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Thrombosis and breast cancer: incidence, risk factors, physiopathology and treatment


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 199-210, Février 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1533

Résumé   Summary  

Author(s) : Jacques Médioni, Jean-Paul Guastalla, Ludovic Drouet, Hôpital européen Georges-Pompidou, département d’oncologie médicale, 20, rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15, France, Faculté de médecine Paris-Descartes, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France, Institut Curie, unité de biostatistiques, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France, Centre Léon-Bérard, département de cancérologie médicale, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 8, France, Université Paris-VII - Denis-Diderot, hôpital Lariboisière, faculté de médecine Bichat-Lariboisière, angio-hématologie, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris Cedex 10, France.

Summary : Breast cancer is associated with a low rate of thromboembolic events (TEE) when compared to other cancers, without influence of the histological type on incidence. Risk factors include the stage of cancer, and the patients’ profile and management: hospitalization, surgery and presence of a central catheter but also some cytotoxic chemotherapy, tamoxifen, and some anti-angiogenic targeted therapies. The pathophysiology of TEE includes a cross-stimulation phenomenon, involving tumor cells with procoagulant activity, and factors of hemostasis, coagulation and fibrinolysis. Circulating cellular microparticles bearing tissue factor play a major role, as well as thrombogenic platelet interactions with tumor cells via P-selectin. The occurrence of TEE in a cancer patient significantly increases the risk of death. Prevention is framed by recommendations in surgical patients. Curative treatment is based on the use of low molecular weight heparin for at least six months.

Keywords : thrombosis, breast cancer, epidemiology, risk factors, anticoagulant therapy, prophylaxis

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ARTICLE

Auteur(s) : Jacques Médioni1,2,3 jacques.medioni@egp.aphp.fr, Jean-Paul Guastalla1,4, Ludovic Drouet5

1 Hôpital européen Georges-Pompidou, département d’oncologie médicale, 20, rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15, France

2 Faculté de médecine Paris-Descartes, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France

3 Institut Curie, unité de biostatistiques, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France

4 Centre Léon-Bérard, département de cancérologie médicale, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 8, France

5 Université Paris-VII - Denis-Diderot, hôpital Lariboisière, faculté de médecine Bichat-Lariboisière, angio-hématologie, 2, rue Ambroise-Paré, 75475 Paris Cedex 10, France

Tirés à part : J. Médioni

Introduction

Le cancer est une pathologie qui s’accompagne d’une incidence élevée de thromboses : il a été montré que 20 % des évènements thromboemboliques (ETE) de novo sont associés à un cancer [1]. Chez des patients atteints de cancers et traités par chimiothérapie, les ETE représentent 9,6 % des décès, ce qui est la seconde cause après la progression du cancer [2]. Cependant, il existe des variations marquées d’un patient à l’autre, en fonction du type de cancer, du stade ou encore du traitement reçu.

L’objectif de cet article est de présenter les connaissances actuelles dans le domaine de la thrombose associée au cancer du sein. Le cancer du sein est une tumeur peu thrombogène mais son incidence élevée (52 588 nouveaux cas estimés en 2010 en France et 429 900 nouveaux cas estimés en Europe [3]) engendre un nombre important d’ETE.

On rappellera l’incidence des ETE chez les patientes atteintes de cancer du sein, qu’elles soient opérées, simplement hospitalisées ou traitées en ambulatoire. On exposera les facteurs de risque d’ETE, notamment iatrogènes, puis on décrira les marqueurs biologiques potentiellement pertinents, prédictifs de phénomènes thromboemboliques et enfin, on précisera quels traitements prophylactiques et curatifs peuvent être mis en œuvre.

Données d’incidence

Incidence des complications thromboemboliques chez les patients atteints de cancer

L’incidence des ETE a été évaluée à 12 pour 10 000 habitants, en population générale, dans le continent nord-américain [4]. Chez les patients atteints de cancer, des données recueillies de façon rétrospective ont montré que l’incidence des ETE variait d’un type de tumeur à l’autre : dans le cancer du sein, l’incidence des ETE était parmi les plus faibles, autour de 22 pour 10 000, comparativement à celles observées dans le cancer de l’ovaire (120 pour 10 000) ou du poumon (61 pour 10 000) [5].

De plus, on constate une augmentation de la mortalité globale dans tous les types de cancers chez les patients ayant présenté des phénomènes thromboemboliques [6]. Pour le cancer du sein, quelle que soit sa présentation – locale, régionale ou métastatique – on a montré que la survenue d’un ETE dans les deux ans suivant le diagnostic constituait un facteur de risque indépendant de décès avec un odd ratio (OR) à 2,3 (2,1-2,6) [7].

Incidence des évènements thromboemboliques chez les patients opérés

L’impact de l’existence d’un cancer sur la fréquence des complications thromboemboliques a été étudié chez des patients hospitalisés en chirurgie : l’incidence était de 2,34 % pour les cancéreux versus 0,36 % pour les non-cancéreux (OR = 6,7), tous types de cancers confondus [8].

En chirurgie mammaire, pour les patientes atteintes de cancer du sein, une étude a rapporté, dans les 60 jours postopératoires, sept ETE sur 4 416 procédures opératoires, soit un taux de 0,16 % [9]. Ces évènements sont donc rares mais, selon cet article, le type de chirurgie joue un rôle dans la survenue des ETE : plus la chirurgie est longue (six à sept heures pour une mastectomie avec reconstruction en un temps), plus le risque est élevé, comparativement aux tumeurectomies simples.

Incidence des évènements thromboemboliques chez les patients ambulatoires

Chez les patients ambulatoires, le risque d’ETE veineux varie de façon importante selon le type tumoral. Le risque relatif pour les patientes atteintes de cancer du sein est plutôt faible avec un OR à 2,52 (2,11-3,01), comparativement à celui du cancer du pancréas (OR = 9,65) ou des autres cancers gynécologiques (OR = 3,03) [10].

Variation des risques au cours de l’évolution du cancer

Pour tous les types de cancers, le risque thromboembolique apparaît le plus élevé dans les trois premiers mois qui suivent le diagnostic. Il reste élevé pendant trois à 12 mois puis descend progressivement environ un an après la date du diagnostic et redevient très élevé au stade métastatique [11].

Dans le cancer du sein, cette variation du risque au cours de l’histoire naturelle a aussi été mise en évidence [1]. Au moment du diagnostic, l’OR se situe autour de 5 et, en cas d’hospitalisation, il peut augmenter entre 7 et 8. Il va ensuite diminuer pendant certaines chimiothérapies et se rapprocher de 1 en période de rémission. Au stade métastatique, le risque relatif est mesuré globalement entre 3 et 7 et reste stable autour de 7 dans les périodes de fin de vie. Sur une série de plus de 100 000 patientes nord-américaines prises en charge entre 1993 et 1999, les taux d’incidence d’ETE mesurés après un an de suivi étaient de 3 % au stade local, 6 % au stade régional et 16 % au stade métastatique ; après deux ans de suivi, ces taux étaient respectivement de 1 %, 2 % et 7 % [7].

Facteurs de risque et risques liés aux traitements

Risques selon le stade de la tumeur

Comme on l’a déjà mentionné plus haut, le risque thromboembolique est variable selon que la tumeur est à un stade local, régional ou métastatique avec des OR de 2,1 (1,8-2,3) et 6,5 (5,3-7,5) pour les deux derniers respectivement [12].

Risques selon le type histologique

La relation entre le sous-type histologique de cancer du sein et la survenue d’ETE a été publiée par Chew et al. en 2007. L’incidence cumulée à deux ans est de 1,2 % pour les adénocarcinomes et les carcinomes lobulaires, 1,6 % pour les carcinomes indifférenciés, 1,1 % pour les carcinomes mucineux, 1,1 % pour les carcinomes médullaires et 1,3 % pour les carcinomes papillaires. Ces différences ne sont pas significatives les unes par rapport aux autres et l’on ne peut donc pas affirmer qu’un sous-type histologique particulier de cancer du sein soit plus à risque de provoquer un ETE veineux [7].

Risques liés au patient

Différents facteurs intrinsèques ont été étudiés, tels que l’âge, les comorbidités et des facteurs biologiques généraux.

Il apparaît que les patientes âgées de 50 à 80 ans ont un risque maximal d’ETE comparativement aux patientes âgées de moins de 50 ans ou de plus de 80 ans [10].

Les comorbidités pulmonaires, rénales, infectieuses et l’obésité constituent des facteurs de risque. Dans une étude rétrospective importante portant sur plus de 100 000 patientes, le nombre de comorbidités apparaissait en analyse multivariée comme un facteur de risque de survenue d’ETE dans les deux ans, en plus de l’âge et du stade avancé de la tumeur. Le risque relatif était de 1,9 en présence d’une seule comorbidité, 2,3 avec deux comorbidités et 2,9 avec trois comorbidités [12]. L’importance de l’obésité est à nuancer : c’est un facteur moins fréquent en Europe avec une incidence de l’ordre de 20 % qu’aux États-Unis, où 35 % de la population est considérée comme obèse [13].

Facteurs liés aux traitements anticancéreux

Les principaux facteurs sont, comme on l’a déjà évoqué, la chirurgie lourde et l’hospitalisation mais les traitements anticancéreux jouent aussi un rôle, notamment la chimiothérapie, l’hormonothérapie et les thérapeutiques antiangiogéniques [14]. De même, les transfusions et la présence d’un cathéter veineux central constituent un facteur de risque [14] mais ils ne seront pas développés dans le cadre de cet article.

Risques liés aux chimiothérapies cytotoxiques

Certains auteurs ont séparé les chimiothérapies cytotoxiques en trois groupes : groupe à risque élevé d’ETE (anthracyclines et cisplatine, notamment), groupe à risque intermédiaire (gemcitabine, asparaginase, carboplatine) et groupe à risque faible (5-fluorouracile, taxanes, alkylants et vinca-alcaloïdes) [15, 16]. Cette classification n’a jamais été validée, ni dans le cancer du sein, ni dans d’autres types de cancer.

Risques liés à l’hormonothérapie

Le risque relatif d’ETE lié au tamoxifène est évalué à 1,2 pour une période de cinq ans et il est maximal au cours des deux premières années : 3,5 (2,1-6). Il est aussi augmenté chez la femme âgée [17]. La diminution du risque d’ETE au cours du temps sous tamoxifène a été aussi montrée dans une série du NSABP mais dans cette étude, il était élevé jusqu’à la troisième année : hazard ratio (HR) égal à 4,2 (1,9-9) la première année, 3,6 (1,8-7,3) la deuxième année et 2,0 (0,88-4,4) la troisième année, puis similaire à celui du placebo, aux environs de 1 pour 1 000, les quatrième et cinquième années [18].

Dans les trois essais comparant les anti-aromatases au tamoxifène pendant cinq ans, la fréquence des ETE était toujours plus élevée sous tamoxifène. Dans l’étude ATAC, la fréquence était de 2,8 % sous anastrozole versus 4,5 % (p = 0,0004) [19], dans l’étude TEAM portant sur l’exémestane, la fréquence était de moins de 1 % versus 2 % (p = 0,0001) [20] et dans l’étude BIG 1-98 évaluant le létrozole, la fréquence était de 1 % versus 3,5 % (p < 0,001) [21]. De même, dans les études de Switch, il a été montré qu’après deux à trois ans de tamoxifène, la survenue d’ETE restait statistiquement plus élevée pour les patientes qui restaient sous tamoxifène comparativement à celles qui passaient sous anti-aromatases [22].

Estramustine et thrombose

Dans le cancer de la prostate où la molécule est traditionnellement utilisée, la méta-analyse de Lubiniecki a évalué le risque global à 7 % mais ce chiffre peut avoir été fortement impacté par l’une des études qui établissait un risque à 25 % [23]. Dans le cancer du sein, l’utilisation de l’estramustine est pour le moment rare. L’incidence des ETE chez les patientes recevant de l’estramustine pour le traitement d’un cancer du sein varie d’une étude à l’autre, allant jusqu’à 11 % [24].

Antiangiogéniques et risques thromboemboliques

Il existe une relation entre l’activation de l’hémostase et l’induction de l’angiogenèse, le facteur tissulaire (FT) et la thrombine pouvant tous les deux induire une augmentation du vascular endothelial growth factor (VEGF) à partir du tissu normal et du tissu tumoral. Il est donc tout à fait logique que les antiangiogéniques aient un impact important sur l’hémostase chez les patients cancéreux, notamment par effet rebond de sécrétion de VEGF.

Le bévacizumab

L’augmentation des ETE associée à la prescription de bévacizumab a été montrée dans une méta-analyse parue dans le JAMA en 2008 [25]. Le risque relatif était de 1,59 (0,47-5,37) pour le cancer du poumon à petites cellules, de 1,19 (0,92-1,55) pour le cancer colorectal et de 1,30 (0,64-2,67) dans le cancer du sein. Bien que non significatif dans le cancer du sein, ce risque a été évalué chez seulement 229 patientes et il est donc tout à fait à prendre en compte.

Sunitinib et sorafénib

Les inhibiteurs de tyrosine kinase antiangiogéniques augmentent aussi le risque relatif d’ETE : 3,39 pour le sunitinib (0,12-49,41) non significatif et 3,10 pour le sorafénib (1,22-7,85), tous cancers confondus.

Pour le cancer du rein, le risque relatif est de 6 (1,35-26,46) et pour les autres cancers de 2,08 (0,69-6,29) [26]. Ainsi, l’augmentation du risque d’ETE n’est pas démontrée formellement pour les antiangiogéniques de type inhibiteurs de tyrosine kinase car les données sont insuffisantes et contradictoires. En particulier, dans les cancers du sein, ceux-ci sont peu utilisés et le risque d’ETE est mal connu.

Physiopathologie des thromboses dans un contexte de cancer et marqueurs biologiques du risque

Les liens entre mécanismes de coagulation et de tumorogenèse sont multiples, réciproques, complexes et évolutifs car ils font l’objet d’une recherche intense… Il est clairement admis que les cellules tumorales sont procoagulantes, que les conditions liées aux cancers sont prothrombogènes et que les acteurs de l’hémostase, de la coagulation et de la fibrinolyse contribuent au développement et à la diffusion tumorale (figure 1). Toutes ces données ne sont pas spécifiques des cancers du sein mais sont caractéristiques des cellules tumorales et des cancers en général.

Le rôle des cellules tumorales circulantes (CTC)

Dans le cadre spécifique des cancers du sein métastatiques, une étude rétrospective ayant porté sur 290 patientes a montré que la présence à 12 mois de CTC augmentait l’incidence des ETE par rapport aux patientes qui n’en avaient pas : 11,7 % pour cinq cellules et 11,6 % pour plus d’une cellule versus 6,6 % pour moins d’une cellule et 3 % pour l’absence de cellules [27].

Le facteur tissulaire : un regain d’intérêt

Il est classique de prendre en exemple le FT : en effet, les cellules tumorales sécrètent et expriment de manière constitutive du FT, qui était surtout connu pour être le « déclencheur » de la cascade de la coagulation. De plus, les leucocytes stimulés par les cytokines de l’inflammation et de la tumorogenèse s’activent et se mettent à exprimer aussi à leur surface du FT.

D’un point de vue mécanistique, les transformations par les oncogènes induisent à la fois l’expression constitutive et l’augmentation de l’expression induite par l’hypoxie du FT par les cellules cancéreuses. De même que le FT est exprimé par les cellules vasculaires, les cellules stromales et les cellules inflammatoires contribuent au caractère procoagulant du microenvironnement tumoral.

Le FT circulant, qu’il provienne directement des cellules tumorales ou indirectement d’autres cellules stimulées, ne circule pas libre ; il est exposé à une membrane cellulaire donc situé sur une surface phospholipidique. Il peut s’agir de la membrane de leucocytes activés circulants mais surtout de la surface de fragments de membranes qui se vésiculisent, formant des éléments figurés de toute petite taille que l’on appelle microparticules. Il est actuellement admis que cette activité procoagulante portée par les microparticules représente une part importante de l’hypercoagulabilité des cancers.

Cela aide à comprendre que l’augmentation du FT circulant soit un indicateur de mauvais pronostic au cours des cancers.

À côté des ces liens « classiques » entre augmentation de l’expression du FT, activation de la coagulation et augmentation du risque thrombotique, d’une part, et les effets de l’activation des systèmes de l’hémostase dans la tumorogenèse, d’autre part, un rôle du FT indépendant de son effet sur la cascade de la coagulation apparaît de plus en plus évident. Des données de manipulation génétique et de pharmacologie démontrent qu’une voie de signalisation cellulaire par les récepteurs proteases activated receptors (PAR) et plus spécifiquement par l’expression à la surface cellulaire du complexe TF-FVIIa et PAR-2 induit une série de cytokines proangiogéniques et immunomodulatrices, de chémokines et de facteurs de croissance. L’inhibition spécifique de ces voies de signalisation réduit la croissance tumorale et l’angiogenèse, faisant de ces voies et en particulier des PAR des cibles pour de nouvelles thérapeutiques.

La thrombine

La cascade de la coagulation aboutit à la génération de thrombine, enzyme qui certes transforme le fibrinogène en fibrine mais est aussi une véritable cytokine activatrice de nombreuses cellules, via les récepteurs des protéases (PAR-1, PAR-3 et PAR-4), conduisant à l’activation plaquettaire qui est directement prothrombogène, à l’activation endothéliale qui est entre autres angiogène et à l’activation leucocytaire qui est entre autres pro-inflammatoire.

Les autres facteurs de la coagulation

Certaines sérines protéases de la cascade de la coagulation comme le facteur Xa ont elles aussi des activités pro-angiogéniques par d’autres récepteurs à sérine-protéases (PAR-2).

Les cellules endothéliales

Les cellules endothéliales peuvent sécréter des facteurs procoagulants agissant directement au niveau du facteur X, conduisant aussi à la production accrue de thrombine, avec toutes ses conséquences dont l’activation endothéliale. L’endothélium devient ainsi plus apte à lier les cellules métastatiques et moins protecteur contre la thrombose, par surexpression des molécules adhésives (E-sélectine, VCAM-1, ICAM-1…) et diminution de la thrombomoduline contribuant à diminuer l’activité du système de la protéine C.

Les plaquettes

Les plaquettes sont profondément impliquées dans la relation hémostase-cancer [28]. L’activation plaquettaire contribue au développement tumoral en stimulant l’angiogenèse via la sécrétion de facteurs de croissance que les plaquettes véhiculent en réserve dans leurs granules : le platelet derived growth factor (PDGF) et le VEGF entre autres. L’adhésion des cellules tumorales aux plaquettes permet de les arrêter sur les parois vasculaires en même temps que les processus microthrombotiques autour des cellules tumorales les protègent physiquement de la destruction par les lymphocytes natural killer (NK). À côté de ces phénomènes passifs, les plaquettes peuvent synthétiser et/ou libérer différents facteurs qui inhibent l’activité des cellules NK comme la PGE2, la 12(S)-HETE et le TGFα1.

Les interactions entre les cellules tumorales et les plaquettes font intervenir de nombreux médiateurs et molécules d’adhésion, la plus connue et la plus étudiée étant la P-sélectine, qui accroît l’adhésion et l’activation cellulaires. Mais, d’autres systèmes de liaison membranaire sont aussi impliqués non seulement à la surface des plaquettes comme l’αvβ3 plaquettaire, mais aussi à la surface des cellules tumorales où l’on a décrit des récepteurs homologues à la glycoprotéine Ib, (récepteur membranaire plaquettaire qui lie le facteur Willebrand), des homologues à l’intégrine αIIbβ3 (GPIIbIIIa), récepteur membranaire plaquettaire qui lie le fibrinogène et des homologues à l’intégrine αvβ3, récepteur membranaire plaquettaire qui lie la fibronectine. La présence de tous ces récepteurs homologues des récepteurs plaquettaires à la surface de certaines cellules cancéreuses permettrait de comprendre comment les cellules cancéreuses se lient aux plaquettes.

L’implication des plaquettes dans la tumorogenèse est établie et contribue à expliquer les données récentes, confirmant l’effet de l’aspirine dans les cancers. Leurs interactions cellulaires constituent dorénavant des cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements antitumoraux.

Les sélectines

Les sélectines, exprimées par les leucocytes (L-sélectine), les plaquettes (P-sélectine) et l’endothélium (P- et E-sélectines) sont des récepteurs d’adhésion impliqués dans de nombreux processus physiopathologiques, tels que l’inflammation, la thrombose, la réponse immune ou la cicatrisation. Les mucines sont les ligands pour ces trois types de sélectines. Les sélectines et les mucines sont impliquées dans les ponts intercellulaires de liaison des cellules tumorales aux cellules de l’hôte (plaquettes, cellules endothéliales, leucocytes…). Les mucines sont des polysaccharides exprimés à la surface de diverses tumeurs, contribuant ainsi à leur prolifération et à leur pouvoir métastasiant. Parmi eux les radicaux tétrasaccharidiques Sialyl Lewisx et Lewisa sont souvent rapportés. La survie intravasculaire et l’arrêt des cellules tumorales sur la surface endothéliale sont facilités par les interactions des cellules cancéreuses avec les plaquettes et les cellules endothéliales. Un des modes d’action de l’effet antitumoral de l’héparine passerait par l’inhibition de ces phénomènes et cet effet serait lié aux chaînes saccharidiques d’héparines de plus haut poids moléculaire, sans lien direct avec leur action anticoagulante.

Autres facteurs

À côté des effets directement prothrombogènes des tumeurs, il faut associer leurs effets indirects :

  • –. liés à la réaction inflammatoire ;
  • –. liés à l’état dysimmunitaire induit par les cancers avec, parmi les complications auto-immunes, l’apparition d’anticorps antiphospholipides (anticoagulant circulant, anticardiolipine, etc.) dont on connaît les effets thrombogènes.


De plus, en dehors de cette physiopathologie directe des ETE au cours des cancers, il faut envisager le risque d’ETE lié aux conditions environnementales :

  • –. celles du patient : alitement, états infectieux et inflammatoires et dénutrition fonction rénale ;
  • –. celles des approches thérapeutiques : chirurgie, explorations et voies d’abord (en particulier les cathéters centraux) ;
  • –. celles des traitements pharmacologiques : chimiothérapies, antiangiogéniques et hormonothérapie ;
  • –. celles de la réaction de l’hôte à la tumeur (réactions inflammatoire, dysimmunitaire, angiogénique…) qui engendrent une activation des processus de l’hémostase et de la coagulation, expliquant une augmentation de l’incidence des ETE dans les cancers [29].


Les marqueurs du risque thrombogène

On comprend que certains de ces paramètres soient utilisés comme des marqueurs du risque d’ETE. On peut ainsi citer des paramètres simples qui ont connu leurs heures de gloire et qui maintenant reviennent en vogue par leur prise en compte dans des scores comme celui de Korana : numération plaquettaire supérieure à 350 000 ou à 440 000 G/L [30], leucocytose supérieure à 11 G/L [14, 31] ou des marqueurs directs d’un processus d’activation de la coagulation comme les d-dimères [32] ou de réaction inflammatoire comme la CRP.

Mais, il existe des marqueurs plus modernes comme le FT, les microparticules [33] et l’expression de la P-sélectine cellulaire ou surtout de sa forme soluble : la P-sélectine plasmatique. Celle-ci a été largement évaluée et on a ainsi constamment retrouvé une augmentation du risque d’ETE veineux en association à une élévation de sa concentration plasmatique. Chez des patients atteints de cancers, dont une majorité de femmes présentant un cancer du sein [34], la probabilité d’ETE était statistiquement supérieure chez les patientes dont la concentration plasmatique de P-sélectine était supérieure ou égale au 75e percentile (p < 0,02). La concentration plasmatique de P-sélectine varie selon le type de tumeurs : la concentration médiane dans le cancer du sein était à 40,9 ng/mL, la concentration la plus élevée était observée dans les cancers de la prostate à 45,2 ng/mL et la plus faible dans le myélome multiple à 33 ng/mL [34].

De même, l’apparition d’anticorps antiphospholipides peut être la première manifestation d’une pathologie tumorale mais pour l’instant on ne sait pas si cette apparition est un épiphénomène ou si elle contribue directement au développement des ETE [35].

Conséquence de l’hypercoagulabilité

Les ETE veineux sont responsables d’une mortalité et d’une morbidité augmentées, liées aux hospitalisations imprévues, à la nécessité d’anticoagulation qui va modifier et quelque fois compliquer la prise en charge thérapeutique spécifique du cancer et au syndrome post-thrombotique.

Les mêmes mécanismes expliquant la survenue des ETE veineux expliquent aussi les risques augmentés de récidive. Les traitements dans l’atmosphère des cancers induisent une surexpression des complications hémorragiques, l’ensemble conduit à des retards et des modifications dans la thérapeutique des cancers et, au final, un effet très délétère sur le pronostic des patients et une augmentation des coûts de santé.

Il est important de noter que l’hypercoagulabilité de beaucoup de cancers conduit à un état prothrombotique pour lequel un traitement basé sur les antivitamines K (AVK) (qui n’agissent qu’en diminuant le taux de certains facteurs de coagulation) est insuffisamment efficace alors qu’un traitement véritablement anticoagulant (comme avec les héparines qui agissent en potentialisant l’antithrombine) est plus efficace avec un effet peut-être spécifique de la composante glycanique des héparines. Cela est la base de la conception de la prise en charge prophylactique et curative des ETE dans les cancers, dont celui du sein et peut expliquer certains effets particulièrement intéressants comme dans l’étude SAVE-ONCO exposée ci-dessous [36].

Prise en charge du risque thromboembolique dans le cancer du sein

Les résultats présentés ci-dessus laissent présumer un rôle important des anticoagulants dans le traitement de la maladie thromboembolique, rôle qui pourrait être optimisé et modulé individuellement lorsque seront mieux analysés les mécanismes biochimiques impliqués dans chaque cas particulier. Le traitement de la maladie thromboembolique repose aujourd’hui essentiellement sur les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Il est avant tout curatif et vise à réduire la morbidité liée aux thromboses avérées. Un rôle préventif des anticoagulants est à l’étude, qui pourrait influencer favorablement la survie des malades.

Le risque hémorragique lié à tout traitement anticoagulant est deux à quatre fois plus élevé en cas de pathologie cancéreuse [37], ce qui doit être pris en considération dans les indications et le suivi thérapeutiques.

Traitement des thromboses veineuses déclarées

Thromboses veineuses sur cathéter veineux central

Dans la maladie cancéreuse, les thromboses sur cathéter veineux central s’observent chez près de 5 % des malades, on dispose de peu de données sur le traitement curatif de ces thromboses et aucune spécifique au cancer du sein ; il est recommandé d’utiliser une HBPM pendant au moins six mois, plus longtemps selon l’état évolutif de la maladie (accords d’experts) [38, 39].

La thrombose sur cathéter n’est pas en soi une indication d’ablation du matériel et le traitement anticoagulant doit être poursuivi tant que le cathéter est en place [38, 40]. En cas de retrait du cathéter, les recommandations sont les suivantes [38] :

  • –. le cancer n’est pas en progression ni en cours de traitement : six semaines de traitement par HBPM ;
  • –. le cancer est en progression ou en cours de traitement : trois à six mois de traitement par HBPM suivi par un relais par AVK.


Thromboses veineuses en dehors des cathéters veineux centraux

Les recommandations reposent sur des données relativement fiables et s’appliquent au cancer du sein même si ce cancer est relativement peu thrombogène :

  • –. dans les thromboses veineuses le traitement recommandé en traitement initial est une HBPM dès le diagnostic posé ou une héparine non fractionnée (HNF) pendant dix jours suivi d’un relais par HBPM. La durée optimale du traitement est de six mois pour les recommandations françaises des SOR1[38] et de l’ASCO [41] (trois mois au minimum [38]). Il faut envisager de prolonger le traitement anticoagulant au-delà de six mois en cas de cancer métastatique évolutif ou de chimiothérapie [38, 41] ;
  • –. les AVK ne sont prescrits que dans le cas où une HBPM ne serait pas utilisable [41] (effets secondaires, refus du malade…) ou en cas d’insuffisance rénale sévère : dans ce dernier cas utiliser, une HNF avec relais précoce (possible dès j1) par AVK pour une durée d’au moins trois mois [38] ;
  • –. en cas de tumeur cérébrale, les indications et les modalités du traitement sont les mêmes que chez les patients cancéreux ayant une localisation tumorale non cérébrale [38] ;
  • –. les indications et les modalités de la thrombolyse sont les mêmes que chez le patient non cancéreux et la pose de filtre cave est réservée aux thromboses à répétition ou en cas de contrindication aux anticoagulants [38, 41].


Prévention des thromboses chez le malade cancéreux

Les résultats des études sur la prévention de la maladie thromboembolique par anticoagulant, même si elles n’ont pas porté exclusivement sur des pathologies cancéreuses, s’appliquent aux malades porteurs de cancer, notamment lors d’une chirurgie lourde ou d’une hospitalisation. Nous rapportons pour ces derniers les recommandations des conférences de consensus à ce sujet, le lecteur pourra se rapporter à ces publications pour le détail des résultats conduisant aux recommandations.

Malades hospitalisés porteurs de cancer

Un traitement anticoagulant prophylactique doit être envisagé chez les malades présentant un cancer lors d’une hospitalisation, en l’absence de contre-indication ou de risque hémorragique [41].

Le malade cancéreux opéré

De façon générale, un traitement anticoagulant prophylactique doit être prescrit avec héparine ou HBPM chez le malade cancéreux subissant un acte chirurgical conséquent (laparotomie, laparoscopie, thoracotomie d’une durée de plus de 30 minutes) sauf contre-indication (hémorragie). Le traitement doit être débuté avant l’intervention ou dès que possible en postopératoire. Les méthodes de contention veineuse sont utiles et complémentaires mais ne peuvent pas remplacer les anticoagulants. Le traitement doit être poursuivi huit à dix jours après l’intervention, plus longtemps chez les sujets à haut risque (obésité et antécédents de thrombose) [41].

Dans le cancer du sein, qui est peu thrombogène, il n’y a pas lieu d’envisager de prophylaxie prolongée après chirurgie, que ce soit au stade initial ou au stade métastatique.

Prévention des thromboses veineuses en cours de chimiothérapie

Des études préliminaires montrent qu’un traitement antithrombotique administré en cours de chimiothérapie pourrait réduire le risque de thrombose, ces études concernent un pourcentage relativement faible de cancer du sein.

Une étude spécifique au cancer du sein métastatique montre une réduction des thromboses par un AVK : étude randomisée en double insu comparant warfarine 1 mg par jour pendant six semaines puis dose adaptée pour maintenir un INR entre 1,3 et 1,9 (152 patients) ou placebo (159 patients), le traitement étant maintenu jusqu’à une semaine après la fin de la chimiothérapie. On a observé un cas d’embolie pulmonaire dans le groupe warfarine contre six cas de thromboses veineuses profondes et un cas d’embolie pulmonaire dans le groupe placebo (p = 0,031) et respectivement deux cas d’hémorragie sévère contre un cas [42].

L’étude TOPIC I avec HBPM également spécifique au cancer du sein métastatique est en revanche négative : randomisation de 353 malades traités par certoparine 3 000 U par jour ou placebo, pendant six mois ; surveillance par Doppler veineux toutes les quatre semaines ; le taux de thrombose a été de 4 % dans les deux groupes ; le taux d’hémorragie de 1,7 % dans le groupe certoparine et de 0 % pour le groupe placebo [43].

L’étude TOPIC II est positive chez 547 malades porteurs de cancer bronchopulmonaire non à petites cellules, stades III et IV avec le même traitement que dans TOPIC I. On a observé dans les groupes certoparine et placebo respectivement 4,5 % de thromboses veineuses contre 8,3 % (p = 0,07) et 3,7 % d’hémorragies sévères contre 2,2 %. Dans le sous-groupe des stades IV, la certoparine a montré un effet préventif significatif : 3,5 % de thromboses veineuses contre 10,1 % (p = 0,03) [43].

L’étude Prophylaxic Using Dalteparin in Patients with Glioblastoma Multiforme (PRODIGE) dans le glioblastome est négative : HBPM daltéparine 5 000 U par jour (99 malades) ou placebo (87 malades) en sous-cutané SC). On a observé dans les six premiers mois : neuf thromboses veineuses contre 13 (HR = 0,51 [0,19-1,4], NS) ; hémorragies à 12 mois (toutes intracrâniennes) cinq contre une (HR = 1,2 [0,73-2,0], p = 0,48) [44].

L’étude Prophylaxis Thromboembolic Events Chemotherapy (PROTECHT) est positive. Son objectif était d’évaluer la prévention des ETE veineux ou artériels chez 1 150 malades recevant une chimiothérapie ambulatoire (pyrimidines, platines, anthracyclines, alkylants, anticorps monoclonaux) pour différents types de cancer (près de 15 % de cancers du sein). Le traitement a consisté pendant quatre mois en une HBPM, la nadroparine, à dose préventive (3 800 UI/J SC) (n = 769) versus placebo (n = 381) (randomisation dans un ratio de 2 contre 1). Les ETE ont été réduits significativement par la nadroparine : respectivement 15 patients sur 769 (2,0 %) et 15 patients sur 381 (3,9 %) p = 0,02 ; dans le détail, thromboses veineuses profondes : 1 % versus 2,1 %, thromboses veineuses viscérales : 0,1 % versus 0,3 %, embolies pulmonaires : 0,1 % versus 0,8 % et thromboses artérielles-AVC : 0,4 % versus 0,8 % ; thromboses veineuses par type de cancer, bronchopulmonaire : 3,5 % versus 8,8 %, gastro-intestinal : 1,5 % versus 2,7 %, pancréas : 8,3 % versus 5,9 % et autres : 0,4 % versus 2,2 %. Effets secondaires sérieux observés : 15,7 % contre 17,6 %, évènements hémorragiques mineurs : 7,4 % contre 7,9 % et évènements hémorragiques graves : 0,7 % contre 0 (p = 0,18). Dans cette étude, la nadroparine réduit de presque moitié le risque thromboembolique pendant la chimiothérapie avec une tolérance convenable [45].

Dans le cancer du pancréas particulièrement thrombogène, l’étude CONKO-004 montre, pendant la chimiothérapie de première ligne chez 312 malades, une réduction significative des ETE sérieux par l’énoxaparine par rapport au groupe témoin : 1,2 % contre 9,9 % à trois mois et 5,0 % contre 15,1 % à 12 mois, sans augmentation de risque hémorragique ; il n’y avait aucune différence de survie sans progression ni de survie globale entre le groupe traité par énoxaparine et le groupe témoin [46].

Enfin, dans l’étude SAVE-ONCO, comparant chez 3 212 malades porteurs de cancers métastatiques (poumon, côlon, estomac, pancréas et vessie) sous chimiothérapie la semuloparine à un placebo, on a observé 1,2 % d’ETE sous semuloparine contre 3,4 % sous placebo (HR = 0,36, [0,21-0,60], p < 0,0001), quel que soit le type de cancer. Le risque d’embolie pulmonaire était significativement réduit (RR = 0,41 [0,19-0,85]) ; il n’y avait pas de majoration du risque hémorragique : 2,8 % pour le groupe semuloparine contre 2,0 % pour le placebo (HR = 1,40, [0,89-2,21]), y compris pour le risque hémorragique grave [36].

Conclusion

Un traitement anticoagulant est déjà recommandé dans le myélome chez les malades recevant une chimiothérapie associée à la thalidomide et la dexamethasone [41, 47], mais pour l’heure un traitement anticoagulant préventif des thromboses n’est pas recommandé dans les tumeurs solides sous chimiothérapie [40] ; cependant, au vu de résultats récents, cette recommandation pourrait être étendue prochainement aux cancers métastatiques très thrombogènes.

Traitement antithrombotique : effet sur la survie chez le malade cancéreux

Là encore ces études regroupent plusieurs types de cancers souvent très thrombogènes, avec un pourcentage relativement faible de cancer du sein.

Malades ayant présenté une thrombose veineuse : comparaison daltéparine-coumadine

Une étude a comparé chez 606 malades porteurs de différents cancers (67 % de cancers métastatiques, 18 % de cancer du sein) ayant présenté une thrombose veineuse aiguë, une HBPM, la daltéparine, un AVK et la coumadine [48]. Dans la première année, 365 malades sont décédés : chez les malades non métastatiques, le taux de décès était respectivement de 20 % contre 36 % (HR = 0,50 [0,27-0,95] ; p = 0,03) et chez les malades métastatiques de 72 % contre 69 % (HR = 1,1 [0,87-1,4] ; p = 0,46) ; la survie ajustée sur les principaux facteurs pronostiques était améliorée significativement pour les malades sans métastases : HR = 0,43 (0,21-0,89), p = 0,02 et non significativement pour les malades avec métastases : HR = 1,1 (0,91-1,4), p = 0,24.

Cette étude suggère un possible effet bénéfique sur la survie de la daltéparine.

Malades n’ayant pas présenté de thrombose veineuse

Une méta-analyse des études ayant analysé la survie montre qu’un traitement préventif par HBPM améliore la survie (RR = 0,88 [0,79-0,98], p = 0,015) contrairement à la warfarine (RR = 0,94 [0,85-1,04], p = 0,24) ; parallèlement, le risque hémorragique est de 1 % (0,3-2,3 %) avec HBPM et de 11,5 % (8,5-14,5 %) sous warfarine [49]. Il faut noter que dans cette méta-analyse une seule étude portait spécifiquement sur le cancer du sein et qu’elle était négative avec un RR de 0,95 (0,72-1,25), p = 0,70 [49] (tableau 1).

Tableau 1 Survie chez les patients atteints de cancer sous anticoagulants [49].

Mortalité à un an selon le type d’anticoagulant d’après [49]
Type de cancer Référence RR IC 95 % p
SCLC [50] 0,70 0,48-1,02 0,054
Mixte [51] 0,91 0,77-1,09 0,33
Mixte [52] 0,84 711-0,98
Mixte [53] 1,01 0,77-1,31
Total HBPM 0,88 0,79-0,98 0,015
SCLC [54] 0,86 0,72-1,03 0,95
Total héparine 0,86 0,72-1,03 0,95
SCLC [55] 0,91 0,77-1,06 0,23
Sein [42] 0,95 0,72-1,25 0,70
SCLC [56] 0,87 0,61-1,24 0,44
NSCLC [57-60] 101 0,87-1,16 0,91
SCLC 0,71 0,50-1,03 0,06
Colorectal 111 0,73-1,70 0,62
Prostate 119 0,37-3,87 0,77
ORL 127 0,89-1,82 0,17
NSCLC 0,48 0,14-1,65 0,22
Total warfarine 0,94 0,85-1,04 0,24
Total 0,91 0,85-0,97 0,003

NSCLC : cancer bronchopulmonaire non à petites cellules ; SCLC : cancer bronchopulmonaire à petites cellules ; mixte : cancers de différents types ; breast : cancer du sein ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

Ces résultats intéressants nécessitent cependant des études confirmatives. Actuellement, un traitement anticoagulant préventif des thromboses en vue d’améliorer la survie n’est pas recommandé en particulier dans le cancer du sein [41].

Conclusion

Le traitement des thromboses veineuses chez le patient cancéreux en général et dans le cancer du sein en particulier, qu’il s’agisse de thrombose sur cathéter veineux central ou hors cathéter, repose sur les héparines de bas poids moléculaire administrés pour une durée de six mois, le traitement devant être plus prolongé si le risque thrombotique est élevé. Un traitement prophylactique est à considérer chez le malade cancéreux hospitalisé et il est recommandé en cas de geste chirurgical conséquent. Pour les malades métastatiques en cours de chimiothérapie, les traitements anticoagulants prophylactiques ne sont pas recommandés notamment pour le cancer du sein, cependant au vu de résultats récents, cela pourrait évoluer pour les cancers très thrombogènes. Les anticoagulants n’ont pas fait définitivement leur preuve pour améliorer la survie des malades.

Conflits d’intérêts

les auteurs signalent avoir reçu des honoraires dans le cadre d’activité de conseils de la Société Keocyt.

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1 Molécules testées dans les essais :altéparine 200 UI/kg une fois par jour pendant un mois puis 150 UI/kg une fois par jour ;inzaparine 175 UI/kg une fois par jour ;eacute;noxaparine 150 UI/kg une fois par jour.a galénique utilisée dans les études n’est disponible en France que pour la tinzaparine.


 

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