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Paediatric malignant liver tumours


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 219-28, Février 2012, Tumeurs rares

DOI : 10.1684/bdc.2011.1539

Résumé   Summary  

Author(s) : Laurence Brugières, Sophie Branchereau, Véronique Laithier, Institut Gustave-Roussy, département d’oncologie de l’enfant et de l’adolescent, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France, CHU de Bicêtre, département de chirurgie pédiatrique, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex, France, CHU de Besançon, service d’hémato-oncologie pédiatrique, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon, France.

Summary : Tumours and pseudotumours of the liver are a heterogeneous group of neoplasm including 60% of malignant tumours. Malignant liver tumours account for less than 2% of the lesions in children and vary considerably in incidence throughout the paediatric age range, with hepatoblastoma, rhabdoid tumour of the liver, hemangioendothelioma, biliary tract rhabdomysosarcoma and mesenchymal hamartoma in the first two years of life and hepatocellular carcinoma, focal nodular hyperplasia, and undifferentiated sarcoma in older children and adolescents. Treatment of malignant epithelial tumours is based on the surgical resection of the tumour associated with pre- and postoperative chemotherapy including cisplatinum. Modalities of the treatment are adapted to risk factors. Survival rates at three years are over 80% for localised hepatoblastoma whereas they are less than 30% in hepatocellular carcinomas. The role of targeted therapies still has to be defined.

Keywords : liver tumours, hepatoblastoma, hepatocellular carcinomas

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ARTICLE

bdc.2011.1539

Auteur(s) : Laurence Brugières1 Laurence.brugieres@igr.fr, Sophie Branchereau2, Véronique Laithier3

1 Institut Gustave-Roussy, département d’oncologie de l’enfant et de l’adolescent, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France

2 CHU de Bicêtre, département de chirurgie pédiatrique, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex, France

3 CHU de Besançon, service d’hémato-oncologie pédiatrique, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon, France

Tirés à part : L. Brugières

Les tumeurs malignes du foie sont rares et ne représentent que 2 % de l’ensemble des tumeurs malignes de l’enfant de moins de 15 ans. Environ deux tiers des tumeurs hépatiques de l’enfant sont des tumeurs malignes dont la plus fréquente est l’hépatoblastome. Les autres tumeurs (hépatocarcinomes, sarcomes, tumeurs rhabdoïdes) sont beaucoup plus rares. L’histoire clinique, l’existence de facteurs de risque, la notion d’une hépatopathie chronique, le taux sérique de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) rapporté à l’âge et l’aspect radiologique sont des éléments importants du diagnostic.

Les tumeurs épithéliales malignes

Épidémiologie

L’incidence des hépatoblastomes est estimée à 0,5 à 1,5 cas pour un million d’enfants par an. C’est une tumeur du jeune enfant. Plus de 80 % des cas surviennent avant l’âge de deux ans [1] et l’âge moyen au diagnostic dans les principales séries publiées dans la littérature varie de 12 à 21 mois. Il existe des formes de diagnostic anténatal mais également des cas chez l’adolescent et l’adulte jeune. L’hépatoblastome peut survenir dans le cadre de syndromes prédisposants tels que le syndrome de Wiedeman-Beckwith ou la polypose adénomateuse familiale. Par ailleurs, de rares cas familiaux d’hépatoblastomes ont été décrits. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une augmentation du risque d’hépatoblastome chez les enfants de petit poids de naissance.

Dans les pays occidentaux, l’hépatocarcinome est moins fréquent que l’hépatoblastome, mais il existe de grandes variations géographiques mondiales. L’hépatocarcinome est rare avant dix ans. L’âge moyen au diagnostic est de 12 ans dans la série publiée par le groupe SIOPEL [2]. La fréquence des hépatopathies associées est beaucoup moins élevée chez l’enfant que chez l’adulte. Dans la série du groupe SIOPEL, seulement 37 % des patients avaient une hépatopathie associée, essentiellement une hépatite B [2]. Le rôle du virus de l’hépatite B dans la survenue de l’hépatocarcinome de l’enfant est actuellement bien établi, non seulement par les études épidémiologiques qui montrent une bonne corrélation entre la distribution géographique de l’hépatocarcinome de l’enfant et celle de l’endémie de l’hépatite virale B mais aussi par les données biologiques. Dans certains pays asiatiques, l’introduction de la vaccination contre l’hépatite B en période néonatale a permis de diminuer de façon considérable l’incidence du carcinome hépatocellulaire. D’autres types d’hépatopathie prédisposent également à l’hépatocarcinome : tyrosinémie, galactosémie, atrésie des voies biliaires, maladie de Byler, déficit en alpha-1-antitrypsine…

Anatomopathologie

L’hépatoblastome est une tumeur embryonnaire associant un contingent épithélial et un contingent mésenchymateux dérivé du blastème (cellules conjonctives immatures, contingent ostéoïde ou chondroïde). Deux formes sont individualisées : des formes purement épithéliales et des formes mixtes épithéliales et mésenchymateuses. En fonction du contingent épithélial, quatre types histologiques sont individualisés : fœtal, embryonnaire, à petites cellules indifférenciées et macrotrabéculaire.

Les différents composants épithéliaux sont souvent mêlés au sein d’une même tumeur, mais chacun d’eux peut constituer à lui seul l’hépatoblastome. Le type histologique est déterminé par le contingent prédominant.

L’hépatoblastome tératomateux (très rare) associe différents tissus absents dans le foie embryonnaire ou fœtal : tissus neural, ganglionnaire sympathique, musculaire, mélanocytaire, adipeux, osseux, placentaire ou intestinal.

La description de ces différents composants a permis d’établir un système de classification des hépatoblastomes largement utilisé actuellement par les différentes équipes qui travaillent sur cette tumeur (tableau 1) [3].

Tableau 1 Classification anatomopathologique des tumeurs du foie selon le groupe SIOPEL.

Tumeurs épithéliales pures
 Sous-type
  - Fœtal pur
  - Embryonnaire ou mixte fœtal et embryonnaire
  - Macrotrabéculaire
  - Indifférencié à petites cellules
Tumeurs épithéliales et mésenchymateuses
  - Sans aspects tératoïdes
  - Avec aspects tératoïdes
Hépatoblastome sans autre spécificité (HBL NOS)

La valeur pronostique de ces différents types histologiques est encore en cours d’évaluation. Le bon pronostic des formes fœtales pures a été montré par les groupes d’Amérique du Nord depuis de nombreuses années et les patients opérés d’emblée pour un hépatoblastome d’histologie fœtale pure et dont la tumeur a été complètement réséquée (stade 1) ne reçoivent pas de traitement complémentaire [4].

À l’inverse, le pronostic défavorable des formes indifférenciées à petites cellules, souvent associées à l’absence de sécrétion d’AFP, a été reconnu depuis plusieurs années [5]. En fait, dans certains cas, ces tumeurs indifférenciées correspondent à des tumeurs rhabdoïdes du foie comme le montre l’absence d’expression de l’antigène SMARCB1/INI1 dans les cellules tumorales. Le lien entre ce contingent à petites cellules indifférenciées et les tumeurs rhabdoïdes n’a pas encore été parfaitement élucidé, dans la mesure où il a été décrit dans certains cas l’existence de foyers de cellules tumorales indifférenciées n’exprimant pas SMARCB1/INI1 dans un hépatoblastome d’histologie classique [6, 7].

Le diagnostic de carcinome hépatocellulaire repose sur des critères architecturaux et cellulaires. Chez l’enfant, les hépatocarcinomes constituent un groupe hétérogène de tumeurs comportant les hépatocarcinomes associés à une hépatopathie préexistante qui sont très similaires aux hépatocarcinomes de l’adulte, les carcinomes fibrolamellaires du foie et les formes transitionnelles entre hépatoblastomes et hépatocarcinomes combinant des aspects histologiques des deux types de tumeur [8].

Biologie moléculaire

La voie de signalisation WNT/bêta-caténine joue un rôle clé dans le développement du foie, la régénération et la tumorigenèse [9]. Les mutations de la bêta-caténine sont très fréquentes dans l’hépatoblastome (50 à 90 % des cas), de même que les anomalies de la région 11p15 (unidisomie parentale, anomalie de méthylation).

Une autre voie importante est la voie NOTCH qui intervient dans la différenciation cholangiocytaire et paraît impliquée dans les formes plus différenciées, notamment les formes fœtales pures [10].

Les études récentes de biologie moléculaire ont permis d’identifier deux sous-types principaux correspondant aux stades fœtal ou embryonnaire du développement anténatal du foie et présentant différents types d’altération chromosomique et un profil d’expression différent. Ces deux sous-types sont très liés à l’extension locale, au risque métastatique et au pronostic [11].

Présentation clinique

Le signe révélateur est habituellement une augmentation de volume de l’abdomen parfois associée à des douleurs ou à des troubles digestifs en cas de tumeur très volumineuse. Au moment du diagnostic, la plupart des malades porteurs d’hépatoblastome sont asymptomatiques et la tumeur est diagnostiquée à l’occasion d’une consultation médicale systématique ou devant une augmentation de volume de l’abdomen. Plus rarement, le diagnostic est porté devant une puberté précoce, révélant une sécrétion anormale de βhCG par la tumeur.

Dans certains cas, c’est un tableau abdominal aigu dû à une rupture tumorale ou une hémorragie intra-abdominale que la tumeur va être découverte. Une ostéoporose généralisée parfois responsable de multiples fractures a été décrite en association à l’hépatoblastome.

Dans le cas des hépatocarcinomes, il existe souvent des signes d’appel tels que la fièvre, des douleurs, un ictère, une perte de poids ou une anorexie. Dans certains cas, l’hépatocarcinome peut être découvert à l’occasion de la surveillance systématique par échographie et dosage d’AFP d’un enfant porteur d’une hépatopathie chronique.

Examens biologiques

Le bilan hépatique est le plus souvent normal chez les patients porteurs d’hépatoblastome mais peut être anormal chez les patients porteurs d’HCC en raison de l’hépatopathie préexistante ou d’une compression des voies biliaires par la tumeur.

Une thrombocytose avec un chiffre de plaquettes supérieur à 500 000/mL est retrouvée chez 50 à 60 % des patients porteurs d’HB au diagnostic et est rapportée à une hyperproduction de thrombopoiëtine par la tumeur.

L’examen essentiel pour le diagnostic est le dosage de l’AFP qui est élevé dans plus de 90 % des cas d’hépatoblastomes et dans 60 à 80 % des carcinomes hépatocellulaires. Au diagnostic, le niveau médian du taux sérique d’AFP est supérieur à 104 UI/mL dans la plupart des séries publiées [12-14]. C’est un marqueur tumoral très sensible mais non spécifique des tumeurs hépatiques épithéliales, car des taux élevés d’AFP sont également observés dans d’autres situations, ce qui peut conduire à des erreurs diagnostiques en l’absence de biopsie.

Le taux d’AFP très élevé à la naissance diminue rapidement dans les premiers mois de la vie pour atteindre des chiffres normaux inférieurs à 10 UI/mL vers le huitième mois de la vie. Chez les nouveau-nés, il peut être difficile de distinguer une sécrétion d’AFP physiologique d’un taux élevé en rapport avec la sécrétion d’AFP par une tumeur. Il peut être utile d’avoir deux dosages d’AFP à quelques jours d’intervalle. La diminution spontanée du taux d’AFP est un bon argument en faveur de son origine physiologique. L’élévation du taux d’AFP n’est pas spécifique de l’hépatoblastome et peut se voir dans plusieurs autres tumeurs, notamment les tumeurs germinales malignes avec un contingent vitellin et d’autres tumeurs du foie telles que les hamartomes mésenchymateux (HM) [15] et les hémangioendothéliomes [16]. L’AFP peut également être élevée dans des situations non tumorales telles que les hépatites virales, la tyrosinémie ou dans le cadre de la persistance héréditaire de l’AFP. Dans ces situations, le taux d’AFP n’est en général pas aussi élevé que dans les hépatoblastomes.

La présence de taux très élevés d’AFP chez certains patients peut conduire à des faux négatifs, ce qui peut nécessiter un contrôle avec des dilutions appropriées. L’évolution du taux d’AFP permet également de suivre l’évolution sous traitement en observant la décroissance et la normalisation de l’AFP lorsque la rémission complète est obtenue.

Plus rarement, les cellules d’hépatoblastome secrètent également de la bêta-hCG pouvant entraîner une puberté précoce.

Devant une tumeur du foie d’aspect malin sans élévation du taux d’AFP, plusieurs diagnostics peuvent être discutés en fonction de l’âge et des éléments cliniques et radiologiques : chez les nourrissons les rares HB avec un taux d’AFP normal dont le pronostic est très mauvais [17] et les tumeurs rhabdoïdes [6], chez les enfants plus grands, les HCC en particulier les carcinomes fibrolamellaires et les sarcomes.

Dans le cas de carcinomes fibrolamellaires, le taux d’AFP est habituellement normal mais l’augmentation de la capacité de fixation de la vitamine B12 est souvent élevée et pourrait être utilisée comme un marqueur tumoral.

Aspects radiologiques

Chez un enfant porteur d’une tumeur hépatique, l’imagerie doit confirmer la localisation intrahépatique de la masse, décrire les caractéristiques de cette masse, donner une indication de l’opérabilité et identifier les métastases à distance. Le signe radiologique le plus spécifique de tumeur maligne du foie est l’amputation ou la thrombose d’une branche portale ou sus-hépatique. Cependant, l’absence de ces signes, en particulier en cas de tumeur périphérique, ne permet pas à elle seule d’écarter le diagnostic de malignité.

L’échographie abdominale permet le plus souvent de rapporter la masse palpée à son origine hépatique. L’hépatoblastome se présente le plus souvent comme une masse unique volumineuse d’échostructure solide, hyperéchogène. La tumeur peut parfois être multicentrique ou diffuse dans la totalité du foie. Le scanner et/ou l’IRM sont nécessaires pour mieux définir la localisation de la tumeur par rapport à la segmentation hépatique pour rechercher une atteinte des vaisseaux (veines sus-hépatiques, veine porte et/ou veine cave inférieure). Au scanner, la lésion reste hypodense par rapport au foie sain et la différence de densité se majore après injection de produit de contraste (figure 1).

L’imagerie ne permet pas de différencier un carcinome hépatocellulaire d’un hépatoblastome. Cependant, dans le cas d’un carcinome hépatocellulaire, la tumeur est plus souvent multifocale et envahit plus souvent les branches portes ou sus-hépatiques (figure 2). Les caractéristiques de la masse, son caractère uni- ou multifocal, la présence de localisations extrahépatiques et la présence de signes de rupture doivent être évalués attentivement. On cherchera également des signes d’hépatopathie préexistante.

Un des objectifs importants de l’examen radiologique initial est de classer la tumeur selon le système de classification, nommé PRETEXT pour « PRE-Treatment EXTension of the disease » mis au point par le groupe d’étude des tumeurs hépatiques de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOPEL) [18]. Ce système tient compte du nombre de segments hépatiques atteints, de l’atteinte des vaisseaux et de l’extension à distance, tels qu’ils sont observés à l’imagerie avant traitement. Le foie est arbitrairement divisé en quatre sections : le lobe gauche comprend une section latérale et médiane et le lobe droit, une section antérieure et postérieure. Ce système individualise quatre groupes (I-IV) en fonction du nombre de sections de foie saines et décrit l’extension en dehors du foie avec les lettres suivantes (figure 3) :

  • –. « V » en cas d’extension à la veine cave et/ou aux veines sus-hépatiques ;
  • –. « P » en cas d’extension au système porte ;
  • –. « E » en cas de maladie intra-abdominale extrahépatique ;
  • –. « M » en cas de métastases à distance.


Au moment du diagnostic, un scanner thoracique est indispensable à la recherche de métastases pulmonaires présentes dans environ 20 % des cas. Les autres sites métastatiques (métastases osseuses ou cérébrales) sont exceptionnels et ne sont recherchés qu’en cas de symptomatologie évocatrice.

Les principaux diagnostics différentiels sont indiqués dans le tableau 2.

Tableau 2 Diagnostic des tumeurs primitives du foie en fonction de l’âge et du taux d’alpha-fœtoprotéine (AFP).

Âge (ans) Taux d’AFP normal pour l’âge Taux d’AFP entre 10-104 ng/mL (ou légèrement élevé par rapport à la normale pour l’âge) Taux d’AFP > 104 ng/mL
0-3 Tumeur rhabdoïde
Rhabdomyosarcome des voies biliaires
Hémangiome
Hamartome mésenchymateux
Hémangiome
Hamartome mésenchymateux
Hépatoblastome
Hépatoblastome
3-10 Sarcome indifférencié
Rhabdomyosarcome des voies biliaires
Hamartome mésenchymateux
Tumeur rhabdoïde
Hamartome mésenchymateux Hépatoblastome
Tumeur transitionnelle
Hépatocarcinome
10-15 Carcinome fibrolamellaire
Sarcome indifférencié
Hyperplasie nodulaire focale
Adénome
Tumeur transitionnelle
Hépatocarcinome
Tumeur transitionnelle
Hépatocarcinome

Biopsie

Bien que l’élévation de l’AFP au-delà de 104 ng/mL chez un enfant ayant une tumeur hépatique soit très évocatrice d’HB ou d’HCC, la biopsie de la tumeur est très recommandée pour avoir une preuve histologique avant la mise en route du traitement basé le plus souvent sur une chimiothérapie première. La seule contre-indication de la biopsie est la présence de signes de rupture. La ponction-biopsie à l’aiguille est la méthode de choix. Elle doit être réalisée à travers le foie sain de façon à éviter le risque de dissémination tumorale intrapéritonéale.

Chez les patients avec un taux élevé d’AFP, le but de la biopsie est essentiellement de faire le diagnostic différentiel entre HB et HCC et d’éliminer les rares tumeurs bénignes s’associant à une élévation de l’AFP comme l’HM ou certains hémangiomes. Chez les patients avec un taux normal d’AFP, les principaux diagnostics à évoquer sont les tumeurs rhabdoïdes chez les nourrissons, les sarcomes et les carcinomes fibrolamellaires chez les enfants plus grands.

Traitement

Traitement des hépatoblastomes

En Europe, la plupart des groupes proposent un traitement basé sur une chimiothérapie préopératoire suivie de l’exérèse chirurgicale de la tumeur et d’une courte chimiothérapie postopératoire. Au contraire de l’approche de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) privilégiant une chimiothérapie première, les groupes d’études nord américains et allemands recommandent encore une chirurgie première si elle est possible [12, 19-21]. Aucune étude contrôlée n’a été réalisée afin de comparer ces deux stratégies thérapeutiques, chirurgie ou chimiothérapie première. Toutefois, les taux de survie rapportés dans les différentes études sont tout à fait comparables quelle que soit la première modalité thérapeutique, avec une survie globale à trois ans de 62 à 70 % [12, 19, 22].

Actuellement en France, la chirurgie première n’est indiquée que pour de petites tumeurs périphériques d’exérèse a priori facile et complète. La chimiothérapie première est indiquée dans tous les autres cas. L’intérêt de la chimiothérapie première est de permettre une réduction du volume tumoral qui facilite l’exérèse chirurgicale de la tumeur et d’assurer une prophylaxie des métastases. Les médicaments importants sont les dérivés du platine (cisplatinum et carboplatine) et les anthracyclines. Le taux de réponse aux protocoles comportant du cisplatinum varie de 70 à 90 % en fonction des séries. L’efficacité du traitement est suivie sur l’évolution de la taille de la tumeur et du taux d’AFP. Dans les protocoles proposés pour les hépatoblastomes par le groupe d’étude des tumeurs du foie de la SIOP (groupe SIOPEL), le traitement est adapté au groupe de risque [23] :

  • –. les patients ayant une tumeur sécrétant de l’AFP, localisée et a priori opérable (PRETEXT I, II ou III) sont considérés comme ayant une tumeur de risque standard ;
  • –. les patients ayant un facteur de risque (tumeur de groupe PRETEXT IV, métastases, rupture tumorale, AFP normale) sont considérés comme des patients à haut risque.


Pour les patients porteurs d’un HB de risque standard, une étude récente du groupe SIOPEL, comparant dans une série de 255 patients porteurs d’hépatoblastomes une chimiothérapie par cisplatinum-doxorubicine à une chimiothérapie par cisplatinum seul, a montré l’équivalence de ces deux traitements en termes de taux de résection complète (95 % versus 93 %), de survie globale à trois ans (95 % versus 93 %) et de survie sans récidive à trois ans (83 % versus 85 %) [14]. Ces résultats sont tout à fait comparables avec ceux obtenus par les principaux autres groupes coopératifs, notamment le groupe américain qui utilise une chimiothérapie combinant vincristine, cisplatinum et 5-fluoro-uracile (5FU) [19] et le groupe allemand qui utilise une combinaison de cisplatinum, ifosfamide et doxorubicine (tableau 3) [12]. La chimiothérapie par cisplatinum seul, moins toxique, est donc maintenant la chimiothérapie de référence en France et dans la majorité des pays européens pour ce groupe de patients.

Tableau 3 Résultats des principaux essais thérapeutiques des hépatoblastomes et hépatocarcinomes de l’enfant.

Étude Intergroup hepatoblastoma study [19] P9645 [20] GPOH HB 89 [12] SIOPEL1 [30] SIOPEL3 SR [14] SIOPEL3 HR [13]
Pays/groupe États-Unis États-Unis Allemagne/GPO Groupe SIOP Groupe SIOP Groupe SIOP
Années 1989-1992 1999-2003 1989-1993 1990-1994 1998-2006 1998-2008
Stratégie Chirurgie première si possible Malades inopérables Chirurgie première si possible CT première CT première CT première
Chimiothérapie CP-VCR-5FU (A) CP-carbo (A) Ifo-CP-adria CP-adria CP (A) versus CP-adria (B) CP-adria-carbo
CP-adria (B) CP-VCR-5FU
Nombre de patients 182 109 72 154 255 151
Pourcentage de patients métastatiques 24 % NA (stades 3 et 4a) 10 % 20 % 0 46 %
Taux de réponse - - 98 % 82 % 90 % versus 94 % 78 %
Taux de résection - - 92 % 68 % 93 % versus 95 % 76 %
Survie sans récidive 57 % (A) 38 % 75 % 66 % 83 % versus 85 % 65 %
69 % (B) 60 %
Survie globale 69 % (A) 56 % (A) - 75 % 95 % versus 93 % 69 %
72 % (B) 74 % (B)

CP : cisplatinum ; VCR : vincristine ; 5FU : 5-fluoro-uracile ; adria : adriamycine ; carbo : carboplatine ; ifo : ifosfamide ; CT : chimiothérapie.

a Selon la classification du COG : stade 3 = résidu macroscopique ou malade inopérable ; stade 4 = présence de métastases.

Les patients porteurs d’un HB de haut risque sont traités par une chimiothérapie intensive basée sur une combinaison de cisplatinum, doxorubicine et carboplatine. Avec ce type de chimiothérapie intensive, les taux de survie sans récidive et de survie globale à trois ans obtenus dans l’étude SIOPEL3 sur une série de 151 patients traités entre sont respectivement de 65 et 69 % [13]. Les résultats sont différents en fonction des critères de risque : pour les malades ayant une tumeur de groupe PRETEXT IV sans autre facteur de risque, les taux de survie globale et sans récidive à trois ans sont de 69 et 68 % et alors qu’ils sont de 62 et 56 % chez les patients porteurs de métastases.

Sur le plan chirurgical, l’intervention réalisée après deux à trois mois de chimiothérapie doit permettre l’exérèse de la totalité du tissu tumoral et la conservation des pédicules nécessaires à l’irrigation et au drainage du foie restant [24]. Les quatre types d’exérèse classiques se font soit en suivant la scissure médiane qui sépare le foie droit (segments 5, 6, 7 et 8) du foie gauche (segments 1, 2, 3 et 4) (hépatectomie droite ou gauche), soit en suivant le sillon ombilical qui sépare les lobes droit (segments 4 à 8) et gauche (segments 2 et 3) (lobectomie droite ou gauche). Les autres exérèses réglées sont des mono- ou des plurisegmentectomies. Pour les tumeurs inextirpables après chimiothérapie ou diffuses et multifocales, la transplantation hépatique peut être une option. L’efficacité de la transplantation hépatique pour les tumeurs diffuses a été confirmée par Otte et al. qui ont publié, en 2004, une revue de l’ensemble des cas publiés [25]. Sur les 106 cas qu’ils ont recensé, la survie à six ans est de 82 % pour les malades transplantés de première intention. En revanche, elle n’est que de 30 % pour les transplantations effectuées en situation de rechute. L’indication d’une transplantation hépatique peut être retenue chez un enfant ayant un hépatoblastome étendu aux quatre secteurs du foie (PRETEXT IV) ou une tumeur centrale proche du hile et inextirpable, ayant répondu à la chimiothérapie. Ces indications doivent être posées par une équipe expérimentée dans le domaine des tumeurs du foie de l’enfant. Le type de greffon à utiliser (donneur vivant apparenté ou foie de cadavre) fait encore l’objet de débats. Chez les patients ayant des métastases pulmonaires n’ayant pas régressé avec la chimiothérapie, l’exérèse des lésions résiduelles doit être faite au moment de l’exérèse de la tumeur primitive, si possible avant l’hépatectomie.

Traitement des hépatocarcinomes

Le principe du traitement des hépatocarcinomes est le même que celui des hépatoblastomes et seule la résection chirurgicale complète de la tumeur peut permettre la guérison. Avec les mêmes protocoles de chimiothérapie que pour l’hépatoblastome, les résultats thérapeutiques sont mauvais en raison du caractère souvent étendu des lésions, d’une moindre chimiosensibilité et de rechutes locales ou métastatiques plus fréquentes. Ces tumeurs sont, néanmoins, plus chimiosensibles que les hépatocarcinomes de l’adulte avec des taux de réponse aux alentours de 50 % dans l’expérience du groupe SIOPEL [2]. Malgré cette relative chimiosensibilité, les taux de survie sans récidive restent très faibles et sont compris entre 20 et 30 % [2, 26]. L’administration de chimiothérapie par voie intra-artérielle est une option dans les tumeurs inopérables peu sensibles à la chimiothérapie mais son efficacité est encore en cours d’évaluation. Enfin, l’association à la chimiothérapie classique de médicaments anti-angiogéniques, comme le sorafénib dont l’efficacité a été démontrée dans l’hépatocarcinome de l’adulte, pourrait constituer une voie d’avenir.

Le carcinome fibrolamellaire se caractérise par une évolution plus lente [27]. Environ 60 % de ces tumeurs sont opérables au diagnostic. La survie sans récidive à trois ans est supérieure à celle observée chez des patients porteurs d’un carcinome hépatocellulaire après résection complète mais les rechutes sont souvent plus tardives. Il s’agit souvent de rechutes locorégionales (adénopathies intra-abdominales ou implants péritonéaux) ou métastatiques. La survie à cinq ans ne dépasse pas 30 % [2, 27].

Les tumeurs mésenchymateuses malignes

Ces tumeurs sont très rares puisqu’elles ne représentent que 10 % des tumeurs primitives malignes du foie de l’enfant et seulement 2 % de toutes les tumeurs mésenchymateuses malignes de l’enfant. Les deux plus fréquentes sont les sarcomes indifférenciés et les rhabdomyosarcomes des voies biliaires.

Les sarcomes indifférenciés

Cette tumeur est observée chez le grand enfant (âge médian de neuf ans) et se présente habituellement comme une masse abdominale d’évolution rapide parfois associée à des douleurs. Le taux de l’AFP sérique est normal. Sur le plan radiologique, l’aspect est assez caractéristique, car il s’agit le plus souvent d’une lésion volumineuse, circonscrite d’aspect kystique au scanner et à l’IRM et alors qu’en échographie elle paraît solide (figure 4).

Sur le plan histologique, la prolifération conjonctive est faite de cellules fusiformes, étoilées, géantes et multinucléées, regroupées en îlots et exprimant la vimentine.

Le diagnostic différentiel avec l’HM peut être difficile, en particulier chez l’enfant de moins de cinq ans, d’autant que l’aspect radiologique est proche (figure 5). La présence de la translocation spécifique de l’hamartome t(11;19) (q13;q13.4) peut aider au diagnostic différentiel. Cependant, la description de sarcomes indifférenciés du foie chez des enfants porteurs d’HM fait supposer l’existence d’un lien entre ces deux entités [28].

Sur le plan thérapeutique, ces patients sont traités avec les protocoles des tumeurs mésenchymateuses malignes basés sur une chimiothérapie première suivie de l’exérèse chirurgicale de la tumeur. Le pronostic s’est amélioré grâce aux progrès apportés par la polychimiothérapie pré- et postopératoire associée au traitement chirurgical complet ou conservateur, selon l’extension des lésions et parfois à une radiothérapie complémentaire. Avec ces protocoles, deux tiers des sarcomes non rompus sont vivants en rémission complète au-delà de cinq ans après le diagnostic [29].

Le rhabdomyosarcome des voies biliaires

Cette tumeur observée après l’âge de cinq ans, très rare, le plus souvent de type botryoïde est localisée dans la voie biliaire principale ou les canaux intrahépatiques. Elle est souvent révélée par un ictère. Le traitement est celui d’une tumeur mésenchymateuse maligne et le pronostic est lié à la qualité de l’exérèse chirurgicale après chimiothérapie et à la présence ou l’absence de métastase.

Les tumeurs rhabdoïdes

Les tumeurs rhabdoïdes sont des tumeurs rares et agressives de l’enfant jeune qui peuvent survenir dans différentes localisations et, notamment, le foie. Sur le plan clinique, elles sont caractérisées par une croissance rapide, un caractère volontiers multifocal et métastatique et l’association dans certains cas à une hypercalcémie. Le diagnostic est parfois difficile, car les cellules n’ont pas toujours le phénotype rhabdoïde caractéristique avec la présence d’un macronucléole et d’une inclusion dans le cytoplasme déformant le noyau. Dans ces situations évoquant, du fait de la localisation hépatique, un hépatoblastome à petites cellules indifférenciées, le profil phénotypique (cytokératine+, vimentine+), l’absence de sécrétion d’AFP et surtout l’absence d’expression de SMARCB1/INI1 conduisent au diagnostic. Du fait du caractère volontiers métastatique et multifocal et de la chimiorésistance relative, le pronostic est très sombre.

Perspectives

Ces dernières années ont été marquées par une meilleure adaptation du traitement aux facteurs de risque, notamment dans le cadre des hépatoblastomes permettant actuellement de guérir la majorité des enfants ayant une forme de risque standard par une chimiothérapie courte basée sur le cisplatinum seul avec très peu de toxicité hématologique et les formes de haut risque avec une chimiothérapie plus intensive. Les données de la biologie moléculaire devraient pouvoir dans les années qui viennent permettre d’administrer des traitements plus individualisés, adaptés non seulement aux données du bilan d’extension mais également au profil d’expression de la tumeur. Pour les patients de haut risque, les études en cours devraient permettre d’évaluer l’efficacité dans ces tumeurs des médicaments ciblés sur les voies d’activation les plus fréquemment impliquées dans ces tumeurs (WNT, NOTCH…).

Conflits d’intérêts: aucun.

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