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Anticancer drugs management in renal insufficiency patients


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 3, 323-31, Mars 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1489

Résumé   Summary  

Author(s) : Sarah Zimmer-Rapuch, Stéphanie Lheureux, Fabien Brocard, Nicolas Janus, Vincent Launay-Vacher, Isabelle Ray-Coquard, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, service ICAR, service de néphrologie, 75013 Paris, France, Centre François-Baclesse, service d’oncologie médicale, 14000 Caen, France, Centre d’oncologie de Gentilly, service d’oncologie médicale, 54000 Nancy, France, Centre Léon-Bérard, oncologie médicale, Lyon et EAM SIS 4129, 69000 Lyon, France.

Summary : Anticancer drug management is complicated especially in renal insufficiency patients, a frequent situation in oncology. Several aspects need to be taken into account: first, the dosage. In this population, the kidney fails to eliminate drugs. Consequently, dosage adjustment can be necessary for drugs with pharmacokinetic profile altered by renal insufficiency in order to avoid dose-related side effects due to accumulation of the drug. Secondly, renal tolerance is an important aspect of anticancer drug management as renal insufficiency is a risk factor for developing renal side effects. Prevention of renal side effects is essential and means to limit this toxicity should be used, especially with hydration. Finally, it is essential to consider all the treatments prescribed in renal insufficiency patients in order to avoid accumulation of nephrotoxic drugs.

Keywords : renal insufficiency, pharmacokinetics, renal tolerance, dose-related side effects, nephrotoxicity

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ARTICLE

bdc. 2011.1489

Auteur(s) : Sarah Zimmer-Rapuch1, Stéphanie Lheureux2, Fabien Brocard3, Nicolas Janus1, Vincent Launay-Vacher1 vlvpitie@gmail.com, Isabelle Ray-Coquard4

1 Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, service ICAR, service de néphrologie, 75013 Paris, France

2 Centre François-Baclesse, service d’oncologie médicale, 14000 Caen, France

3 Centre d’oncologie de Gentilly, service d’oncologie médicale, 54000 Nancy, France

4 Centre Léon-Bérard, oncologie médicale, Lyon et EAM SIS 4129, 69000 Lyon, France

Tirés à part : V. Launay-Vacher

Introduction

Chez le patient atteint d’un cancer et présentant une insuffisance rénale, une bonne adéquation entre l’exposition au médicament et l’efficacité du traitement doit être proposée. L’adaptation posologique des traitements anticancéreux, selon la fonction rénale, constitue la première étape d’une bonne gestion de ces types de traitements dans cette population. Par ailleurs, la mise en place des mesures préventives s’avère essentielle chez les patients recevant des traitements dont la néphrotoxicité est connue et avérée. Ainsi, tous les patients cancéreux et insuffisants rénaux traités doivent bénéficier d’un monitoring de la fonction rénale. Cette surveillance ne doit pas seulement concerner les patients recevant un médicament néphrotoxique. L’amélioration de la prise en charge passe donc par une bonne évaluation de la fonction rénale, par l’adaptation des posologies des traitements anticancéreux au niveau de la fonction rénale et par la mise en place de moyens de prévention de la néphrotoxicité au vu des différents facteurs de risque intrinsèques au traitement ou propres au patient.

Estimation de la fonction rénale et adaptation posologique des médicaments anticancéreux

L’estimation de la fonction rénale sera effectuée, chez le patient cancéreux en particulier, à l’aide de la formule aMDRD [1] du fait de sa plus grande sensibilité et de sa précision dans cette population. Une fois le résultat obtenu en mL/min/1,73 m2, celui-ci devra être rapporté à la surface corporelle du patient [2]. La conversion en millilitres par minute est une étape essentielle pour réaliser l’adaptation posologique des traitements, en particulier chez les patients dont la surface corporelle s’éloigne de la moyenne de 1,73 m2. L’exemple du carboplatine permet de mieux appréhender cette étape. Ce médicament est un des rares dont la dose est calculée en fonction de l’exposition souhaitée. Chez le patient insuffisant rénal, il est classiquement conseillé d’utiliser la formule de Calvert et al. [3] pour déterminer la dose de carboplatine à administrer. Celle-ci tient compte du débit de filtration glomérulaire (DFG) et de l’aire sous la courbe de carboplatine désirée (AUC). Bien que l’utilisation de la formule de Calvert, avec une valeur de DFG calculée à l’aide de la formule aMDRD, n’ait pas été totalement validée à ce jour, des éléments suggèrent que cela est possible [4]. La valeur du DFG à utiliser dans la formule de Calvert devra être exprimée en millilitre par minute (et non en mL/min/1,73 m2) afin de tenir compte de la surface corporelle du patient.

Pour des raisons pratiques et en l’absence d’alternative, la formule de Cockcroft et Gault [5] peut toutefois être encore utilisée, dès lors que le patient concerné n’est pas « âgé » (âge inférieur à 65 ans) et présente un indice de masse corporelle normal (compris entre 18,5 et 25). En effet, celle-ci ne doit pas être utilisée chez le patient âgé [6] et chez le patient obèse en surpoids.

Le clinicien doit garder à l’esprit que la créatininémie est un mauvais indicateur d’une variation de la fonction rénale. Des réductions importantes du DFG ne produisent initialement que des faibles augmentations (10 à 25 μmol/L) de la créatinine sérique [7]. Chez un même patient, les variations de la créatininémie et du DFG ne sont pas proportionnelles (figure 1). Ainsi, une faible augmentation de la créatininémie peut refléter une importante diminution du DFG. La créatininémie n’est pas une bonne indicatrice de la fonction rénale. Dans l’étude IRMA, seuls 7,2 % des patients avaient une créatininémie augmentée, supérieure à 110 μmol/L, mais 52,9 % des patients avaient un DFG inférieur à 90 mL par minute, signifiant une altération de la fonction rénale [8].

L’évaluation de la fonction rénale doit être effectuée avant et dans la mesure du possible, après chaque cure de chimiothérapie. L’évaluation avant la cure permettra de définir de façon précise et lorsque les données sont disponibles la dose à administrer. L’évaluation de la fonction rénale après la cure permettra d’estimer l’altération rénale liée à la prise médicamenteuse afin d’établir une balance bénéfice-risque quant à une nouvelle cure de chimiothérapie. Elle doit être systématique en particulier en cas de toxicité digestive sévère. Néanmoins, la valeur du DFG ne doit pas être la seule variable à prendre en compte. La néphrotoxicité de la streptozocine, par exemple, se manifeste par une légère baisse du DFG associée à une protéinurie, qui constitue un signe précoce de toxicité rénale. La streptozocine est susceptible d’entraîner des lésions tubulaires et glomérulaires irréversibles lors d’une seconde administration [9-12].

Des agents anticancéreux d’une même classe ne nécessitent pas tous une adaptation posologique. Ainsi, chaque médicament doit être considéré individuellement (tableau 1), car il n’existe pas de recommandation d’ajustement de dose pour une classe donnée. L’ajustement posologique est fréquemment nécessaire en oncologie. En effet, dans l’étude IRMA [8], il a été démontré que parmi les 7 181 prescriptions d’anticancéreux, 53,4 % des médicaments nécessitaient une adaptation posologique selon les sources d’information existantes [13].

Tableau 1 Adaptation posologique des principales chimiothérapies [9].

Médicaments anticancéreux Recommandations d’adaptation posologique
Cisplatine Adaptation posologique nécessaire dès 60 mL/min
5-fluoro-uracile Pas d’adaptation posologique
Méthotrexate Adaptation posologique nécessaire dès 60 mL/min
Paclitaxel Pas d’adaptation posologique
Docétaxel Adaptation posologique nécessaire à partir de 15 mL/min
Doxorubicine Pas d’adaptation posologique
Étoposide Adaptation posologique nécessaire dès 60 mL/min
Gemcitabine Pas d’adaptation posologique

L’adaptation posologique ne concerne pas seulement les médicaments présentants une néphrotoxicité. Une dose non adaptée à la fonction rénale peut entraîner une augmentation de l’exposition au médicament, provoquant une diminution de la tolérance au traitement et exacerber une insuffisance rénale préexistante [14]. L’adaptation posologique des traitements anticancéreux est donc essentielle pour limiter un éventuel surdosage et les toxicités systémiques dose-dépendantes liées, pas seulement rénales.

La nécessité d’adaptation posologique des médicaments, et en particulier des anticancéreux, s’explique par les modifications de la pharmacocinétique des médicaments liées à l’insuffisance rénale. Ces modifications ne concernent pas uniquement l’excrétion urinaire [15]. De nombreuses études ont montré que l’insuffisance rénale peut, par elle-même, influencer toutes les phases de la pharmacocinétique des médicaments en augmentant ou en réduisant l’absorption intestinale, en réduisant le métabolisme hépatique et intestinal ou en réduisant la fixation aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi le volume de distribution de la fraction libre [15].

Les sources d’informations permettant d’adapter les posologies sont multiples. Classiquement, les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP) sont colligées dans le dictionnaire Vidal®. Néanmoins, ces données ne sont pas suffisantes pour établir des recommandations claires chez le patient insuffisant rénal. Les recommandations des sociétés savantes, telles que celles de la Société internationale d’oncologie gériatrique (SIOG) pour les personnes âgées atteintes de cancer et les recommandations pour la pratique clinique de Nice - Saint-Paul-de-Vence sont des sources reconnues. Par ailleurs, pour les cancers gynécologiques, une revue de la littérature disponible dans l’International Journal of Gynecological Cancer [16], complétée par la lettre à l’éditeur, publiée par la suite, apporte des compléments d’information pour les médicaments utilisés dans cette discipline. De plus, deux guides de prescription ou Bright Guide ont été publiés :

  • –. le premier, américain, est le Drug prescribing in renal failure. Dosing guidelines for adults and children publié par l’American College of Physicians, aux États-Unis [17] ;
  • –. le second, français, est le GPR® anticancéreux. Guide de prescription et rein publié par l’équipe du service information conseil adaptation rénale (ICAR) de la Pitié-Salpêtrière [13].


Enfin, le service de conseil ICAR (icar.nephro@psl.aphp.fr) et le Site GPR® (www.sitegpr.com) proposent une aide à la prescription des médicaments chez les patients présentant une insuffisance rénale, sur la base des données disponibles dans la littérature internationale.

Ainsi, une fois l’estimation de la fonction rénale effectuée et l’adaptation posologique réalisée, il est important de prendre en compte les différents facteurs de risque de néphrotoxicité, qu’ils soient imputables à la chimiothérapie ou au patient lui-même. En effet, avant d’initier toute thérapeutique, le risque néphrotoxique doit être apprécié. Plusieurs facteurs de risque de toxicités rénales ont été identifiés, dépendants du patient et/ou du traitement.

Facteurs de risque liés au patient

Une insuffisance rénale préexistante

Un des facteurs de risque de toxicité rénale liés au patient est une insuffisance rénale préexistante mesurée par l’estimation de la fonction rénale et l’existence d’une protéinurie (tableau 2). La dysfonction rénale doit être évaluée à la fois en mesurant la fonction glomérulaire et la fonction tubulaire.

Tableau 2 Facteurs de risque de néphrotoxicité liés au patient.

Âge, sexe, ethnie
Insuffisance rénale préexistante
Comorbidités (diabète, insuffisance cardiaque, myélome multiple)
État de déshydratation, déplétion volémique
Hypovolémie relative (cirrhose, insuffisance cardiaque, syndrome néphrotique)
Acidose, hypokaliémie, carence en magnésium
Hyperuricémie, uricosurie
Infection, choc septique
Transplantation rénale

La fonction glomérulaire

La fonction glomérulaire est estimée grâce au DFG qui reflète le taux de filtration glomérulaire. L’albuminurie et la protéinurie explorent l’intégrité des glomérules. Devant une insuffisance rénale chronique d’origine glomérulaire, on retrouvera une protéinurie supérieure à 1 g/24 h ou un ratio albuminurie/créatininurie supérieur à 30 mg/mmol ou un ratio protéinurie/créatininurie supérieur à 50 mg/mmol sur un échantillon d’urine prélevé le matin. Cette protéinurie est avant tout faite d’albumine avec parfois un syndrome néphrotique. L’hypertension artérielle (HTA) et la rétention hydrosodée sont particulièrement fréquentes.

La fonction tubulaire

La fonction tubulaire est évaluée par l’excrétion du glucose, le pH, l’osmolarité, urée urinaire, le calcium, le phosphore et le magnésium. Lors d’une insuffisance rénale chronique d’origine interstitielle, on retrouvera une acidose hyperchlorémique avec trou anionique normal. La protéinurie est généralement inférieure à 1 g/24 h.

L’état d’hydratation

Un autre facteur de risque d’insuffisance rénale lié au patient est un état de déshydratation avant traitement. L’état d’hydratation doit impérativement être pris en considération par le clinicien afin de limiter les effets rénaux potentiels. La SIOG recommande ainsi de mettre en évidence l’état d’hydratation des patients avant toute chimiothérapie [18].

Les autres facteurs de risques liés au patient [19]

Les comorbidités telles que l’HTA (atteinte rénovasculaire), le diabète (microangiopathie) et l’insuffisance cardiaque constituent des facteurs de risque de développer une néphrotoxicité [14] (tableau 2).

L’âge, le sexe et l’ethnie sont également des facteurs de risque de toxicité rénale liés à la modification physiologique de la clairance de la créatinine mais aussi liés aux comorbidités et médications associées. Les patients ayant un rein unique ont une réserve fonctionnelle rénale altérée, notamment acquise, nécessitant des mesures préventives adaptées. Le risque d’obstacles des voies urinaires doit être envisagé et pris en charge de façon spécifique. Les désordres hydroélectrolytiques doivent être corrigés avant traitement.

Les facteurs de risque liés au traitement

Les médicaments anticancéreux connus comme hautement néphrotoxiques (tableau 3) seront évités dans la mesure du possible, une alternative thérapeutique devra alors être envisagée.

Tableau 3 Principaux médicaments néphrotoxiques.

Médicaments anticancéreux Type de toxicité
Cisplatine Diminution de la filltration glomérulaire et atteinte tubulaire proximale
Méthotrexate Précipitation du médicament et/ou de son métabolite dans le tubule rénal, obstruction tubulaire, nécrose tubulaire aiguë
Nitroso-urées Diminution du DFG, atrophie tubulaire, fibrose interstitielle, glomérulosclérose
Ifosfamide Nécrose tubulaire aiguë, syndrome de Fanconi, néphrite interstitielle, atteinte glomérulaire, cystite hémorragique
Gemcitabine Syndrome hémolytique et urémique
Bévacizumab Protéinurie, microangiopathie thrombotique
Cytarabine Diminution de la clairance de la créatinine

DFG : débit de filtration glomérulaire.

Si des agents antitumoraux, dont on connaît le potentiel néphrotoxique, sont utilisés, une surveillance néphrologique ainsi que la mise en place des moyens de prévention sont indispensables. La surveillance est alors essentiellement biologique et centrée sur la recherche des signes précoces d’atteinte tubulaire qui doivent alerter le clinicien et lui faire arrêter ou espacer les cures. Pour les médicaments anti-angiogéniques, tels que les anti-VEGF, utilisés dans le traitement de certains cancers (côlon, sein, poumon, foie, rein…), la surveillance est à la fois clinique et biologique. L’HTA est l’effet indésirable le plus fréquent. Son incidence est difficile à définir du fait de la prise de mesure tensionnelle non standardisée et réalisée dans des conditions qui ne sont pas toujours optimales. L’atteinte rénale la plus fréquente des anti-VEGF est la protéinurie [20]. Le mécanisme de ces effets indésirables repose sur l’inhibition du VEGF, dose-dépendante, entraînant l’augmentation de la perméabilité capillaire glomérulaire, décelée par la protéinurie, une inhibition de la monoxyde d’azote (NO) synthétase responsable de la diminution de la production de NO induisant une altération de la vasodilatation de l’endothélium, une altération structurale de la microvascularisation et une augmentation de l’activité sympathique adrénergique responsable de l’apparition d’une HTA [20].

Ces deux effets indésirables iatrogènes sont le plus souvent associés et réversibles à l’arrêt du traitement. D’autres effets rénaux, tels qu’une microangiopathie thrombotique, imputables à un traitement par anti-angiogéniques pourront nécessiter la réalisation d’une ponction de biopsie rénale.

La prise en charge de ces effets iatrogènes consiste en un traitement par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou des antagonistes du récepteur de l’angiotensine 2 (AA2) (figure 2).

Toutes les chimiothérapies ne sont pas néphrotoxiques, cependant, chacune d’entre elles peut induire une insuffisance rénale de type fonctionnelle dans le cadre d’une toxicité digestive sévère, par déshydratation. Ainsi, toute manifestation d’intolérance digestive (vomissements, diarrhées) entre deux cures de chimiothérapie devra alarmer le clinicien et nécessiter une réévaluation de la fonction rénale dans l’intercure [21].

En fonction de l’agent anticancéreux prescrit, la recherche d’effets néphrotoxiques s’inscrira à court, moyen, voire long termes après administration de la chimiothérapie. En effet, dans le cas du cisplatine, l’atteinte rénale est précoce, s’installant parfois dès le deuxième jour de cure [22]. En revanche, certaines toxicités rénales sont cumulatives et nécessitent une surveillance à long terme. Tel est le cas de la mitomycine C, pour laquelle l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë s’est développée chez un patient normorénal après neuf mois de traitement [23].

De plus, les modalités d’administration d’un médicament peuvent conditionner son pouvoir néphrotoxique. Au-delà de la quantité administrée, la durée de perfusion entre en ligne de compte dans le risque néphrotoxique. Par exemple, la toxicité rénale du zolédronate est liée à la dose (8 mg plus néphrotoxique que 4 mg), au nombre total d’injections et à la durée de la perfusion (perfusion sur cinq minutes plus néphrotoxique que celle de 15 minutes) [24]. Ainsi, afin de limiter la toxicité rénale du zolédronate, il est donc recommandé d’administrer le médicament en perfusion intraveineuse sur au moins 15 minutes dans le but de limiter la charge de médicament délivrée au rein et à une posologie réduite, bien que des études suggèrent que malgré une réduction posologique, des effets rénaux peuvent survenir [25-27].

De plus, dans des études de la pharmacocinétique du cisplatine, il a été montré que la concentration maximale (Cmax) du médicament est corrélée avec le risque d’atteinte rénale [28, 29]. Ainsi, une des pistes étudiées pour limiter l’effet néphrotoxique du cisplatine est son administration non pas en une perfusion unique mais sur plusieurs jours consécutifs. Toutefois, dans une étude prospective randomisée portant sur 72 patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules, il n’y avait pas de différence significative en termes de tolérance rénale entre le groupe où le cisplatine était administré en une dose unique et le groupe ayant reçu plusieurs injections quotidiennes [30]. Une autre étude réalisée chez les rats rapporte qu’il existe un risque de néphrotoxicité du cisplatine même administré en injections quotidiennes à faibles doses [31]. Toutefois, une étude récente portant sur 128 patients atteints d’une tumeur du cou et de la tête rapporte un bénéfice rénal suite au fractionnement de la dose du cisplatine. Les patients étaient divisés en deux groupes : le cisplatine était administré à la dose de 100 mg/m2 par jour à j1, j22 et j43 (trois cures) dans un groupe et à la dose de 20 mg/m2 par jour pendant cinq jours consécutifs (j1 à j5 et j29 à j33, soit deux cures) en association avec le 5-fluoro-uracile (600 mg/m2 par jour à j1 à j5 et j29 à j33) dans un second groupe de patients. La toxicité aiguë était significativement moindre dans le second groupe, notamment la néphrotoxicité (p = 0,01), ototoxicité (p = 0,034) et hématotoxicité (p = 0,049). Par ailleurs, le pourcentage des patients n’ayant pas achevé la chimiothérapie à cause des différentes toxicités était également significativement moindre dans le second groupe : 10 % versus 48 % [32]. Cependant, ces résultats sont à interpréter avec prudence car il s’agit d’une étude non randomisée et présentant des différences dans les protocoles utilisés (dose totale de cisplatine 300 mg/m2 dans le premier groupe et 200 mg/m2 dans le second, association du cisplatine avec le 5-fluoro-uracile dans le second groupe et pas dans le premier).

L’administration en continu sur plusieurs jours peut constituer une solution alternative pour éviter le pic toxique du médicament. Ainsi, dans une étude, deux groupes d’enfant recevaient la même dose de cisplatine mais d’une façon différente, soit en une perfusion de 72 heures (dose cumulative 120 mg/m2), soit en une perfusion d’une heure par jour, trois jours consécutifs (40 mg/m2 fois trois). Bien que les deux groupes de patients aient présenté des signes d’atteintes glomérulaire et tubulaire, dans le groupe recevant la perfusion sur une heure, la toxicité rénale était plus marquée (nadir de la filtration glomérulaire plus bas) et la concentration maximale plus élevée. Les auteurs concluent que l’administration du cisplatine sur une seule perfusion administrée pendant une période prolongée est moins néphrotoxique qu’une administration fractionnée sur une courte période du temps [33]. Dans cette étude, le protocole d’hydratation était le même dans les deux groupes : sérum glucosé à 5 % et sérum salé isotonique dans les proportions égales à 3 L/m2 par jour en continu, débuté 12 heures avant et poursuivi 48 heures après la fin d’injection du cisplatine. Le mannitol 15 % (40 mL/m2) était administré en intraveineux une heure avant le début de la perfusion du cisplatine et en cas de diminution de la diurèse (inférieure à deux tiers de l’apport hydrique).

Enfin, la coadministration de médicaments susceptibles de modifier l’hémodynamique glomérulaire est contre-indiquée. Ainsi, les médicaments, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être prescrits chez les patients recevant une chimiothérapie potentiellement néphrotoxique. Les IEC seront évités en cas de risque d’insuffisance rénale aiguë par sténose de l’artère rénale. De plus, l’administration des produits de contraste sera évitée du fait de leur potentiel néphrotoxique.

Prévention de la toxicité rénale des agents anticancéreux

D’une manière générale, la prévention de la néphrotoxicité passe par une adaptation de la dose au niveau de la fonction rénale des patients, celle-ci étant évaluée de préférence par la formule aMDRD (tableau 4). Une surveillance des différents paramètres de la fonction rénale doit être mise en place avant même l’instauration du traitement anticancéreux (tableau 5). Devant les éléments suivants, quel que soit le stade évolutif, il convient de référer au néphrologue pour un avis spécialisé et/ou un suivi partagé [34] (tableau 6).

Tableau 4 Mesures générales de prévention de la néphrotoxicité.

Avant la chimiothérapie
Évaluation de la fonction rénale (Cockcroft, MDRD, bandelette urinaire confirmée par ECBU et protéinurie dès 24 heures avant le début du traitement)
Vérification de l’état d’hydratation (examen clinique, ionogramme urinaire, pression artérielle)
Pendant la chimiothérapie
Hydratation (sérum physiologique 250 mL/h 6 à 8 h avant la chimiothérapie)
Prévention des complications digestives (antiémétiques)
Contrôle biologique de la créatininémie et de l’ionogramme
Magnésémie + kaliémie si cisplatine ou carboplatine
Surveillance de la diurèse et de la pression artérielle
Éviter les médicaments néphrotoxiques associés (aminosides, anti-inflammatoires non stéroïdiens, produits de contraste iodés, bisphosphonates (en particulier, le zolédronate)
Après la chimiothérapie
Si traitement ambulatoire, prescrire un contrôle biologique à distance (5 à 8 jours après)
Avant la cure suivante
Vérifier que la fonction rénale est restée normale ou est redevenue normale
Noter l’augmentation de créatinine induite par la cure antérieure pour éventuellement adapter la dose suivante

Tableau 5 Paramètres de la fonction rénale.

Clairance de la créatinine
Protéinurie
Recherche de sédiment urinaire
Volume des urines

Tableau 6 Éléments relevant d’un avis spécialisé néphrologique.

Un DFG < 30 mL/min/1,73 m2
Un ratio protéinurie/créatininurie > 1 000 mg/g
Un déclin rapide de la fonction rénale : baisse du DFG > 4 mL/min/1,73 m2 par an
Une baisse du DFG > 30 % en 4 mois sans explication évidente
Une hyperkaliémie > 5,5 mol/L résistante au traitement
Une hypertension résistante au traitement
Un doute sur l’étiologie de la néphropathie
Âge < 18 ans

DFG : débit de filtration glomérulaire.

La prévention de la néphrotoxicité repose sur une hydratation intense, selon le protocole utilisé, une alcalinisation urinaire et, lorsque cela est possible, sur l’arrêt des autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Dans le cas du cisplatine, des recommandations sur la prévention de la toxicité rénale de ce dernier ont été publiées par l’European Society of Clinical Pharmacy [35]. Selon ces recommandations, la fonction rénale doit être évaluée avant chaque administration du cisplatine et trois à cinq jours après son administration. La fonction rénale doit être estimée préférentiellement par le calcul du DFG à l’aide de la formule aMDRD. Les mesures de prévention reposent sur l’hydratation, réalisée à l’aide de sérum salé isotonique, sans co-administration de diurétiques, que ce soit le furosémide ou le mannitol.

Afin de réduire le risque d’insuffisance rénale, il est essentiel de maintenir une diurèse abondante. Idéalement, chez le patient hospitalisé, l’hyperhydratation doit être réalisée à l’aide de sérum salé isotonique et doit être débutée au moins 12 heures avant l’administration de cisplatine, poursuivie durant l’administration (diluer le cisplatine avec 1 000 mL de sérum salé) et maintenue pendant les 24 heures suivant l’administration. Avant et après l’injection du médicament, le volume du sérum salé à perfuser est généralement de 500 à 1 000 mL par tranche de deux à quatre heures à ajuster en fonction de l’état cardiaque et de la diurèse du patient. La diurèse induite par une telle hydratation doit être au moins de 100 mL par heure. Si le patient présente une oligoanurie malgré cette hydratation, un avis néphrologique est nécessaire, l’utilisation des diurétiques est déconseillée.

S’il s’agit d’un patient non hospitalisé qui reçoit la chimiothérapie en hôpital de jour, il est conseillé de recommander une hydratation abondante, per os, de préférence à l’aide d’une eau riche en sodium (Vichy Celestin® ou Vichy Saint-Yorre®, par exemple) la veille et le lendemain de la chimiothérapie (deux à trois litres par jour). Le jour de la chimiothérapie une hydratation par voie intraveineuse sera mise en place selon les règles citées ci-dessus [36, 37].

Si l’on prend l’exemple du pemetrexed, les patients doivent recevoir une supplémentation en acide folique et en vitamine B12. Une alcalinisation des urines et une hydratation sont également susceptibles de limiter la réabsorption du pemetrexed [38].

Conclusion

Chez les patients insuffisants rénaux atteints de cancer, une individualisation de la prescription de chimiothérapie est nécessaire pour chacun d’entre eux. Celle-ci passe par une évaluation systématique du niveau de fonction rénale avant et après chaque cure de chimiothérapie. Celle-ci sera effectuée de préférence grâce à la formule aMDRD.

L’adaptation posologique des médicaments devra être envisagée pour tous les traitements et pas uniquement pour ceux ayant un potentiel néphrotoxique. Cette démarche vise à limiter la survenue d’effets indésirables dose-dépendants.

Pour les patients dont le DFG est inférieur à 60 mL/min, il sera préférable d’éviter les médicaments néphrotoxiques car une insuffisance rénale préexistante constitue un facteur de risque de développer une toxicité rénale liée à l’administration d’un médicament anticancéreux. Dans une même classe pharmaceutique et pour une même indication, un principe actif moins néphrotoxique pourra être envisagé (par exemple, le carboplatine est moins néphrotoxique que le cisplatine). Si aucune alternative n’est possible, alors la mise en place des mesures préventives de la fonction rénale devra être effectuée, tels que ceux utilisés lors de l’administration du cisplatine.

Dix points essentiels à retenir

  • 1. L’estimation de la fonction rénale s’effectue préférentiellement avec la formule aMDRD chez le patient cancéreux.
  • 2. Le résultat de la formule aMDRD en mL/min/1,73 m2 doit être converti en mL par minute pour l’adaptation posologique.
  • 3. La nécessité d’une adaptation posologique doit être recherchée de façon systématique pour tout médicament anticancéreux.
  • 4. L’adaptation posologique chez le patient IR est liée aux modifications pharmacocinétiques des médicaments dans cette population.
  • 5. Il est impératif d’avoir accès à la bonne source d’information pour réaliser l’adaptation posologique.
  • 6. La fonction rénale doit être estimée systématiquement avant et après chaque cure de chimiothérapie.
  • 7. La prévention de la néphrotoxicité repose essentiellement sur des protocoles d’hydratation.
  • 8. Les médicaments, tels que les AINS et les IEC, capables de modifier l’hémodynamique glomérulaire sont contre-indiqués lors d’une chimiothérapie.
  • 9. La surveillance de la fonction rénale se fait essentiellement sur des critères biologiques et cliniques.
  • 10. En fonction des médicaments, la recherche de la néphrotoxicité sera effectuée à plus ou moins long terme.


QROC

  • 1. Quelle méthode est à privilégier pour estimer la fonction rénale du patient cancéreux ?
La formule abrégée MDRD ou aMDRD.
  • 2. Quelle surveillance particulière doit-on mettre en place lors d’un traitement par anti-VEGF ?
Protéinurie et pression artérielle.
  • 3. Quand procède-t-on à l’estimation de la fonction rénale chez le patient atteint de cancer ?
Avant et après chaque cure.
  • 4. Citer trois facteurs de risque de développer une néphrotoxicité lors d’un traitement anticancéreux
Insuffisance rénale préexistante, comorbidités, état de déshydratation, transplantation rénale, coadministration d’AINS ou d’IEC, hyperuricémie, médicaments anticancéreux ayant un potentiel néphrotoxique…
  • 5. Sur quoi repose la prévention de la néphrotoxicité des médicaments anticancéreux ?
Une hydratation et une alcalinisation des urines avec sérum salé isotonique ou aux riches en sodium.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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