Renal involvement in cancer and renal paraneoplastic syndromes

ARTICLE

bdc.2011.1491

Auteur(s) : Juliette Thariat¹ jthariat@hotmail.com, Benoit Vendrely², Sophie Roca², Alain Ravaud³, Jacques-Olivier Bay⁴, Alexis Lacout⁵, Pierre-Yves Marcy¹, Antoine Thyss¹, Jean-François Besancenot⁶

¹ Université Nice - Sophia-Antipolis, centre Antoine-Lacassagne, département de radio-oncologie, IBDC CNRS UMR 6543, 33, avenue Valombrose, 06189 Nice Cedex 2, France

² Groupe hospitalier Pellegrin, département de néphrologie, 33076 Bordeaux Cedex, France

³ CHU de Bordeaux, département d’oncologie médicale, 33076 Bordeaux, France

⁴ Cellular Therapy and Clinic Hematology Unit, Hôtel-Dieu, 63000 Clermont-Ferrand, France

⁵ Centre d’imagerie, 15000 Aurillac, France

⁶ Department of Internal Medicine and Systemic Diseases, General Hospital, University Hospital, 3, rue Faubourg-Raines, 21000 Dijon Cedex, France

Tirés à part : J. Thariat

Introduction

Les atteintes rénales sont fréquentes lors de la prise en charge des patients atteints de cancer et le spectre de ces atteintes rénales liées aux cancers est large [1]. L’incidence des cancers chez des patients ayant une glomérulonéphrite est, par ailleurs, plus élevée que dans la population générale [2].

Ces atteintes rénales des néoplasies sont soit spécifiques, liées à une atteinte rénale directe par la pathologie cancéreuse, soit liées à un syndrome paranéoplasique secondaire à la pathologie néoplasique associée, mais la frontière entre ces entités est parfois difficile à définir. Ces atteintes rénales comprennent des glomérulopathies paranéoplasiques, une microangiopathie thrombotique (MAT), des troubles hydroélectrolytiques, une hypercalcémie, un syndrome de lyse tumorale… (figure 1). Certaines atteintes ou manifestations similaires peuvent relever de processus physiopathologiques différents comme certains troubles hydroélectrolytiques, un envahissement du parenchyme rénal, une compression vasculaire ou une fibrose rétropéritonéale. Ces atteintes rénales liées au cancer sont inaugurales ou apparaissent au cours de l’évolution. Elles sont en particulier fréquentes dans les hémopathies et notamment dans le myélome.

Elles peuvent aussi être iatrogènes, liées aux conséquences du traitement du cancer (néphrotoxicité des chimiothérapies, des thérapies ciblées, néphropathie radique [3, 4]), mais ne font pas l’objet de cette revue. Compte tenu de la fréquence des atteintes rénales et de l’impact sur le rein des traitements anticancéreux, une évaluation initiale précise de la fonction rénale doit être systématique lors de la prise en charge initiale d’un cancer [5].

Nous traiterons ici des atteintes rénales des cancers et des hémopathies ainsi que des syndromes paranéoplasiques.

Sémiologie des atteintes rénales

Les modes de découverte sont divers allant du syndrome néphrotique à une oligoanurie ou à la découverte systématique d’une protéinurie ou d’une insuffisance rénale. L’insuffisance rénale aiguë survenant au cours des affections malignes est soit prérénale, due à une hypovolémie et une déshydratation extracellulaire secondaires à des pertes extrarénales : vomissements, diarrhée induite par la tumeur ou les traitements, une séquestration, un troisième volume par ascite ou une occlusion intestinale, soit liée à une vasodilatation périphérique secondaire à une septicémie, un dysfonctionnement de la circulation intrarénale, un syndrome hépatorénal (maladie veino-occlusive hépatique après greffe de moelle osseuse). L’insuffisance rénale aiguë peut être due à une atteinte glomérulaire, une glomérulopathie paranéoplasique, une MAT, une atteinte tubulaire liée à une ischémie sur choc des chaînes légères des dysglobulinémies, une hypercalcémie, une hyperphosphorémie et une hyperuricémie. Une insuffisance rénale par atteinte du tissu interstitiel est également possible suite à une infiltration néoplasique, une MAT et une vascularite. Une insuffisance rénale post-rénale est observée en cas d’obstruction urétrale par exemple sur cancer du col, une obstruction vésicale par un cancer de prostate ou de vessie, une obstruction urétérale bilatérale par cancer pelvien, fibrose rétropéritonéale, lithiase, caillot ou nécrose papillaire. Une insuffisance rénale est observée dans 20 à 50 % des cas de myélome et un syndrome néphrotique dans 15 à 25 % des myélomes.

Spectre des atteintes rénales et physiopathologie

Syndromes paranéoplasiques

Un syndrome paranéoplasique désigne des manifestations cliniques qui ne sont pas directement liées à la masse tumorale, à son invasivité locale ni aux métastases mais sont dues à une sécrétion de produits dérivés des cellules tumorales tels que des hormones, des facteurs de croissance, des cytokines et des antigènes tumoraux.

Glomérulopathies paranéoplasiques

Les glomérulopathies paranéoplasiques constituent une entité hétérogène (tableau 1). Des lésions glomérulaires peuvent survenir dans de nombreuses néoplasies [6, 7]. Le concept de glomérulopathie paranéoplasique date de 1922, décrit par Galloway, mais les premières pistes physiopathologiques ne sont apportées qu’en 1966. À cette époque, il est démontré que 11 % des patients pris en charge pour cancer ont un syndrome néphrotique, qui précède le cancer dans deux tiers des cas, en rapport avec une glomérulonéphrite extramembraneuse. La prévalence de l’atteinte rénale histologique chez des patients atteints de pathologie néoplasique varie entre 17 et 55 % sur des séries cliniques et autopsiques. D’autres ont ensuite confirmé la forte prévalence des glomérulonéphrites extramembraneuses chez des patients atteints de carcinome ou d’hémopathie. L’incidence annuelle des glomérulonéphrites extramembraneuses (les glomérulopathies les plus fréquentes) après 60 ans est de 2,8 pour 100 000 dans la population générale vs plus de 1 000 pour 100 000 en cas de carcinome. Ces chiffres relativement anciens sont à pondérer, car le diagnostic des cancers est de plus en plus précoce et les formes avancées au diagnostic sont plus rares. D’autres types de lésions glomérulaires ont ensuite été décrits comme la glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes (LGM), la néphropathie à IgA, l’amylose, la glomérulonéphrite extracapillaire ou la glomérulonéphrite membranoproliférative. Ces différentes atteintes histologiques se manifestent le plus souvent par un syndrome néphrotique.

Tableau 1 Néphropathies paranéoplasiques dans des tumeurs solides (adapté de Bacchetta et al. [7]). Distribution en nombre de patients des atteintes rénales en fonction du type de tumeur solide.

ORL : oto-rhino-laryngologique = carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou ; CPC : carcinome pulmonaire à petites cellules ; CBNPC : carcinome bronchopulmonaire non à petites cellules.

Le diagnostic de glomérulopathie paranéoplasique repose théoriquement sur une rémission après exérèse de la tumeur primitive ou une réponse complète à la chimiothérapie mais certains cancers étant non curables la relation ne peut pas toujours être vérifiée. De plus, une preuve histologique n’est pas toujours possible si la biopsie n’est pas indiquée. En dernier ressort, une rechute rénale doit théoriquement accompagner une récidive du cancer, or les évolutions du cancer et de la glomérulopathie peuvent être indépendantes. Enfin, un lien physiopathologique devrait être établi entre les deux maladies avec mise en évidence de complexes immuns, par exemple, ce qui est exceptionnel. Les critères de causalité sont donc difficiles à définir [8].

Glomérulopathies paranéoplasiques associés aux carcinomes

Les cancers en cause sont le plus souvent pulmonaires (50 % des cas) et digestifs (20 %), beaucoup plus rarement mammaires ou utérins. Selon le type de cancer, jusqu’à 40 % des patients peuvent avoir un syndrome néphrotique précédant le cancer, ce qui impose une recherche de cancer au diagnostic de syndrome néphrotique et un suivi orienté en l’absence initiale de cancer (tableau 1) [9], d’autant que l’évolution est le plus souvent rapidement défavorable du fait de l’évolution de la tumeur. Dans un petit nombre de cas, la régression du syndrome néphrotique accompagne le traitement du cancer, mais les contrôles histologiques manquent pour affirmer qu’il ne s’agit pas d’une régression spontanée de la néphropathie, éventualité bien connue de ce type de lésion.

La glomérulopathie la plus fréquente est la glomérulopathie extramembraneuse dans deux tiers des cas. L’incidence des cancers est de 5 à 22 % chez les patients présentant une glomérulonéphrite extramembraneuse [6]. Les cancers associés sont alors plus volontiers pulmonaires ou digestifs, mais on retrouve également des cancers du sein, de la tête et du cou et de la prostate. Parmi les autres glomérulopathies associées aux carcinomes, une néphropathie à IgA paranéoplasique doit être suspectée en cas de lésions cutanées nécrotiques et en l’absence de cryoglobulinémie [10] et on suspectera une origine paranéoplasique (cancer du poumon à petites cellules, cancers de la cavité buccale ou du pharynx) si son âge est supérieur à 60 ans. Un syndrome néphrotique lié à une glomérulonéphrite à LGM chez l’adulte doit faire évoquer un syndrome paranéoplasique et faire rechercher en premier lieu un lymphome, mais il peut aussi être associé à des tumeurs digestives ou pulmonaires.

La prévalence des cancers, y compris les hématopathies malignes, dans des situations de glomérulonéphrite rapidement progressive (glomérulonéphrite extracapillaire) est estimée à environ 8 %. Le spectre des lésions est variable et peut s’associer à une vascularite à ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) [11]. Les glomérulonéphrites membranoprolifératives peuvent être observées en cas de cancers tels que tumeurs de Wilms et mélanomes, mais celles-ci sont plus fréquemment associées à des hématopathies [12]. Ces atteintes histologiques se manifestent généralement par une insuffisance rénale rapidement progressive associée à une protéinurie et à une hématurie. Environ 3 % des cancers rénaux s’associent à une amylose AA [13], responsable d’une atteinte rénale. De tous les cancers associés à une amylose, les cancers du rein représentent 25 à 33 %, alors que cette tumeur représente 3 % des carcinomes.

La physiopathologie de ces glomérulonéphrites paranéoplasiques reste discutée. Par analogie avec les glomérulonéphrites idiopathiques, on peut penser que les antigènes tumoraux et leurs anticorps forment des complexes immuns qui se déposent dans les reins, ou encore que les antigènes tumoraux ont une affinité avec la membrane basale du capillaire glomérulaire et participent à la formation in situ des complexes immuns. Dans quelques observations, des antigènes, avec leurs anticorps spécifiques, ont pu être identifiés : antigène carcino-embryonnaire (ACE), antigène spécifique prostatique (PSA). Mais le rôle exact de ces antigènes tumoraux reste à démontrer. Il a été suggéré que les perturbations immunologiques liées au cancer, c’est-à-dire leur capacité à produire des anticorps vis-à-vis d’antigènes endogènes ou exogènes, faciliteraient la survenue de ces différents types de lésions glomérulaires à complexes immuns.

Glomérulopathies paranéoplasiques liées aux hémopathies

La nature paranéoplasique de ces lésions rénales est plus facile à déterminer, notamment en raison du meilleur taux de curabilité des hémopathies, et ce d’autant plus quand une immunoglobuline monoclonale est identifiée. Les atteintes rénales sont surtout observées dans les syndromes lymphoprolifératifs et, en particulier, le myélome. Les atteintes glomérulaires sont liées à des dépôts dans la matrice extracellulaire du mésangium et/ou dans l’interstitium. Le spectre de leurs manifestations est large. Ces glomérulopathies se manifestent par une amylose AL dans l’amylose primitive, le myélome, la maladie de Waldenström, les lymphomes malins non hodgkiniens et la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il s’agit plus volontiers d’une amylose AA dans le lymphome hodgkinien, certains lymphomes malins non hodgkiniens (le plus souvent de phénotype B) et la maladie de Castleman. Dès lors qu’il existe une sécrétion d’immunoglobulines monoclonales, des glomérulopathies par dépôts d’immunoglobulines peuvent être observées dans toutes les lymphoproliférations malignes tels que le myélome multiple, la maladie de Waldenström et la LLC. Le lymphome hodgkinien, les lymphomes malins non hodgkiniens et la LLC peuvent aussi être associés à un syndrome néphrotique avec des LGM ou à une hyalinose segmentaire et focale. Une glomérulonéphrite extramembraneuse peut être observée dans le lymphome hodgkinien, la maladie de Waldenström, les lymphomes malins non hodgkiniens et la LLC. Une glomérulonéphrite extracapillaire peut accompagner ou révéler un myélome, une maladie de Waldenström, un lymphome hodgkinien, un lymphome non hodgkinien ou encore une LLC. Une glomérulonéphrite membranoproliférative peut, de plus, être observée dans le cadre d’une maladie de Castleman.

L’association entre un lymphome hodgkinien et un syndrome néphrotique est la plus connue malgré une prévalence de seulement 0,4 % pour une forme de glomérulopathie à LGM et 0,1 % pour l’amylose sur plus de 1 700 cas [14]. L’amylose semble associée à un stade tardif et tend à disparaître avec des diagnostics de plus en plus précoces. L’existence d’un myélome multiple impliquant une chaîne légère monoclonale de type lambda doit toujours faire rechercher une atteinte rénale sous-jacente, car il s’agit souvent d’un myélome multiple associé à une amylose AL.

Les glomérulonéphrites membranoprolifératives et glomérulonéphrites extramembraneuses sont les glomérulopathies les plus fréquentes dans le cadre des LLC et lymphomes B. Elles révèlent souvent une LLC ou sont synchrones du cancer dans 50 % des cas. Un syndrome néphrotique est présent chez 85 % des patients et une insuffisance rénale chez 33 %. Ces glomérulopathies sont parfois réversibles avec le traitement spécifique de la maladie causale. Une dysprotidémie en rapport avec une cryoglobuline est détectée chez la moitié des patients dans la moitié des cas. Les atteintes rénales par glomérulonéphrite membranoproliférative sont liées à une cryoglobulinémie ou à des dépôts d’immunoglobuline monoclonale. Lorsqu’un composant monoclonal est présent, le lien entre la pathologie rénale et l’hémopathie est relativement aisé ; il y a, cependant, des exceptions comme la glomérulopathie du syndrome de POEMS (acronyme pour polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et signes cutanés, aussi appelé syndrome de Crow-Fukase).

Les lymphomes malins non hodgkiniens peuvent présenter divers types d’atteintes glomérulaires. Contrairement au lymphome hodgkinien, les glomérulopathies les plus fréquentes sont les glomérulonéphrites membranoprolifératives et les glomérulonéphrites rapidement progressives. Compte tenu de la variété des lésions rénales, il peut être difficile de démontrer que l’association des deux pathologies n’est pas fortuite.

Le spectre des glomérulopathies paranéoplasiques est large. Les glomérulopathies paranéoplasiques des hémopathies régressent parfois avec le traitement de la maladie causale. Inversement, les glomérulopathies des carcinomes sont encore mal comprises et moins souvent réversibles.

Hypercalcémie

Une hypercalcémie complique beaucoup de cancers, surtout à un stade avancé, puisque, selon le type de tumeur, elle pourrait concerner 10 à 30 % des patients. Les mécanismes impliqués sont une augmentation de la libération de calcium d’origine osseuse, une diminution de l’excrétion tubulaire de calcium et/ou une augmentation de l’absorption calcique intestinale [9, 15].

On distingue, ainsi, plusieurs entités physiopathologiques :

• –. l’hypercalcémie ostéolytique locale est liée à une activation ostéoclastique et à une destruction osseuse sous l’effet de divers facteurs produits par la tumeur : lymphotoxine, IL-1, IL-6, PTHrP, hepatocyte growth factor (HGF), macrophage inflammatory protein (MIP1α) et receptor activator of nuclear factor-κ B ligand (RANKL). Les cancers du sein, de la prostate, du poumon, le myélome et les lymphomes sont fréquemment impliqués dans ce type de processus métastatique osseux avec ostéolyse ;
• –. l’hypercalcémie humorale maligne est due à une sécrétion tumorale de facteur hypercalcémiant, PTHrP essentiellement. Ce peptide, en stimulant le récepteur PTH-1 au niveau osseux et rénal, entraîne une résorption osseuse diffuse, une hypophosphorémie avec diminution de la réabsorption tubulaire du phosphore et une augmentation de la réabsorption tubulaire du calcium. Les tumeurs le plus souvent en cause sont les carcinomes à cellules squameuses, les carcinomes du rein, de l’ovaire, de l’endomètre et du sein et les lymphomes HTLV-1 ;
• –. l’hyperparathyroïdisme ectopique correspond à la production de PTH-1-84 par une tumeur non parathyroïdienne. Ce tableau rare est décrit dans le cadre de tumeurs neuroendocrines, de l’ovaire, du poumon, de la thyroïde, de leucémies et de thymomes ;

Cette hypercalcémie peut se manifester de manière variable, mais la sévérité du tableau, notamment neurologique, est en général proportionnelle à son taux, qui doit être corrigé en fonction de l’albuminémie. Les signes généraux sont fréquents : fatigue, anorexie, amaigrissement, constipation, déshydratation. Les complications rénales les plus fréquentes sont le diabète insipide néphrogénique avec syndrome polyuropolydipsique et l’insuffisance rénale aiguë ou chronique. On peut observer une néphrocalcinose, une lithiase calcique par hypercalciurie. Les manifestations gastro-intestinales de l’hypercalcémie (anorexie, nausées, vomissements) peuvent contribuer à la déshydratation et aux désordres hydroélectrolytiques.

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Décrit par Schwartz et Bartter, le SIADH a des origines très diverses : pulmonaires, neurologiques, endocriniennes, médicamenteuses. Néanmoins, les affections malignes en représentent la principale étiologie, par sécrétion tumorale ectopique de l’hormone active ou de sa prohormone. Les cancers le plus souvent en cause sont les carcinomes pulmonaires à petites cellules (15 % des cas), les cancers de la tête et du cou, du sein, du pancréas, de l’estomac, de vessie-uretère, de la prostate, et du duodénum. Des SIADH ont été également rapportés au cours d’autres néoplasies variées : lymphomes, leucémies, thymomes, neuroblastomes thymiques et olfactifs, sarcomes d’Ewing, mésothéliomes, tératomes ovariens immatures et mélanomes.

Ce syndrome se traduit par une hyponatrémie inférieure à 135 mmol/L et une osmolalité sanguine inférieure à 280 mosmol/kg, une natriurèse conservée et adaptée aux apports sodés. La volémie extracellulaire reste normale et il n’y a donc pas d’œdèmes. Les manifestations cliniques, notamment neurologiques, varient considérablement selon la profondeur de l’hyponatrémie, mais aussi en fonction de sa vitesse d’installation. Au-dessus de 125 mmol/L, les patients restent le plus souvent asymptomatiques. En deçà de 125 mmol/L peuvent apparaître une asthénie, une anorexie, des nausées, des vomissements et des troubles neuropsychiques de gravité variable : encéphalopathie hyponatrémique avec syndrome confusionnel, paralysie pseudobulbaire, signes pyramidaux (Babinski) et extrapyramidaux. Un coma, voire une issue fatale, peuvent survenir lorsque la natrémie descend en dessous de 120 mmol/L. En pratique, le diagnostic de SIADH implique d’écarter au préalable une hyponatrémie liée à une affection rénale, thyroïdienne, surrénalienne à un traitement diurétique ou à une hémodilution iatrogène. L’activité rénine plasmatique (ARP) et l’aldostéronémie sont normales, l’uricémie basse.

Les autres causes d’hyponatrémie comportent une hyponatrémie hypovolémique par déplétion sodée d’origine digestive ou une insuffisance surrénalienne, une hyponatrémie hypervolémique par syndrome néphrotique paranéoplasique et une insuffisance rénale aiguë.

Hypernatrémies

Une polyurie, par une lésion centrale primitive ou secondaire (cancer du poumon, leucémie, lymphome) intéressant l’axe hypothalamus-hypophyse avec diabète insipide central, soit à une hypercalcémie, peut conduire à un diabète insipide néphrogénique avec résistance à l’ADH.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie est possible par pertes digestives en cas de tumeurs coliques, pancréatiques et d’urétérosigmoïdostomie, pertes rénales par hypercorticisme paranéoplasique, syndrome de Fanconi lié à un myélome, un cancer viscéral, une lysozymurie en cas de leucémie aiguë myéloblastique.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie survient en cas d’insuffisance rénale aiguë, d’insuffisance surrénalienne et de syndrome de lyse cellulaire.

Tumeurs à rénine

L’hyperréninisme primaire est une pathologie rare, liée à une hypersécrétion de rénine, soit par une tumeur rénale développée aux dépens de l’appareil juxtaglomérulaire (réninome), soit plus rarement par une autre tumeur, de localisation rénale, néphroblastome notamment, ou bien extrarénale : hépatocarcinome, tumeur du poumon, de l’ovaire, du côlon, du pancréas, corticosurrénalome, tératome, hémangiopéricytome orbitaire et adénocarcinome de la trompe de Fallope.

La présentation clinique est un hyperaldostéronisme secondaire avec hypertension artérielle (HTA), hypokaliémie et élévation majeure de la rénine active plasmatique.

Hypercorticisme paranéoplasique

Ce syndrome est lié à une hyperplasie bilatérale des surrénales, elle-même secondaire à une sécrétion ectopique d’ACTH [16, 17]. Il survient essentiellement en cas de cancer bronchique à petites cellules, plus rarement de thymome, de cancer du pancréas, de l’estomac ou de l’ovaire. Le tableau associe une HTA, une alcalose avec hypokaliémie importante et une hyperglycémie. La cortisolémie est très élevée et non freinable par la dexaméthasone.

Fibrose rétropéritonéale

La fibrose rétropéritonéale est définie par l’existence d’un manchon fibreux périaortique parfois associé à une inflammation chronique qui engaine les structures vasculaires (veine cave inférieure, aorte et leurs branches) et les uretères, et qui peut conduire à une obstruction des voies urinaires responsable d’une altération progressive de la fonction rénale (figure 2) [18]. Son incidence est estimée à 1/200 000 individus et sur des séries autopsiques à un cas pour 10 000 patients. Elle a un début insidieux, avec des symptômes aspécifiques, et peut être irréversible si le diagnostic n’est pas précocement posé et le traitement rapidement débuté. L’atteinte radiologique est variable. Une insuffisance rénale avancée (créatininémie > 300 μmol/L) se rencontre dans plus de 50 % des cas au diagnostic [19]. Les formes secondaires d’origine néoplasique représentent 10 à 25 % des cas [19]. Les causes secondaires néoplasiques comportent essentiellement des lymphomes au sens large, des sarcomes, des tumeurs des voies excrétrices urinaires, des tumeurs carcinoïdes, des tumeurs primitives de l’espace rétropéritonéal ou des métastases de cancers du sein, de l’estomac, de la prostate et du col utérin. Dans plus de la moitié des cas, la fibrose rétropéritonéale est liée à une récidive d’un cancer connu ou à une maladie localement avancée. Le traitement comporte une corticothérapie, une désobstruction urétérale et un traitement spécifique de la néoplasie [19].

Microangiopathie thrombotique

Le terme de MAT désigne une lésion de l’endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraînant la formation d’agrégats plaquettaires et responsable de thromboses. La thrombopénie et l’anémie hémolytique résultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation des hématies dans les vaisseaux lésés.

L’altération endothéliale s’étend de l’artériole afférente au flocculus glomérulaire. L’intensité et la diffusion des lésions sont très variables au sein d’une même biopsie. L’atteinte des tubes et de l’interstitium est constante, souvent sévère, avec nécrose épithéliale tubulaire et œdème interstitiel. L’atteinte prédominante des glomérules et des petites artérioles caractérise les formes glomérulaires de MAT. L’atteinte prédominante des artères interlobulaires et des artérioles caractérise les formes artérielles de MAT. La nécrose ischémique du parenchyme rénal est d’étendue variable, limitée à un petit groupe de tubes et de glomérules dans les formes focales et intéressant l’ensemble du cortex superficiel dans les formes diffuses. Les lésions de MAT glomérulaire et artérielle sont constantes dans le cortex profond non infarci ; les lumières des artères interlobulaires ou celles des artères arquées sont obstruées par une endartérite fibroproliférative et fibrineuse. La calcification des foyers infarcis est habituelle au stade tardif. Ces trois aspects lésionnels décrits peuvent être associés.

Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies et, notamment, peut se manifester comme une anémie hémolytique microangiopathique compliquant un carcinome ou être secondaire à un traitement anticancéreux (chimiothérapie, thérapie ciblée par anti-angiogénique, transplantation, radiothérapie).

Les formes rénales de MAT compliquant un cancer sont très rares. Lorsqu’elles surviennent, les signes cliniques sont sévères et d’évolution rapidement péjorative avec atteintes neurologiques et pulmonaires prédominantes. La majorité des carcinomes (le plus souvent des adénocarcinomes mucosécrétants) sont métastatiques. Ces adénocarcinomes sont d’origine gastrique dans la moitié des cas, suivis par les adénocarcinomes mammaires et pulmonaires. Les données histologiques autopsiques montrent la présence de thrombi fibrineux dans les petits vaisseaux. Les emboles de cellules tumorales ont probablement un rôle prépondérant dans la formation des microthromboses. Leur adhésion à l’endothélium permet l’interaction des cellules tumorales avec les facteurs de la coagulation, les plaquettes et les leucocytes.

Les MAT associées aux chimiothérapies sont plus fréquentes que les formes directement liées aux cancers et l’atteinte rénale est souvent prédominante, se manifestant comme un syndrome hémolytique et urémique (SHU). La mitomycine C, suivie par la gemcitabine, est la substance la plus fréquemment incriminée (dans 2 à 10 % des cas responsable d’un SHU), administrée seule ou en association. Les autres substances incriminées sont le fluoro-uracile, la doxorubicine, la bléomycine, le carboplatine, la daunorubicine, la cytarabine, le cyclophosphamide, la vincristine et l’interféron preciser.

Les signes cliniques apparaissent en moyenne un an après le début de la chimiothérapie, alors que l’affection maligne peut être en rémission. Ces signes comportent une insuffisance rénale, une thrombopénie, une anémie hémolytique et souvent une HTA et un œdème pulmonaire, volontiers aggravé par les transfusions sanguines. Les lésions rénales des MAT liées à la mitomycine se manifestent par une importante mésangiolyse, entraînant une ballonisation et une dilatation anévrysmale de certains lobules glomérulaires. L’atteinte artériolaire est constante et sévère avec nécrose des myocytes. Des cellules spumeuses sont fréquemment présentes dans les lumières capillaires glomérulaires ou artériolaires, indiquant la résorption de thromboses anciennes, en faveur d’une évolution chronique de la MAT. In vitro, la mitomycine diminue la synthèse de la prostacycline des cellules endothéliales en culture, favorisant ainsi l’agrégation plaquettaire et la formation de thrombose. Les lésions et les signes sont rarement réversibles. En dehors d’un traitement symptomatique, quelques observations de réponse à des échanges plasmatiques ont été rapportées [20]. Des MAT en rapport avec un traitement par thérapie ciblée (immunotoxines, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine-kinase) ont été également rapportées. Contrairement aux MAT induites par les chimiothérapies, une réversibilité partielle ou complète des lésions et des signes cliniques dans les MAT paranéoplasiques est relativement fréquente, suggérant des mécanismes physiopathogéniques différents [21].

Atteintes rénales au cours du myélome

Le myélome est la pathologie cancéreuse la plus pourvoyeuse d’atteintes rénales. L’insuffisance rénale survient chez près de la moitié des patients au cours de l’évolution de la maladie. Elle est liée le plus souvent à la précipitation de cylindres formés par l’interaction des chaînes légères monoclonales dans la lumière du tubule distal avec la protéine de Tamm-Horsfall (néphropathie à cylindres myélomateux [NCM]). Elle se manifeste alors par une insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois une dialyse en urgence) associée à une protéinurie de chaînes légères (protéinurie de Bence-Jones). Le risque de NCM est maximal lorsque la protéinurie de Bence-Jones dépasse 2 g/24 h et est habituellement déclenchée par un certain nombre de facteurs favorisants, tels que la déshydratation, l’hypercalcémie, les infections, l’injection de produits de contraste iodés, ou l’administration de médicaments potentiellement néphrotoxiques [22]. Le traitement de la NCM repose sur des mesures symptomatiques (réhydratation, correction d’une hypercalcémie, alcalinisation des urines pour obtenir un pH urinaire supérieur à 7) et la mise en route rapide d’une chimiothérapie visant à réduire rapidement la production des chaînes légères monoclonales [23]. L’épuration rapide des chaînes légères monoclonales, soit par plasmaphérèses, soit à l’aide de membrane de dialyse de très haute perméabilité, semble être une voie thérapeutique intéressante au cours de la NCM [24]. L’amylose AL est une autre atteinte rénale fréquente du myélome. Elle se manifeste par une protéinurie souvent néphrotique composée majoritairement d’albumine associée ou non à une insuffisance rénale. Les dépôts fibrillaires de chaînes légères sont positifs en rouge Congo sur la biopsie rénale. Dans la néphropathie glomérulaire à dépôts d’immunoglobulines monoclonale, les dépôts de chaînes légères ou de chaînes lourdes au niveau glomérulaire sont non fibrillaires et négatifs en rouge Congo. Le diagnostic est suspecté devant une protéinurie composée essentiellement d’albumine et est confirmé par la biopsie rénale. Les dépôts d’immunoglobulines et l’amylose AL ne régressent généralement pas sous traitement.

Une tubulopathie proximale se traduisant par une hypophosphatémie, une acidose tubulaire, une hypokaliémie, une glycosurie à glycémie normale, une aminoacidurie, une hypo-uricémie (syndrome de Fanconi) et/ou une insuffisance rénale lentement progressive peuvent être observées dans le myélome mais aussi dans les lymphomes et la maladie de Waldenström.

Atteintes rénales directes des pathologies néoplasiques

Infiltration néoplasique du parenchyme rénal

Au cours des leucémies aiguës, lymphomes de haut grade, de la maladie de Waldenström, de la LLC, de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et du syndrome de Castleman, une infiltration spécifique du parenchyme rénal par les cellules malignes survient dans environ 60 % des cas. Elle est nodulaire ou diffuse, uni- ou bilatérale. Elle est souvent asymptomatique, parfois à l’origine d’une protéinurie minime et elle peut entraîner une insuffisance rénale aiguë avec gros rein palpable. Le diagnostic est difficile du fait du grand nombre de causes potentielles d’atteintes rénales au cours des hémopathies malignes. L’échographie peut montrer une augmentation du volume des reins, avec disparition de la différenciation corticomédullaire et absence de dilatation des voies excrétrices. Le diagnostic ne peut être affirmé que par la biopsie rénale, qui met en évidence l’infiltration diffuse et monomorphe du tissu interstitiel par les cellules malignes.

Néphropathie par obstacle

L’obstruction des voies urinaires peut être due à un cancer de la prostate ou de la vessie. L’obstruction urétérale est particulièrement fréquente, due à une extension locale des tumeurs du petit bassin, à une métastase d’un cancer à distance (sein, côlon, poumon), à une fibrose rétropéritonéale, à des adénopathies (lymphome malin). Le tableau clinique est celui d’une néphropathie par obstacle et le diagnostic repose sur l’échographie, le scanner sans injection de produit de contraste ou, éventuellement, l’opacification directe de la voie excrétrice.

Métastases intrarénales

Les métastases intrarénales des tumeurs solides non hématologiques représenteraient jusqu’à 7 % des cas dans des séries autopsiques de patients décédés de cancers. Ces métastases sont surtout associées à des cancers du poumon et des mélanomes. Elles se développent à un stade tardif de l’évolution et restent longtemps asymptomatiques. Elles peuvent être bilatérales. Des rares cas sont décrits de compressions vasculaires, soit de l’artère rénale avec HTA, soit de la veine rénale avec thrombose. À noter qu’une thrombose de la veine rénale peut être également la complication d’un syndrome néphrotique sur GEM paranéoplasique.

Le syndrome de lyse tumorale

Il s’agit d’une urgence oncologique causée par la destruction massive de cellules néoplasiques. Cette complication métabolique se produit le plus souvent lors du traitement chimiothérapique de certaines hémopathies malignes : lymphomes de Burkitt, leucémies aiguës lymphoblastiques, lymphomes malins non hodgkiniens de haut grade, etc. Le tableau s’installe alors habituellement entre un et cinq jours après le début du traitement [25]. Mais cet accident peut également survenir spontanément, en l’absence de tout traitement cytotoxique. Il peut également survenir à la seule mise en place d’une corticothérapie. Dans quelques cas particuliers, il peut également s’observer en cas de radiothérapie urgente (syndrome cave supérieur, par exemple). Par ailleurs, un nombre croissant de syndrome de lyse tumorale a été rapporté au cours de cancers considérés jusque-là comme non exposés à ce type de complication : cancer de l’endomètre ou encore carcinome hépatocellulaire, LLC, LMC.

L’incidence et la sévérité du syndrome de lyse tumorale dépendent de la masse tumorale, du potentiel lytique des cellules tumorales, des caractéristiques du patient et des modalités de la prise en charge thérapeutique. Une insuffisance rénale préexistante, une hypotension, une déshydratation et une oligurie constituent d’importants facteurs de risque.

La lyse cellulaire entraîne la libération brutale dans le sang de grandes quantités de diverses molécules, et surtout d’acide urique produit par le catabolisme des acides nucléiques, de phosphore et de potassium, avec comme conséquence une hyperkaliémie, une hyperuricémie, une hyperphosphorémie ainsi qu’une hypocalcémie. L’hyperuricémie peut être responsable d’une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire secondaire à la précipitation intratubulaire de cristaux d’urate. L’hyperkaliémie peut entraîner des troubles du rythme sévères, parfois létaux. Quant à l’hyperphosphorémie, elle peut être induire une hypocalcémie qui va se traduire par des manifestations d’hyperexcitabilité neuromusculaire, des troubles du rythme, des convulsions. Elle peut être aussi à l’origine de dépôts de cristaux de phosphate de calcium dans divers organes, en premier lieu dans les tubules rénaux, conduisant là aussi à une insuffisance rénale aiguë. En outre, la lyse tumorale entraîne un relargage de diverses cytokines qui peuvent induire un syndrome de réponse inflammatoire systémique et une défaillance multiviscérale.

La prévention du syndrome de lyse tumorale est essentielle. Chez les patients à haut risque, elle doit être débutée dans les 24 à 48 heures précédant la chimiothérapie, et comporte une hyperhydratation abondante par du sérum salé (2,5 à 3 L/m² par jour), éventuellement associée à du furosémide. Parmi les hypo-uricémiants, la rasburicase est plus puissante que l’allopurinol et, contrairement à ce dernier, prévient l’accumulation de xanthine potentiellement néphrotoxique. Elle est donc indispensable dans les situations à haut risque, a fortiori en cas de syndrome de lyse tumorale avéré. L’alcalinisation des urines augmente la solubilité de l’acide urique, mais diminue celle du phosphate de calcium, et doit donc être évitée, surtout en cas d’hyperphosphorémie, en raison d’un risque majoré de précipitation de cristaux de phosphate de calcium. Enfin, il peut s’avérer nécessaire, chez des patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale, présentant en particulier un lymphome malin de haut grade à un stade avancé ou de type Burkitt, de faire précéder la chimiothérapie intensive par une première cure à faibles doses.

Conduite à tenir lors du bilan initial d’un cancer : recherche et caractérisation d’une atteinte rénale

Bilan initial biologique

Compte tenu de la fréquence des atteintes rénales (en particulier dans le myélome multiple) et des traitements requis, le bilan initial des pathologies néoplasiques comporte au minimum un dosage de la créatinine plasmatique et l’évaluation du débit de filtration glomérulaire par la formule de Cockcroft et Gault ou la formule modification of the diet in renal disease (MDRD) [5].

Dans les hémopathies malignes, le bilan initial peut également comprendre la recherche d’une protéinurie sur échantillon et un examen cytologique urinaire. Cette recherche est systématique en cas de syndrome lymphoprolifératif. En cas de protéinurie sur échantillon (> 0,2 g/L), un dosage de la protéinurie des 24 heures et sa caractérisation par électrophorèse sont indiqués. Une protéinurie constituée majoritairement d’albumine (> 60 %) oriente vers une atteinte glomérulaire. À l’inverse, la prédominance de protéines de bas poids moléculaire oriente vers une atteinte tubulaire. Si la protéinurie des 24 heures est positive (> 0,3 g/j) avec un tracé de type monoclonal, une immunofixation des urines est demandée pour rechercher une protéinurie de Bence-Jones et typer la chaîne légère libre. Un bilan complémentaire sérique est également obligatoire avec notamment l’électrophorèse des protéines, le dosage pondéral des immunoglobulines et le dosage pondéral des chaînes légères. Une protéinurie abondante composée majoritairement d’albumine (> 3 g/24 h) fait rechercher un syndrome néphrotique (albuminémie < 30 g/L). L’examen cytologique urinaire recherche une hématurie ou une leucocyturie. L’hématurie microscopique (supérieure à 10 hématies/mm³) s’observe surtout au cours des glomérulopathies ou des néphrites interstitielles, la leucocyturie (supérieure à cinq leucocytes/mm³) au cours des néphropathies interstitielles aiguës ou chroniques. L’ionogramme sanguin, la mesure de la réserve alcaline et l’ionogramme urinaire (kaliurèse, trou anionique urinaire) sont utiles au diagnostic d’atteinte tubulaire.

Compte tenu de la fréquence des troubles du métabolisme phosphocalcique au cours des hémopathies, un dosage de la calcémie et de la phosphorémie est recommandé.

En cas d’hypercalcémie, un dosage de PTH et des dérivés de la vitamine D, voire de PTHrp seront réalisés. En cas d’hypophosphorémie, il faut doser la phosphaturie des 24 heures pour évaluer le seuil de réabsorption tubulaire proximal du phosphore. Enfin, l’urée urinaire et l’ionogramme urinaire sont intéressants pour distinguer l’origine organique ou fonctionnelle des insuffisances rénales aiguës. Les autres examens biologiques, comme la recherche d’une cryoglobulinémie, sont demandés en fonction du contexte clinique.

Bilan rénal morphologique initial

L’échographie rénale et la tomodensitométrie abdominale distinguent les néphropathies parenchymateuses des atteintes de la voie excrétrice (lithiase, compression) et peuvent orienter vers un diagnostic spécifique (infiltration tumorale des reins) [26].

Des précautions habituelles de prévention de néphrotoxicité des produits de contraste iodés doivent être prises (arrêt des diurétiques, des biguanides et des anti-inflammatoires non stéroïdiens et boissons abondantes ou remplissage vasculaire par chlorure ou bicarbonate de sodium), notamment dans le myélome et en particulier en cas d’atteinte rénale préexistante. Le gadolinium doit être évité dans la mesure du possible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère du fait du risque de fibrose néphrogénique systémique [27].

Biopsie rénale

La réalisation d’une biopsie rénale se discute devant tout tableau d’atteinte glomérulaire et dépend du contexte tumoral ainsi que du pronostic du cancer. Il s’agit d’un examen à risque de complication hémorragique pour lequel il est nécessaire d’évaluer le bénéfice d’un diagnostic histologique précis sur le plan thérapeutique par rapport au pronostic carcinologique. La biopsie rénale est aussi utile au diagnostic de certaines atteintes tubulaires, interstitielles ou vasculaires. Une ponction-biopsie rénale percutanée est contre-indiquée en cas de rein unique anatomique ou fonctionnel, de thrombopénie (< 100 G/L), d’anomalie de l’hémostase primaire et de troubles de l’hémostase secondaire. Elle n’est pas indiquée lorsqu’il existe une insuffisance rénale chronique (IRC) sévère avec des reins atrophiques (< 8 cm) en imagerie. Elle n’est pas nécessaire en cas de tableau d’insuffisance rénale clairement attribuable à une atteinte myélomateuse.

Conclusion

Le traitement des atteintes rénales passe par le traitement de la maladie causale mais peut nécessiter un traitement rénal spécifique et une adaptation des posologies des traitements anticancéreux. Le caractère irréversible dans un nombre de cas non négligeable et la fréquence des atteintes rénale en cas de néoplasie nécessite un bilan initial et lors du suivi.

Dix points essentiels à retenir

• 1. Les atteintes rénales au diagnostic de cancer sont fréquentes.
• 2. Le spectre des atteintes rénales liées au cancer est large et comprend divers syndromes paranéoplasiques (dont le SIADH, l’hypercalcémie, la MAT, etc.), mais aussi des atteintes spécifiques.
• 3. Les hémopathies malignes sont particulièrement pourvoyeuses d’atteintes rénales.
• 4. Un syndrome paranéoplasique désigne des manifestations cliniques qui ne sont pas directement liées à la masse tumorale, à son invasivité locale ni aux métastases, mais sont dues à une sécrétion de produits dérivés des cellules tumorales tels que des hormones, des facteurs de croissance, des cytokines et des antigènes tumoraux.
• 5. Les glomérulopathies extramembraneuses représentent les glomérulopathies paranéoplasiques les plus fréquentes (deux tiers des glomérulopathies).
• 6. La glomérulopathie paranéoplasique disparaît théoriquement avec l’éradication de la tumeur causale.
• 7. Une atteinte rénale du myélome est constatée dans la moitié des cas au cours de l’évolution.
• 8. Un bilan rénal biologique doit être réalisé au diagnostic de cancer au sens large.
• 9. Un syndrome de lyse tumorale peut survenir spontanément.
• 10. Une biopsie peut être indiquée en cas d’atteinte rénale récente concomitante d’un cancer, en particulier pour caractériser certaines atteintes tubulaires, interstitielles ou vasculaires, mais elle doit être discutée en fonction du type et du pronostic du cancer en fonction de ses implications sur la prise en charge.

CROQ

• 1. Comment se manifeste une MAT ?

  Les signes cliniques apparaissent en moyenne un an après le début de la chimiothérapie, alors que l’affection maligne peut être en rémission. Ces signes comportent une insuffisance rénale, une thrombopénie, une anémie hémolytique et souvent une HTA et un œdème pulmonaire, volontiers aggravé par les transfusions sanguines.

• 2. Quel est le pronostic des glomérulopathies paranéoplasiques ?

  Si la glomérulopathie paranéoplasique disparaît théoriquement avec le cancer causal, certaines atteintes, comme des glomérulopathies extracapillaires ou une MAT, par exemple, peuvent n’être que partiellement ou pas réversible (dépendant de la gravité de l’atteinte initiale, de la rapidité d’instauration d’un traitement spécifique de la néphropathie et du cancer, etc.).

• 3. Comment se manifeste une fibrose rétropéritonéale ?

  La fibrose rétropéritonéale a un début insidieux, avec des symptômes aspécifiques, et peut être irréversible si le diagnostic n’est pas précocement posé, et le traitement rapidement débuté. L’atteinte radiologique est variable. Une insuffisance rénale avancée (créatininémie > 300 μmol/L) se rencontre dans plus de 50 % des cas au diagnostic.

• 4. Quels sont les cancers le plus souvent associés à un SIADH ?

  Les cancers le plus souvent en cause sont les carcinomes pulmonaires à petites cellules (15 % des cas), les cancers de la tête et du cou, du sein, du pancréas, de l’estomac, de la vessie et de l’uretère, de la prostate, et du duodénum.

• 5. Quels sont les types de glomérulopathies paranéoplasiques ?

  Les glomérulopathies extramembraneuses représentent deux tiers des cas de glomérulopathie paranéoplasique. Plus rares sont la glomérulonéphrite à LGM, la néphropathie à IgA, l’amylose, la glomérulonéphrite extracapillaire ou la glomérulonéphrite membranoproliférative. Ces différentes atteintes histologiques se manifestent le plus souvent par un syndrome néphrotique.

Conflits d’intérêts

B. Vendrely est co-investigateur dans l’étude MYRE (traitement de la néphropathie à cylindres myélomateux). Le promoteur est l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris. Aucuns conflits d’intérêts pour les autres co-auteurs.

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