Risk of cancer in patients following chronic dialysis and kidney graft

ARTICLE

bdc.2012.1545

Auteur(s) : Nicolas Janus¹ nicolas.janus@psl.aphp.fr, Vincent Launay-Vacher¹, Jean-Marc Ferrero², Juliette Thariat³

¹ Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, service ICAR, service de néphrologie, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

² Centre Antoine-Lacassagne, service d’oncologie médicale, 06200, Nice, France

³ Centre Antoine-Lacassagne, service de radiothérapie-oncologie, 06200, Nice, France

Tirés à part : N. Janus

Introduction

Le cancer est une des plus importantes causes de mortalité à travers le monde et ce malgré les progrès thérapeutiques réalisés, avec pour la première fois en 2010 une baisse de la mortalité par cancer [1]. Bien que les maladies cardiovasculaires soient la cause de mortalité la plus fréquente chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) [2], les oncologues sont de plus en plus confrontés à des patients IRC et les néphrologues à des patients atteints de cancer. En effet, ces deux pathologies semblent être fréquemment présentes chez le même patient [3], avec, d’une part, une importante prévalence de l’insuffisance rénale en oncologie où environ 60 % des patients présentent une baisse du débit de filtration glomérulaire [4, 5] et d’autre part, un risque relatif de cancer de novo après la mise en dialyse de 1,1 à 1,8 [3] et 2,5 à 3,9 après la transplantation rénale. Ainsi, un nombre croissant de patients présente un cancer au cours de l’évolution de la maladie rénale (en période postgreffe ou en dialyse). Les progrès réalisés en matière d’épuration extrarénale et de greffe rénale conduisent à un allongement de la survie, ainsi une proportion grandissante de patients est théoriquement exposée au risque de cancer de novo. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer la survenue de cancer chez ces patients. L’immunodépression du patient insuffisant rénal, ainsi que le recours aux immunosuppresseurs chez les transplantés rénaux, exposent ces patients à des infections, en particulier virales, qui peuvent contribuer à la survenue d’un cancer. L’exposition à un état de stress oxydant chronique chez les patients dialysés, ou à des immunosuppresseurs au long cours chez les patients greffés, exposent d’autant plus ces patients à un risque de survenue d’un cancer. La survenue d’un cancer chez ces patients ayant une pathologie rénale nécessite une prise en charge transversale et souvent complexe, avec une mortalité qui reste importante.

Matériel et méthode

Une revue de la littérature de langue anglaise ou française a été réalisée en utilisant les mots-clés suivants dans Medline : « risque », « cancer », « transplantation », « greffe », « dialyse », « hémodialyse », « dialyse péritonéale », « insuffisance rénale terminale ».

Risque de cancer en dialyse

Bien que cela fut controversé, il est maintenant établi que l’incidence des cancers est globalement plus importante chez les patients dialysés que parmi la population générale. En effet, dans l’une des plus importantes études consacrées à ce sujet et regroupant des données d’Australie, de la Nouvelle-Zélande et d’Europe, 25 044 patients ont développé un cancer parmi une population de 831 804 patients dialysés entre 1980 et 1994, rapportant ainsi un ratio standardisé d’incidence (RSI) de 1,18 [6]. Ces résultats furent ensuite confirmés avec un RSI, cette fois, de 1,35 parmi 25 685 patients dialysés [7]. L’ensemble des études montre surtout que les risques de développer un cancer en dialyse sont très variables d’un type de tumeur à l’autre (tableau 1). Ainsi, ces patients sont particulièrement exposés à un risque de cancer du rein, d’une façon moindre à un cancer de la vessie, de la thyroïde, du foie, de l’utérus ou à un risque de lymphome. En revanche, ces patients sont à faible risque de développer un cancer du sein, de la prostate, du poumon et du côlon [8].

Tableau 1 Incidence en dialyse et en transplantation rénale [6, 7, 22, 23, 54–56].

RSI : ratio standardisé d’incidence.

Les facteurs de risque

Plusieurs facteurs de risque ou mécanismes ont été évoqués ou mis en évidence pour expliquer cette tendance. Ainsi, plusieurs virus sont clairement associés à la survenue d’un cancer en dialyse. Les virus des hépatites B et C sont, par exemple, des facteurs de risque de survenue d’un cancer du foie [7, 9]. Les systèmes de dialyse ont pu être incriminés dans la transmission de ces virus hépatitiques et, en particulier, du virus de l’hépatite C jusque dans les années 1980. Les mécanismes oncogéniques d’origine infectieuse sont d’autant plus importants que les patients dialysés présentent un dysfonctionnement du système immunitaire [10]. Pour l’hépatite B, par exemple, il est nécessaire d’augmenter les doses de vaccins [11, 12].

Par ailleurs, ils semblent que chez les patients dialysés, les mécanismes de réparation de l’ADN soient moins efficaces, exposant ainsi ces patients à un risque tumoral accru [8]. Or, les capacités antioxydantes sont réduites chez ces patients, les exposant ainsi à un risque d’altération de l’ADN par les radicaux libres [8]. La durée de la dialyse chronique, et donc d’exposition à un stress oxydant chronique, est assez variable d’une étude à l’autre, mais en règle générale de l’ordre de quelques années. Certaines maladies rénales sont également des facteurs de risque de cancer. Ainsi, les maladies kystiques rénales acquises sont associées à un risque accru de survenue d’un cancer du rein en dialyse [8]. Des infections urinaires chroniques ou répétées pourraient également constituer un risque de cancer chez ces patients et pourraient expliquer l’incidence des cancers des voies urinaires : des carcinomes urothéliaux des voies urinaires hautes sont rapportés dans 47,4 % des cas, des atteintes basses dans 17,5 % et des atteintes mixes dans 35,1 %. Toutefois, les mécanismes évoqués sont mixtes, impliquant également les dysfonctions du système immunitaire, de réparation de l’ADN [13].

Chez les patients traités pour syndrome dysimmunitaire à expression rénale comme la maladie de Wegener [14], pouvant conduire à la dialyse, l’exposition accrue à l’acroléine (métabolite du cyclophosphamide), a pu favoriser la survenue de cancer de la vessie, dans une période de 2,7 ans [15]. De même, l’azathioprine, médicament indiqué dans le lupus et utilisé en néphrologie, est associé à la survenue de cancer de la peau et de lymphome, notamment chez les patients traités au long cours. Ainsi, l’exposition prolongée aux médicaments augmente, au niveau de la peau, le risque mutagène des rayonnements ultraviolets A [8].

Mortalité

Les patients insuffisants rénaux et notamment les patients dialysés présentent un risque de mortalité plus important que la population générale de façon générale et lors de la survenue d’un cancer. Dans les trois ans suivant la mise en dialyse, les taux de mortalité par accident cardiovasculaire, infections ou cancer sont, respectivement, de 39,1, 14,6 et 7,8 % [16]. Les patients dialysés atteints de cancer ont un risque de mortalité accru (toutes causes de décès confondues) que cela soit par rapport à la population générale ou par rapport à des patients dialysés sans cancer [17, 18]. En effet, la médiane de mortalité toute cause confondue en France est de l’ordre de 13,5 mois chez les patients dialysés à partir du diagnostic du cancer [19]. Les causes de cette surmortalité sont multiples et complexes, liées au terrain (patients fragiles volontiers, âgés avec une moyenne de 65 ans pour les patients en dialyse), au maniement complexe des traitements anticancéreux [20, 21] induisant parfois des surtoxicités parfois des traitements sous-optimaux.

Risque de cancer en transplantation rénale

La transplantation rénale reste à ce jour le seul traitement radical de l’insuffisance rénale chronique terminale et permet aux patients greffés de ne plus être assujettis à la dialyse. Toutefois, comme tout traitement, la greffe rénale comporte des inconvénients, des risques et des contraintes. En effet, la transplantation d’organes s’accompagne forcément d’un traitement immunosuppresseur qui peut être responsable d’effets indésirables à court et à long termes. Le risque de cancer chez le transplanté est au moins trois fois plus important que dans la population générale [22–24] mais très variable avec le type de cancer, qui détermine aussi la latence (de quelques mois à parfois 20 ans) [25]. Il est estimé que 17 % des patients développent un cancer après transplantation, dont 7 % de cancers non cutanés, 9 % de carcinomes épidermoïdes cutanés et 7 % de carcinomes basocellulaires [26]. L’incidence cumulée tous cancers confondus est de 13, 33 et 47 % à dix, 20 et 30 ans. L’incidence des cancers de la cavité buccale [3], de l’estomac, des organes génitaux féminins, du rein, de la thyroïde, des leucémies et lymphomes et des carcinomes épidermoïdes cutanés a significativement augmentée par rapport à la population générale. L’incidence des cancers du sein [3, 7] et de la prostate [3, 7, 24] est en revanche similaire, voire moins élevée. Les taux de survie sont à cinq ans de 36 % [26], c’est-à-dire bien inférieurs à ceux de la population générale.

Compte tenu de l’incidence élevée des cancers après transplantation, tout receveur et tout donneur font l’objet d’un bilan exhaustif prétransplantation à la recherche d’un cancer [27–29]

Les facteurs de risque non médicamenteux

Plusieurs facteurs exposent les patients transplantés à la survenue d’un cancer. La durée de la dialyse chronique, ayant précédé la transplantation rénale, est par exemple un de ces facteurs. Toutefois, les périodes sont assez variables d’une étude à l’autre allant d’un à trois ans, notamment pour ce qui concerne le risque de cancer de la peau [30]. Plusieurs infections virales sont aussi connues pour être liés à la survenue de cancer en transplantation, comme les hépatites virales B et C (cancer du foie), le virus lymphotrope-T humain de type I (lymphomes), le virus de l’herpès (sarcome de Kaposi, lymphome), le virus d’Epstein-Barr (cancer ORL, lymphomes), le papillomavirus (cancer ORL, de l’utérus, génitaux…) [3, 7]. Enfin, plusieurs facteurs de risque plus classiques comme l’âge, le genre masculin et le tabagisme sont également considérés comme des facteurs de risque de cancer aussi dans cette population de transplantés.

Receveurs ayant un antécédent de cancer

Si le risque qu’un donneur transmette un cancer via le greffon rénal [31] est exceptionnel en dehors des cas de transmission de cancer du rein présent dans le greffon au receveur [31], les patients transplantés rénaux ayant un antécédent de cancer sont significativement plus à risque de développer un cancer de novo que les patients sans antécédent de cancer (7,8 % versus 2,8 % ; p < 0,000 1). Le registre, le plus exhaustif, australien et néo-zélandais des transplantés fait mention de 5 % de récidive de cancer chez les transplantés avec antécédent de cancer versus 0,09 % chez l’ensemble des transplantés [32]. Une base de données très connue, le Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) [33], a montré que sur la période 1994 à 2002, 2,1 % des transplantés rénaux avaient un antécédent de cancer et que 2,4 % récidivaient [34]. Les taux de récidive variaient selon le site anatomique tumoral, l’histologie, le grade et le stade initial ou la présentation. Par exemple, les taux de récidive étaient de 0 % pour des cancers du rein de découverte fortuite à 26-30 % pour des cancers du rein symptomatiques ou de taille supérieure à 5 cm [35]. Le délai d’attente entre la prise en charge du cancer puis l’indication de transplantation varie avec le type de cancer (site anatomique, grade histologique), son stade, son profil de rechute. Des niveaux de risque ont ainsi été établis pour guider les indications ou les contre-indications de transplantation et le délai d’attente entre rémission du cancer connu et décision de transplantation (tableaux 2 et 3).

Tableau 2 Antécédent de cancer avant transplantation chez le receveur – estimation du risque de récidive post-transplantation (d’après Andres 2005).

Tableau 3 Délai minimal requis entre rémission du cancer connu et transplantation.

Ainsi, ces patients présentent un double risque, celui de voir se développer une nouvelle tumeur et celui de résurgence d’un ancien cancer.

Donneurs ayant un antécédent de cancer

Le risque de transmission de cancer à partir de donneurs ayant un antécédent de cancer, bien que faible, est bien connu et bien documenté dans les registres ANZDATA ( www.anzdata.org.au). Des études de population ont montré une incidence annuelle de cancers transmis par les donneurs de 0,02 à 0,2 %. Les donneurs ayant un antécédent de cancer sont donc généralement récusés pour le don d’organe. Néanmoins, compte tenu de la pénurie d’organes, ces contre-indications sont parfois levées notamment pour des cancers du système nerveux central de faible grade, sans shunt ventriculopéritoneal ou ventriculoatrial, sans craniotomie préalable, sans antécédent de chimiothérapie systémique ni de radiothérapie [36]. Ainsi, les lymphomes cérébraux sont considérés comme une contre-indication alors qu’il est possible de transplanter un rein de donneur aux antécédents d’oligodendrogliome de bas grade ou de tératome bien différencié.

Les facteurs de risques médicamenteux : les immunosuppresseurs

L’utilisation d’un protocole immunosuppresseur est indispensable dans le cadre de la prévention du rejet du greffon rénal. Le rôle de ces médicaments dans la survenue et l’évolution d’un cancer fut pour la première fois décrit à la fin des années 1960 [37, 38], puis confirmé quelques années plus tard avec une publication décrivant la régression d’un lymphome après la réduction et l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur [39]. Par la suite, plusieurs autres cas de cancers de novo furent décrits. De plus, la survenue d’un cancer en transplantation semble être un effet dose-dépendant. En effet, plusieurs études ont montré que l’incidence de survenue d’un cancer était plus élevée à la dose standard de ciclosporine par rapport à une dose plus faible [40, 41]. Toutefois, cette relative protection face au cancer fut accompagnée d’un plus grand risque de rejet du greffon [40].

En général, les protocoles immunosuppresseurs associent un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) avec un antimétabolite (azathioprine ou mycophénolate mofétil) avec ou sans corticostéroïde. Plus récemment, les inhibiteurs de mTOR (sirolimus, évérolimus) ont fait leur apparition dans la prise en charge des patients transplantés rénaux.

Quelques publications ont étudié sur les différentes incidences de cancer entre ces traitements, la plus importante est l’étude OPTN/UNOS qui a inclus environ 63 000 transplantés rénaux [30]. Ainsi, il a été observé que l’incidence sur cinq ans de cancer chez les patients traités par ciclosporine était plus importante que chez ceux traités par tacrolimus.

Les inhibiteurs de la calcineurine semblent agir à plusieurs niveaux. La ciclosporine augmente l’expression des transforming growth factor (TGF-β) [42], tout comme le tacrolimus [43]. Par ailleurs, la ciclosporine agit sur l’angiogenèse en augmentant l’expression des vascular endothelial growth factor (VEGF) [44, 45]. De plus, la ciclosporine favorise l’activation, via une cytokine IL-6, des cellules B et celles infectées par le virus d’Epstein-Barr. De même, cette incidence était plus importante chez les patients traités par azathioprine que chez ceux recevant du mycophénolate mofétil. Le mécanisme expliquant l’impact de l’azathioprine n’a cependant pas été clairement expliqué. Par ailleurs, les données relatives au mycophénolate mofétil sont contradictoires [30].

Les corticostéroïdes sont très fréquemment utilisés en transplantation. Ils sont quasiment toujours associés à d’autres immunosuppresseurs, il est ainsi très difficile d’établir un lien entre l’utilisation de ces médicaments et la survenue d’un cancer. Il a été suggéré, hors contexte de transplantation, que les corticostéroïdes au long cours soient potentiellement associés à la survenue de cancer, notamment de la peau [46, 47].

Plus récemment, les inhibiteurs de mTOR ont fait leur apparition en transplantation et contrairement aux autres immunosuppresseurs, le sirolimus semble avoir des propriétés anticancéreuses [30]. Ainsi, le sirolimus a des propriétés anti-VEGF [48] et limite l’expression des TGF-β [49], contrairement donc à la ciclosporine. De même, un autre inhibiteur de mTOR, l’évérolimus, a également montré des propriétés anticancéreuses et possède une AMM en transplantation et une autre en oncologie dans le traitement du cancer du rein métastatique. Ainsi, les incidences de survenue d’un cancer de la peau à deux ans ont été plus faibles chez les patients traités par sirolimus et ciclosporine et chez les patients traités par sirolimus et pour lesquels la ciclosporine a été soustraite du protocole immunosuppresseur [50]. De même à cinq ans, les incidences de survenue d’un cancer dermatologique étaient plus faibles chez les patients transplantés rénaux recevant une association de sirolimus, ciclosporine et corticoïdes par rapport à d’autres protocoles. Toutefois, même si l’addition du sirolimus au protocole améliore ces chiffres, ces patients restent toujours exposés à un risque important de survenue d’un cancer du rein (3,58) ou d’une maladie lymphoproliférative (3,73) par rapport à la population générale [51].

Par ailleurs, plusieurs médicaments anticancéreux peuvent interagir sur le métabolisme des immunosuppresseurs, comme par exemple le chlorambucil ou le diéthylstilbestrol qui augmentent les taux résiduels de ciclosporine [52]. En théorie, une hausse de l’exposition systémique de la ciclosporine pourrait augmenter le risque de survenue de cancer induit par l’immunosuppresseur.

Mortalité et cancer en transplantation rénale

Chez les transplantés rénaux, l’arrêt de l’immunosuppression et la remise en dialyse permettent dans certains cas une régression tumorale et une amélioration de la survie [33]. Néanmoins, dans la plupart des cas, la mortalité globale induite par un cancer en transplantation rénale est très importante. La mortalité par cancer chez les transplantés n’a en fait pas cessé d’augmenter dans le temps entre 1970 et 1990. Ainsi, le cancer était responsable de 1,2 % des décès dans les années 1970, puis de 5,2 % dans les années 1980 et enfin 13,2 % dans les années 1990 [53]. Comme en dialyse, la principale cause de mortalité des transplantés reste cardiovasculaire, toutefois, le cancer est maintenant la deuxième cause de mortalité, place occupée auparavant par les infections. Une telle augmentation de la mortalité par cancer semble trouver une explication dans l’importance croissante des immunosuppresseurs dans la prise en charge des patients en transplantation rénale et probablement aussi dans les compromis faits entre les indications de transplantation et le maintien en dialyse chronique.

Conclusion

En dialyse comme en transplantation rénale, le risque de survenue de cancer de novo est supérieur à celui de la population générale. Plusieurs facteurs de risque peuvent être relativement contrôlés comme les antécédents de cancer chez le donneur ou le receveur et le risque d un maintien prolongé en dialyse, le tabagisme, et les protocoles immunosuppresseurs en transplantation. Des études à long terme sur de très larges cohortes seront nécessaires pour évaluer clairement le potentiel bénéfice des nouvelles combinaisons actuellement utilisées pour optimiser l’immunosuppression tout en réduisant le risque de cancer. Dans tous les cas, l’optimisation de la prise en charge du cancer dans ces populations doit être pluridisciplinaire et inclure des néphrologues, des transplanteurs rénaux, des oncologues et des pharmaciens, ainsi que bien sûr le patient lui-même auquel les avantages et les inconvénients de la dialyse et de la transplantation seront clairement expliqués.

Dix points essentiels à retenir

• 1. Le risque de cancer chez les patients excède celui de la population générale.
• 2. Le risque de cancer chez le transplanté est au moins trois fois plus important que dans la population générale mais peut atteindre 200 fois pour les cancers cutanés.
• 3. Compte tenu de l’incidence élevée des cancers après transplantation, tout receveur et tout donneur font l’objet d’un bilan exhaustif prétransplantation à la recherche d’un cancer.
• 4. La morbimortalité sous dialyse au long cours doit être prise en compte lors d’une décision de transplantation éventuelle.
• 5. Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus ont un profil plus favorable pour ce qui est du risque de cancer en cours de transplantation que la ciclosporine.
• 6. Compte tenu de la pénurie d’organes, des reins de donneurs ayant eu un antécédent de cancer peuvent être prélevés dans des cas exceptionnels, par exemple de tumeurs de bas grade cérébrale sans shunt.
• 7. Les tumeurs rénales de découverte fortuite et de petite taille sont considérées comme à faible risque de récidive et autorisent généralement une greffe après deux ans de rémission.
• 8. Les données sur les cancers en cours de dialyse ou de transplant sont pour la plupart australienne et néo-zélandaise.
• 9. Plusieurs médicaments anticancéreux peuvent interagir sur le métabolisme des immunosuppresseurs, comme par exemple le chlorambucil ou le diéthylstilbestrol qui augmentent les taux résiduels de ciclosporine et le traitement du cancer chez un transplanté peut être particulièrement complexe.
• 10. La mortalité par cancer est en augmentation chez les transplantés.

QROC

• 1. Le sur-risque de cancer chez les patients dialysés est-il vrai pour tous les types de cancer ?

  Non, ces patients sont particulièrement exposés à un risque de cancer du rein, d’une façon moindre à un cancer de la vessie, de la thyroïde, du foie, de l’utérus ou à un risque de lymphome. En revanche, ces patients sont à faible risque de développer un cancer du sein, de la prostate, du poumon et du côlon.

• 2. Le taux de mortalité par cancer survenu après mise en dialyse excède-t-il celui lié à des problèmes cardiovasculaires ?

  Non, dans les trois ans suivant la mise en dialyse, les taux de mortalité sont par ordre décroissant liés à des accidents cardiovasculaires, des infections, puis un cancer.

• 3. Quels sont les principaux virus incriminés dans la survenue d’un cancer en transplantation ?

  Les virus hépatitiques B et C, le virus lymphotrope-T humain de type I, le virus de l’herpès, le virus d’Epstein-Barr et le papillomavirus sont les principaux virus incriminés.

• 4. Un antécédent de cancer chez le receveur est-il une contre-indication définitive à une transplantation rénale ?

  Non, plusieurs critères rentrent en ligne de compte : le délai d’attente entre la prise en charge du cancer et l’indication de transplantation varie avec le type de cancer (site anatomique, grade histologique), son stade, son profil de rechute.

• 5. Un antécédent de cancer de type mélanomes, cancer du sein, cancer colorectal, cancers infiltrant de l’utérus, lymphome, cancers de la prostate, cancers du rein symptomatique ou de taille supérieure à 5 cm peut-il être greffé avant dix ans ?

  Oui, pour ces cancers, la durée recommandée est entre deux et à cinq ans sous-réserve des autres facteurs pronostiques à prendre en compte au cas par cas.

Conflits d’intérêts: aucun.

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