 %.

En cas d’irradiation holorénale, c’est-à-dire incluant donc la totalité des deux reins

La dose moyenne rénale doit être inférieure à 10 Gy en cas d’irradiation de type ICT et de moins de 18 Gy en cas d’irradiation en fractionnement classique.

En cas d’irradiation partielle rénale

Le volume des reins recevant 20 Gy (V20) doit être inférieur à 32 % du volume du parenchyme rénal total, le V28 inférieur à 20 % de ce même volume. Par ailleurs, si la dose rénale moyenne dans un des deux reins est supérieure à 18 Gy, le V6 Gy du rein restant doit être inférieur à 30 % du volume de ce rein restant et ce afin de permettre une compensation fonctionnelle par le rein restant [5, 10-12].

Interaction entre la radiothérapie et la chimiothérapie

Les substances de chimiothérapie, en particulier le cisplatine, peuvent accroître la radiosensibilité du parenchyme rénal. En cas d’association radio-chimiothérapique associant du cisplatine et une radiothérapie incluant les parenchymes rénaux, une réduction de la dose totale de CDDP à 200 mg/m² et un V37,5 Gy rénal inférieur à 12 Gy sont proposés [5].

Surveillance rénale post-radiothérapie

Le suivi de la fonction rénale doit être systématique pendant les deux années qui suivent l’irradiation. Cette surveillance inclut des paramètres cliniques, poids, tension artérielle, et biologique, créatininémie, bêta-2 microglobuline sériques, recherche de protéinurie. La découverte d’anomalie doit faire proposer un traitement spécifique qui peut permettre d’éviter une évolution vers une phase clinique symptomatique qui peut être maligne.

Mécanismes et traitement

Mécanismes

Un accroissement de l’activité du système rénine-angiotensine II ou un rôle du stress oxydatif sont des mécanismes possibles de cette toxicité rénale de la radiothérapie [13]. Quel que soit l’origine de cette atteinte rénale, il s’agit d’un phénomène dynamique sur le plan histologique avec une évolution dans le temps des anomalies morphologiques. Cette variation histologique ouvre la voie à un traitement préventif ou curatif. De nombreux traitements sont proposés pour limiter les fibroses et nécroses post-radiques des tissus sains [14].

Traitements préventifs et curatifs

Dans le cas de la néphropathie radio-induite, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (ICE) comportant un groupe thiol (captopril) ou non (énalapril), mais aussi les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (losartan) ont un effet préventif ou curateur. Ces deux classes thérapeutiques semblent agir par des mécanismes au moins partiellement distincts, en effet, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont supérieurs aux IEC en prévention, mais pas en curatif de cette toxicité radique [15, 16]. En revanche, les traitements antioxydants n’ont pas d’efficacité démontrée sur le néphrotoxicité radique [17].

Conclusions

La toxicité rénale de la radiothérapie est classique, elle correspond à l’action des radiations ionisantes lors de l’inclusion de tout ou partie des parenchymes rénaux dans les faisceaux de traitement. Cette irradiation rénale se rencontre dans de multiples tumeurs solides ou en hématologie. Le risque de néphropathie radio-induite peut être limité par un respect des doses rénales délivrées, calculées à partir des histogrammes doses-volumes, ce calcul doit tenir compte de la mobilité rénale et des autres facteurs de toxicité rénale. Une surveillance clinique et biologique doit être réalisée sur deux ans après une irradiation rénale complète ou partielle. Cette néphrotoxicité radique est un phénomène histologiquement dynamique avec des modifications morphologiques successives. Un traitement préventif ou curatif est possible par les ICE ou par les antagonistes du récepteur à l’angiotensine II.

Dix points essentiels à retenir

• 1. La plupart des toxicités rénales sévères survient dans les 18 mois.
• 2. En cas d’irradiation corporelle totale, la dose responsable de 5 % de toxicités correspond dans ce type d’irradiation sur les deux reins à une dose de 10 Gy.
• 3. En cas d’irradiation partielle rénale, le volume des reins recevant 20 Gy doit être inférieur à 32 % du volume du parenchyme rénal total.
• 4. Une compensation rénale par le parenchyme rénal recevant moins de 12 Gy à raison de séances de 1 Gy lorsque le rein controlatéral a reçu par ailleurs une dose toxique responsable d’une atrophie.
• 5. La dose aux reins est actuellement encore mal prise en compte et nécessiterait d’utiliser un planning organ at risk volume (PRV) pour tenir compte de leur mobilité.
• 6. La mobilité des reins est plus importante chez les jeunes enfants que chez les adultes.
• 7. Chez l’enfant, la radiosensibilité rénale semble augmentée. Il est nécessaire de réduire les doses rénales en deçà des niveaux de dose acceptés pour l’adulte lors des irradiations corporelles totales en pédiatrie.
• 8. Une surveillance biologique rénale est nécessaire dans les deux ans qui suivent une irradiation totale ou partielle rénale pour éviter une évolution vers des lésions irréversibles le cas échéant.
• 9. Les lésions rénales sont le plus souvent d’origine glomérulaire, mais peuvent être secondaires à une sténose des voies urinaires.
• 10. La présence d’un greffon rénal en position iliaque n’est pas une contre-indication absolue à une irradiation pelvienne car la technique (balistique) peut généralement être adaptée pour délivrer une dose infratoxique au rein unique qu’est le greffon.

QROC

• 1. Compte tenu de leur parité, les reins constituent-ils un organe limitant pour des lésions digestives hautes ?

  Oui, en cas d’irradiation à au moins 8 Gy sur l’un des reins, l’autre rein est à risque et ne devrait pas recevoir plus de 6 Gy à 30 % de son volume.

• 2. Est-il vrai que les reins sont rétroperitonéaux et que leur mobilité est négligeable en termes dosimétriques ?

  Non, la position cranio-caudale peut varier de 2 cm.

• 3. L’architecture en parallèle des reins indique-t-elle que la dose maximale ponctuelle est la contrainte prioritaire lors d’une dosimétrie ?

  Non, il faut raisonner en termes de dose moyenne ou de dose délivrée à un pourcentage du volume et prendre en compte les deux reins.

• 4. Les IEC ont-ils un rôle délétère devant une néphropathie radique constituée ?

  Non, ils peuvent même être utilisés en traitement curatif.

• 5. En cas de chimiothérapie associée par cisplatine, la dose de tolérance est-elle identique ?

  Non, la dose doit être limitée à moins de 12 Gy à l’ensemble du rein.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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