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KIT and KIT: from biology to clinical use


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 191-7, Février 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1386

Résumé   Summary  

Author(s) : Elsa Curtit, Laura Mansi, Erika Viel, Erion Dobi, Loïc Chaigneau, Thierry Nguyen, Xavier Pivot, Jean-Yves Blay, Elsa Kalbacher, CHU Jean-Minjoz, 3, boulevard Fleming, 25030 Besançon Cedex, France, Hôpital Édouard-Herriot, unité Inserm 453, centre Léon-Bérard, 69003 Lyon, France.

Summary : Scientific knowledge on gastrointestinal stromal tumors (GIST) has highly progressed over the last 10 years. The molecular bases of oncogenic transformation, KIT activating mutations, were identified in 1998 by Hirota et al. The product of KIT proto-oncogene, KIT protein, is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity. Tyrosine kinase inhibitors targeting these mutated activated kinases, namely imatinib and more recently sunitinib, nilotinib, masitinib or sorafenib, have deeply modified GIST prognosis. Molecular biology in GIST is now becoming a routine tool for treatment selection. In patients with advanced GIST, imatinib should be given until progression, and then, other tyrosine kinase inhibitors targeting KIT should be used. In the adjuvant setting, the optimal duration of imatinib treatment remains unknown.

Keywords : KIT, imatinib, sunitinib, gastrointestinal stromal tumors, tyrosine kinase receptor

Pictures

ARTICLE

bdc.2011.1386

Auteur(s) : Elsa Curtit1 elsa.curtit7@wanadoo.fr, Laura Mansi1, Erika Viel1, Erion Dobi1, Loïc Chaigneau1, Thierry Nguyen1, Xavier Pivot1, Jean-Yves Blay2, Elsa Kalbacher1

1 CHU Jean-Minjoz, 3, boulevard Fleming, 25030 Besançon Cedex, France

2 Hôpital Édouard-Herriot, unité Inserm 453, centre Léon-Bérard, 69003 Lyon, France

Tirés à part : E. Curtit

Définition, structure et fonctionnement du récepteur KIT

Dans une cellule non tumorale

Structure et activation physiologique de KIT

Le proto-oncogène KIT et la protéine KIT ont tout d’abord été étudiés dans les modèles oncogènes rétroviraux des sarcomes félins. Le produit du gène KIT, localisé sur le bras long du chromosome 4, est un récepteur transmembranaire qui appartient à la grande famille des récepteurs tyrosine kinase [1].

La structure du récepteur KIT est celle d’un récepteur à activité tyrosine kinase classique, à savoir [2, 3] (figure 1) :

  • –. une portion extracellulaire qui permet la fixation du ligand appelé stem cell factor (SCF) ;
  • –. une portion transmembranaire ;
  • –. une portion intracellulaire avec deux domaines tyrosine kinase (TK) et de multiples sites de phosphorilation.


Conséquences de l’activation physiologique de KIT par son ligand

L’activation de KIT par son ligand SCF entraîne une homodimérisation accompagnée d’une modification de la structure tridimensionnelle. Les domaines kinases du récepteur sont activés et provoquent une transphosphorylation des résidus tyrosines du récepteur. L’ensemble de ces réactions enzymatiques aboutit au recrutement et à la phosphorylation de multiples effecteurs et à la mise en œuvre de voies de transduction en aval. La voie Ras Raf MEK MAKP impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire est activée alors que la voie Pi3 Kinase AKT qui contrôle l’apoptose est inhibée.

Dans une cellule tumorale

L’activation de KIT est impliquée dans différentes pathologies humaines : les tumeurs stromales gastro-intestinales, appelées par leur acronyme « GIST » [4] certains mélanomes acraux, mais également certains lymphomes, certaines leucémies, les mastocytoses.

Mécanismes d’activation anarchique de KIT

Plusieurs mécanismes d’activation indépendants du ligand du récepteur KIT sont identifiés :

  • –. les mutations activatrices ;
  • –. les amplifications (rares) ;
  • –. la surexpression du ligand (non démontrée).


Les mutations activatrices de KIT : des mutations diverses, un même résultat

En 1998, Hirota et al. [3] identifient des mutations activatrices du gène KIT dans des GIST sporadiques et familiales. Elles peuvent concerner différents exons :

  • –. exon 11 dans 67,5 % des cas ;
  • –. exon 9 dans 11 % des cas ;
  • –. exon 18 dans 6,3 % des cas ;
  • –. exon 13 dans 0,9 % des cas ;
  • –. exon 17 dans 0,5 % des cas ;


et toucher différentes portions du récepteur KIT [5-7] :

  • –. sa portion extracellulaire avec les domaines de fixation du ligand et de dimérisation ;
  • –. sa portion juxta membranaire ;
  • –. sa portion intracellulaire avec les domaines d’activation des kinases et la poche à adénosine triphosphate (ATP).


De plus la mutation au niveau d’un même exon, par exemple l’exon 11, peut prendre différentes formes : il existe plus de 30 délétions différentes de l’exon 11 [8] (tableau 1).

Tableau 1 Mutations activatrices de KIT : exons touchés et fréquence [4-8].

Exon muté Fréquence dans les
GIST (%)
Localisation de l’anomalie au niveau du récepteur
Exon 11 67,5 Domaine intracellulaire
Exon 9 11 Domaine juxtamembranaire, portion extracellulaire
Exon 17 0,5 Domaine tyrosine kinase 2, intracellulaire

Dans les GIST, certaines localisations s’accompagnent de mutations préférentielles sur un exon : par exemple, les GIST de l’intestin grêle ont une mutation sur l’exon 9 dans 25 % des cas.

Les mutations activatrices de KIT : un événement oncogénique précoce et majeur

L’analyse moléculaire a objectivé l’importance des mutations dans la physiopathologie des GIST. Les mutations activatrices de KIT présentent un événement moléculaire oncogénique précoce et essentiel dans l’apparition et le développement des GIST [9, 10]. Dans une série d’autopsies, Agaimy et al. [11] retrouvent des tumeurs stromales de l’estomac de 1 à 6 mm chez 22 % des patients décédés, ces lésions sont appelées microGIST. Soixante-dix pour cent de ces tumeurs sont associées à une mutation activatrice de KIT ou de platelet-derived growth factor receptor A (PDGFRA). Dans une série plus petite qui regroupe des GIST de 1 cm ou moins, Corless et al. rapportent 85 % de mutation de KIT [12].

Ces études confirment que l’activation de KIT indépendamment de son ligand est un événement oncogénique essentiel et précoce de la carcinogenèse des GIST mais (heureusement) non suffisant. En 2003, Heinrich et al. décrivent également des mutations de platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) dans 5 à 7 % des GIST [13, 14].

Conséquences sur la cellule des mutations activatrices

Les différents mécanismes d’activation de KIT impliqués dans la cancérogenèse entraînent [2] :

  • –. une indépendance du récepteur vis-à-vis de son ligand ;
  • –. des modifications structurelles et fonctionnelles de la cellule : modification de la localisation cellulaire de KIT avec fixation sur l’appareil de Golgi et sur le réticulum endoplasmique. Ce trapping intracellulaire de KIT entraîne une diminution de l’expression de KIT à la surface membranaire de la cellule. Cette internalisation du récepteur explique l’inefficacité des anticorps anti-récepteur KIT [15] ;
  • –. une acquisition par la cellule de propriétés oncogéniques par modification des signaux de transduction : augmentation de la survie et du potentiel de prolifération, inhibition de l’apoptose, modification des capacités d’adhésion et de différenciation de la cellule (figure 2).


Facteurs pronostiques et prédictifs liés aux mutations de KIT

Facteurs pronostiques

En plus des facteurs pronostiques classiques des GIST (taille, localisation de la tumeur et nombre de mitoses par champ [16]), des données moléculaires ont un rôle pronostique. Le type de mutation de KIT est corrélé à la survie sans progression et globale. Ainsi les patients avec une tumeur présentant une mutation de l’exon 11 sont de meilleur pronostic que ceux avec une autre mutation. Au niveau d’un même exon, certaines mutations sont plus défavorables que d’autres (par exemple la délétion 557 de l’exon 11 est de moins bon pronostic) [17, 18].

Facteurs prédictifs de la réponse à l’imatinib

En 2003, Heinrich et al. [19] rapportent pour la première fois l’impact du type de mutation de KIT sur l’efficacité du traitement. La survie médiane globale chez les patients traités par imatinib est nettement supérieure s’il existe une mutation de l’exon 11. Elle est de 63 mois avec l’exon 11 muté versus 44 mois s’il s’agit d’une mutation de l’exon 9 versus 8 mois en l’absence de mutation. Le taux de réponse est également influencé par le type de mutation : il passe de 68 % (mutation de l’exon 11) à 34 % (mutation de l’exon 9) et à 25 % (pas de mutation) [20].

Dans une méta-analyse regroupant 1640 patients, Van Glabbeke montre que les patients avec une mutation de l’exon 9 bénéficient d’un traitement par imatinib à forte dose (800 mg/j versus 400 mg/j) avec un avantage significatif en survie sans progression et en survie globale [21].

Facteurs prédictifs de la réponse au sunitinib

Le génotype tumoral a également une influence sur l’efficacité du traitement par sunitinib. Le bénéfice clinique est maximal chez les patients dont la tumeur présente une mutation de l’exon 9 ou un génotype sauvage (génotypes par ailleurs souvent corrélés à une résistance relative à l’imatinib) [22].

Variation du génotype tumoral

L’ensemble de ces facteurs pronostiques et prédictifs est toutefois soumis à une variation du génotype tumoral dans l’espace (selon l’endroit de la tumeur analysé, le génotype peut varier) et dans le temps (acquisition de mutations secondaires au cours du temps) [7, 20].

Conséquences et utilisation en clinique des inhibiteurs de KIT

L’ensemble des données biologiques démontre l’intérêt d’inhiber KIT, en particulier dans les GIST. L’analyse de la mutation de KIT peut guider le choix de l’inhibiteur de KIT et de la posologie.

L’imatinib

L’imatinib, développé initialement pour cibler la protéine de fusion Bcr-Abl impliquée dans la leucémie myéloïde chronique, inhibe également l’activité tyrosine kinase de KIT, de PDGFR alpha et bêta, d’Abl related genes (ARG) et de receptor for colony stimulating factor 1 (FMS). Son développement reste un exemple de succès de l’application clinique d’un concept biologique.

Avant l’ère des thérapies ciblées, seule la chimiothérapie était proposée dans les GIST avancées, qui gardaient un pronostic particulièrement sombre. Dans une série de patients traités par doxorubicine, le taux de réponse était inférieur à 5 % [23]. L’imatinib a révolutionné la prise en charge de ces patients. Alors que la survie à un an des GIST avancées était de 35 % avec les traitements par chimiothérapie [24], elle est passée à 90 % avec l’imatinib. Moins d’un an s’est déroulé entre le premier cas rapporté dans le New England Journal of Medicine en Avril 2001 [25] et l’autorisation de l’utilisation du médicament par la Food and Drug Administration.

L’utilisation d’un traitement qui cible précisément une anomalie moléculaire de la tumeur, mécanisme différent des cytotoxiques et cytostatiques classiques, apporte trois nouveaux concepts :

  • –. efficacité majeure : l’efficacité de la thérapeutique ciblée étant nettement supérieure à celle d’une chimiothérapie standard, il n’y a pas eu besoin d’étude de phase III randomisée entre imatinib et chimiothérapie à base d’anthracyclines pour le démontrer [23, 24]. Le taux de réponse passe de moins de 10 % à plus de 50 %, la survie sans progression médiane de deux mois à 24 mois et la survie globale de 18 mois à 58 mois [26-29] ;
  • –. poursuite du traitement le plus longtemps possible : la durée optimale de traitement par imatinib dans les GIST avancées (non opérables ou métastatiques) est évaluée dans l’essai de phase III BFR14 récemment publié [26]. À un an de traitement, 58 patients sont randomisés entre arrêt du traitement (32 patients) et poursuite de l’imatinib à 400 mg/j (26 patients). Quatre-vingt-un pour cent des patients ayant arrêté le traitement progressent rapidement avec une survie médiane sans progression de 18 mois, versus 30 % avec une survie médiane sans progression de 61 mois pour ceux qui le continuent. On retrouve des résultats superposables lorsque l’on arrête à trois ans (Asco 2007) [27].


Ces études cliniques justifient la prescription de l’imatinib dans les GIST avancées jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, même si elles se basent sur un nombre restreint de patients [30] ;

  • –. doublement de dose à progression : deux essais de phase III randomisés réalisés en Europe et en Australie (essai EORTC 62005 [31]) et aux États-Unis (essai S0033 [28]) évaluent l’intérêt de prescrire l’imatinib à forte dose, soit 800 mg/j versus 400 mg/j. Dans l’essai américain, il n’existe pas d’augmentation significative ni du taux de réponse ni de la survie globale lors de l’utilisation de l’imatinib à forte dose. Dans l’essai européen, en revanche, il existe une augmentation de la survie sans progression dans le bras à 800 mg/j, ce qui est confirmé par la méta-analyse des deux essais [32]. Dans ces essais, les patients dont la maladie progressait sous imatinib à la dose de 400 mg/j passaient dans le bras imatinib 800 mg/j (cross over). Un tiers de ces patients en ont un bénéfice clinique (réponse objective ou stabilisation de la maladie) [33].


Résistance à l’imatinib

Que faire en cas de résistance à l’imatinib y compris après doublement de la dose ? Deux stratégies sont licites : inhiber KIT avec d’autres molécules ou agir en aval, notamment en inhibant la voie mTOR. Van den Abbeele et al. [34] ont démontré qu’une partie des cellules tumorales restaient toujours sensibles à l’imatinib. Poursuivre l’inhibition de KIT par imatinib ou par d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase est donc possible (figure 3).

Utilisation d’autres inhibiteurs de KIT

Les inhibiteurs de KIT sont :

  • –. sunitinib : le sunitinib bloque de nombreuses cibles, dont KIT, VEGFR1,2 et 3 (vascular endothelial growth factor receptors), PDGFR [35]. Plusieurs études de phase III comparant le sunitinib à un placebo après échec de l’imatinib, ont montré un avantage en termes de réponse objective et de survie sans progression [36-39] ;
  • –. nilotinib : le nilotinib a été développé in vitro pour sa capacité à agir sur des formes tumorales résistantes à l’imatinib. Les études de phase I avec le nilotinib seul ou en combinaison avec l’imatinib ont permis d’obtenir des réponses partielles et des stabilisations de la maladie avec une tolérance satisfaisante [40]. Son efficacité après échec à l’imatinib et au sunitib est en cours d’évaluation ;
  • –. masitinib : il existe des essais de phase II et III en cours ;
  • –. sorafenib : le sorafenib permet également d’inhiber KIT. Nimeri et al. ont démontré dans un essai de phase II l’intérêt du sorafenib dans les maladies résistantes à l’imatinib et au sunitinib [41] ;
  • –. inhibiteurs de heat shock protein 90 : ces inhibiteurs permettraient également de contourner les résistances à l’imatinib [42]. Cependant le développement clinique de l’IPI504, le premier développé dans cette classe a été interrompu du fait de sa toxicité.


Agir en aval : bloquer la voie mTOR

En cas de résistance à l’imatinib, agir au niveau des voies de transduction du signal situées en aval de KIT est un concept séduisant. In vitro, Fletcher et al. ont montré que l’association de RAD001 (inhibiteur de mTOR) et de l’imatinib permet de limiter la prolifération de cellules tumorales résistantes à l’imatinib [43]. Des études cliniques sont en cours.

Traitement adjuvant par imatinib dans les GIST

Plusieurs grands essais de phase III menés par l’American College of Surgeon Oncology Group (Acosog), l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et le Scandinavian Sarcoma Group (SSG) sont en cours. Les résultats intermédiaires ont montré l’intérêt de l’imatinib pendant un an pour les GIST de trois centimètres et plus dans l’essai de l’Acosog Z9001, la survie sans progression à 30 mois est de 84,2 % dans le bras avec traitement versus 69,6 % dans le bras placebo (HR = 0,398 (0,259-0,610) ; p < 0,000 1) [33, 44]. Cet impact positif sur la survie sans progression a permis à l’imatinib d’avoir l’autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe pour les GIST en situation adjuvante.

Toutefois, plusieurs questions restent en suspens [45] pour l’utilisation de l’imatinib en situation adjuvante :

  • –. à quels patients faut-il proposer un traitement adjuvant ? Comment éviter de sur-traiter un patient déjà guéri par la chirurgie ?
  • –. pour quelles tumeurs et quels génotypes ? Comment éviter de traiter une tumeur non sensible au traitement ?
  • –. pour combien de temps ? Un, deux, cinq ans ? À vie ?
  • –. avec quelle toxicité ? Il manque des données pour avoir un recul sur le long terme ;
  • –. avec quelle efficacité ? Quel est l’impact réel sur la guérison et la survie globale ? Les résultats de l’essai européen, le seul construit pour apporter une réponse sur la survie globale, ne sont encore pas disponibles.


Conclusion

KIT est un oncogène parmi les plus étudiés. L’activation de KIT reste un événement précoce et majeur dans l’oncogenèse des GIST, sarcomes digestifs les plus fréquents. La compréhension de ces mécanismes a permis le développement de traitements ciblés. Les caractéristiques moléculaires de la tumeur (en particulier le type d’exon muté) sont de plus en plus utilisées en routine clinique pour évaluer le pronostic et orienter le traitement des GIST. L’inhibition de KIT au long cours, tout d’abord par imatinib à dose standard de 400 mg/j puis à 800 mg/j, et, ensuite par d’autres inhibiteurs de KIT comme le sunitinib est le principe de base du traitement des GIST avancées. Ces nouvelles thérapies ont complètement modifié l’histoire naturelle des GIST et leur pronostic. En 2009, l’imatinib a deux autorisations de mise sur le marché dans le traitement des GIST : le traitement des patients atteints de GIST KIT positives non résécables et/ou métastatiques et le traitement adjuvant des patients adultes qui présentent un risque significatif de rechute après résection d’une GIST KIT positive.

Conflits d’intérêts

L. Chaigneau est investigateur principal des essais thérapeutiques AB 07001 et AB 04030 ; E. Kalbacher est co-investigatrice de ces mêmes essais ; X. Pivot est consultant avec honoraires auprès des laboratoires Roche, GlaxoSmithKline, Novartis et Sanofi-Aventis ; J.-Y. Blay est investigateur principal et co-investigateur d’essais cliniques de Novartis, Pfizer, GSK, Bayer et Roche en lien avec le texte publié.

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