Les récepteurs à EGF et MET régulent la tumorogenèse et la résistance au gefitinib dans les cancers du poumon par la modulation de l’expression de miARNs

ARTICLE

bdc.2012.1543

Auteur(s) : Céline Mascaux¹ celine.mascaux@ucdenver.edu, Marie Wislez² marie.wislez@tnn.aphp.fr

¹ University of Colorado Anschutz Medical Campus, Department of Medicine, Division of Medical Oncology, 12801 E. 17th Ave., Mail Box 8117, Aurora, CO 80045

² Hôpital Tenon, AP-HP, Service de pneumologie et de réanimation, Unité fonctionnelle d’oncologie thoracique, 4 rue de la Chine, 75020 Paris, France ; ER2, Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris, France

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKIs) de l’epidermal growth factor (EGFR), dont gefinib, sont efficaces dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et d’autant plus s’ils sont mutés pour EGFR. Néanmoins, certains patients présentent des résistances initiales dites primaires et tous développent une résistance secondaire sous traitement. La surexpression de la protéine MET et sa phosphorylation ont été associées à la résistance aux EGFR TKIs.

Garofalo et al. [1] ont étudié le rôle de microARNs (miARNs) régulés par EGFR et MET dans la réponse au gefitinib et dans la tumorogenèse par des études in vitro sur des lignées cellulaires sensibles et résistantes au gefitinib, in vivo dans des modèles murins et sur des CBNPC.

Après leur identification par silençage d’EGFR et de MET dans des lignées les exprimant normalement, le rôle des 4 miARNs les plus surrégulés par ces deux récepteurs (miR-30b, miR-30c, miR-221 et miR-222) et des 2 miARNs les plus sous-régulés par MET (miR-103 et miR-203) a été étudié spécifiquement ainsi que certaines de leurs cibles transcriptionnelles potentielles. L’inhibition de la traduction des protéines BCL2L11 (ou BIM), APAF1, SRC et PRKCR (ou PKC-ε) par les miARNs a été confirmée et corrélée avec MET dans les lignées de CBNPC. La corrélation inverse entre les expressions de miR-203 et SRC, miR-103 et PKC-ε, miR-222 et APAF1, miR-30c et BIM a été montrée également sur une première série de 110 CBNPC où l’expression des miARNs a été analysée par hybridation in situ (ISH) et celle des protéines par immunohistochimie (IHC). Une forte expression de MET a été observée dans 52 % de ces tumeurs et associée à une faible expression de miR-103 et de miR-203 et une forte expression de miR-222 et de miR-30c ainsi qu’avec un plus fort taux de métastases. Ces résultats ont été validés sur une cohorte indépendante de 40 CBNPC.

Les auteurs ont ensuite montré le rôle des 4 miARNs surrégulés (miR-30b, miR-30c, miR-221 et miR-222) dans la réponse aux EGFR TKIs en montrant notamment que l’expression de ces 4 miARNs est diminuée et celle de leurs cibles BIM et APAF1 augmentée par le traitement par gefinib dans les lignées sensibles mais pas dans les lignées ayant une résistance acquise. Cette étude montre également que le silençage de MET dans des lignées le surexprimant induit une diminution de l’expression des mêmes 4 miARNs et restaure la sensibilité des lignées au gefinitib. Ceci indique que ces lignées avec une forte expression de MET étaient résistantes au gefitinib via une surexpression de ces 4 miARNs et que la double inhibition de EGFR et de MET est nécessaire pour inhiber l’expression de ces miARNs et induire l’apoptose cellulaire en réponse au gefitinib. De plus, les auteurs ont montré dans les lignées et sur des souris nude xénogreffées que l’activation des voies de signalisation de AKT-ERK dans la résistance au gefitinib par surexpression de MET est médiée, tout au moins en partie, par l’inhibition des 2 miARNs les plus sous-régulés (miR-103 et miR-203) par MET et la surexpression de leurs cibles qui en résulte (SRC et PKC-ε, et aussi Dicer). Les 2 miARNs et leurs cibles jouent un rôle dans la migration cellulaire et le processus de transition epithélio-mésenchymateuse (EMT) via la modulation de E-cadhérine, Snail, ZEB1 et ZEB2, vimentine et fibronectine. Ces éléments indiquent que MET promeut l’EMT à travers la convergence de différentes voies de signalisation et qu’inhiber MET pourrait bloquer l’EMT.

En conclusion, cette étude démontre que la résistance aux EGFR TKIs induite par la surexpression de MET est médiée au moins en partie par des miARNs co-régulés par EGFR et MET et d’autres régulés par MET uniquement. Ces miARNs ont des rôles importants dans l’apoptose en réponse au gefitinib et dans l’EMT. La modulation de ces miARNs pourrait être une approche thérapeutique intéressante pour les CBNPC avec résistance aux EGFR TKIs liée à la surexpression de MET.

Référence

1. Garofalo M, Romano G, Di Leva G, et al. EGFR and MET receptor tyrosine kinase-altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers. Nat Med 2011 ; 18 : 74-82.