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PI3K-AKT-mTOR pathway and cancer


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 173-80, Février 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1384

Résumé   Summary  

Author(s) : Laetitia Coutte, Chantal Dreyer, Marie-Paule Sablin, Sandrine Faivre, Éric Raymond, Hôpital Beaujon, service interhospitalier de cancérologie, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex, France.

Summary : PI3K/AKT/mTOR pathway is an intracellular signalling pathway composed of different kinases. Many protein mutations are described in that pathway, and are responsible of dysregulation of cell growth, proliferation, survival and angiogenesis. Rapamycin is an antibiotic inhibiting mTOR. Different analogs of rapamycin are developped or being developped in antitumoral therapy, in which temsirolimus, everolimus and deforolimus, demonstrated antitumoral activity in renal cancer and mantle cell lymphoma, and many clinical trials are in progress in other tumors. In the future, predictive factors of response need to be identified; patient selection and associations with chemotherapy or with other targeted therapies should be explored.

Keywords : PI3K-AKT, mTOR, everolimus, renal cancer

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ARTICLE

bdc.2011.1384

Auteur(s) : Laetitia Coutte, Chantal Dreyer, Marie-Paule Sablin, Sandrine Faivre, Éric Raymond eric.raymond@bjn.aphp.fr

Hôpital Beaujon, service interhospitalier de cancérologie, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex, France

Tirés à part : É. Raymond

Introduction

La voie phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-AKT-mammalian target of rapamycin (mTOR) est une voie de transduction du signal intracellulaire jouant un rôle majeur dans la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. Elle peut être activée par la liaison de facteurs de croissance à des récepteurs tyrosine kinase, mais elle est également sensible au stress hypoxique et à l’état énergétique cellulaire. Par ailleurs, certaines protéines impliquées dans cette voie ont été décrites comme des proto-oncogènes ou des anti-oncogènes. Enfin, la dérégulation de cette voie est fréquemment retrouvée dans les processus tumoraux. Ces éléments laissent à penser que la voie PI3K/AKT/mTOR constitue une cible thérapeutique de choix pour des thérapies antitumorales. Les dérivés de la rapamycine, ou rapalogues, agissent par inhibition de mTOR, protéine pour laquelle aucune mutation n’est connue à ce jour. Ces agents pharmacologiques ont déjà fait la preuve de leur activité antitumorale, notamment dans le cancer du rein et le lymphome du manteau pour le temsirolimus (Torisel®). Le développement de nouvelles molécules se poursuit avec des essais de phase I et II sur d’autres kinases et phosphatases impliquées dans cette voie de signalisation.

La voie de signalisation phosphatidylinositol-3-kinase-AKT-mammalian target of rapamycin

La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est une voie complexe qui peut être activée soit par activation exogène via les récepteurs tyrosine kinase, soit au niveau intracellulaire par mutations ou surexpressions des protéines impliquées dans cette voie.

La PI3K est un hétérodimère à activité kinase, constitué d’une sous-unité régulatrice (p85) et d’une sous-unité catalytique (p110). Elle peut être activée directement par la liaison de récepteurs à activité tyrosine kinase à sa sous-unité p85 ou par l’intermédiaire de Ras par sa liaison à sa sous-unité p110 (figure 1). La voie PI3K/AKT/mTOR peut ainsi être activée par la fixation de ligands spécifiques, comme certains facteurs de croissance (PDGF, EGF, IGF1) ou les interleukines (IL 2, 3, 4, 6…) sur des récepteurs à activité tyrosine kinase. La liaison de ces ligands conduit à des changements conformationnels induisant et stabilisant la dimérisation du récepteur. Cette dimérisation entraîne la transphophorylation des résidus tyrosine kinase du domaine tyrosine kinase signifiant l’activation du récepteur, puis, en cascade, l’activation des effecteurs d’aval, dont la PI3K [1]. Un contrôle inhibiteur de l’activité de la PI3K est effectué par deux voies de régulation : une régulation par phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten (PTEN) et une régulation par des phosphatases de la PI3K. La PI3K phosphoryle à son tour un phospholipide membranaire, le phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PdtIns(4,5)P2) (ou PIP2) qui devient le PdtIns(3,4,5)P3 (ou PIP3). PdtIns(3,4,5)P3 (PIP3) sert de ligand pour recruter la protéine AKT à la membrane où elle est phosphorylée et activée par la sérine thréonine kinase phosphatidylinositol 3-dependent kinase 1 (PDK1). La protéine AKT activée a pour cible de nombreuses protéines d’aval dont mTOR, BAD, BRCA1 et GSK3 [2].

mTOR est une sérine thréonine kinase découverte en 1994 et qui possède un rôle majeur dans le contrôle de la croissance cellulaire et l’apoptose. Elle est aussi connue sous le nom de FKBP-RAP associated protein (FRAP) car elle a la propriété de se lier à la protéine FKBP12. mTOR entre dans la composition de deux types de complexes actifs : un complexe sensible à la rapamycine, mTORC1, défini par son interaction avec regulatory-associated protein of mTOR (RAPTOR) et un complexe insensible à la rapamycine, mTORC2, défini par son interaction avec rapamycine-insensitive companion of mTOR (RICTOR) (figure 2).

L’activation de mTOR par AKT résulte d’au moins deux mécanismes : par phosphorylation directe de mTOR par AKT et par inactivation de TSC1/2 (TSC1/2 exerçant sous sa forme phosphorylée une inhibition sur mTOR). La protéine mTOR est également sensible à l’hypoxie, au taux d’acides aminés et de nutriments cytoplasmiques et à l’état énergétique de la cellule. Par exemple, si le taux d’ATP est faible au sein de la cellule l’activation de l’AMPK, kinase qui permet la génération d’ATP à partir d’AMP, a un effet activateur sur les suppresseurs de tumeurs TSC1/2 [3]. L’activité de mTOR est donc adaptée à l’état métabolique de la cellule. La protéine mTOR constitue ainsi une interface sensible à l’environnement intra- et extracellulaire.

Le complexe mTORC1 a pour principales cibles d’aval la protéine 4EBP1 qui libère le facteur de traduction eIF4E une fois activée et la kinase S6K1 ou p70S6K impliquée dans le recrutement des sous-unités ribosomales [4]. Le complexe mTORC2 joue quant à lui un rôle dans l’organisation du cytosquelette et aurait la possibilité d’activer de façon autonome la protéine AKT [5]. Les interactions entre les deux complexes de mTOR sont à ce jour mal connues, il existe probablement un état d’équilibre entre les complexes mTORC1 et mTORC2 [5]. Au total l’activation de mTOR a pour principaux effets de faciliter la transition G1-S du cycle cellulaire par l’interaction avec des protéines clefs comme 4EBP1, la cycline D1 et p27 et la régulation de l’apoptose par la libération des protéines BAD et Bcl2 via p70S6K et l’activation de la protéine p53 [1] d’où son rôle majeur dans le contrôle de la prolifération cellulaire (figure 3).

Intérêt de l’inhibition de mammalian target of rapamycin dans les processus néoplasiques

Dérégulation de la voie phosphatidylinositol-3-kinase-AKT-mammalian target of rapamycin

La voie PI3K/AKT/mTOR est fréquemment activée au cours des processus néoplasiques bien que la dérégulation de cette voie ne semble pas suffisante en soi pour induire un cancer. La dérégulation de cette voie peut résulter d’une activation endogène ou exogène. La mutation de Ras dans les cancers digestifs, tout comme la mutation ou la surexpression de récepteurs tyrosine kinase peuvent induire une activation endogène de la voie PI3K/AKT/mTOR. Au niveau endogène, de nombreuses anomalies peuvent provoquer l’activation de mTOR, par exemple la perte de la fonction de PTEN, la mutation de PI3K, l’amplification d’AKT ou encore l’inactivation de TSC1 ou TSC2 [1]. La perte de la fonction de PTEN, par mutation, délétion ou méthylation du promoteur, a été retrouvée dans de nombreuses tumeurs, comme le cancer de l’endomètre, le glioblastome, le cancer de la prostate ou de l’ovaire. On pourrait s’attendre devant la fréquence de ces anomalies à ce que l’inactivation de mTOR ait une activité antitumorale. Il faut noter que les protéines d’aval eIF4E ou S6K peuvent également être dérégulées.

Effets de l’inhibition de mammalian target of rapamycin sur les cellules cancéreuses

La rapamycine et ses analogues agissent en bloquant la liaison de mTOR à RAPTOR empêchant ainsi la formation du complexe mTORC1. L’inhibition des fonctions de S6K1 par déphosphorylation entraîne une diminution de la synthèse protéique, elle est également responsable d’une réduction de la taille cellulaire. Quant à 4EBP1, sa déphosphorylation induit une diminution des capacités de transcription d’ARNm codant notamment pour la cycline D1 et une augmentation du taux de protéine p27 protéine inhibitrice du cyle cellulaire [3]. Ces phénomènes sont à l’origine d’un blocage de la transition G1/S du cycle cellulaire. Par ailleurs, les inhibiteurs de mTOR pourraient jouer un rôle dans l’apoptose par l’intermédiaire de la molécule proapoptotique BAD, un effecteur d’aval de S6K1 qui interagit avec la protéine anti-apoptotique Bcl2 [1, 3].

Effet antiangiogénique

La protéine mTOR joue un rôle probablement central dans l’angiogenèse tumorale. D’une part, mTOR régule la production de hypoxia inducible factor (HIF) qui joue un rôle clef dans l’angiogenèse en stimulant la production de facteurs de croissance comme le vascular endothelial growth factor (VEGF) et le platelet derived growth factor (PDGF) [6]. D’autre part, la voie PI3K/AKT/mTOR peut être activée par la liaison de VEGF à son récepteur. Le VEGF, par activation de la voie PI3K/AKT/mTOR, stimule la prolifération des cellules tumorales mais aussi la prolifération des cellules endothéliales et des péricytes favorisant ainsi la néoangiogenèse tumorale [6, 7]. L’inactivation du gène suppresseur de tumeur VHL est retrouvée dans 60 % des carcinomes à cellules claires sporadiques. Le principal rôle de VHL semble être la régulation de HIF et l’activation de la voie de signalisation VHL/HIF/VEFG un élément précoce de la carcinogenèse des cancers du rein à cellules claires [8]. Les antiangiogéniques ont fait récemment preuve de leur efficacité dans le traitement des cancers du rein contrairement aux cytotoxiques classiques inefficaces dans cette indication. Dans les cancers du rein, il est probable que l’activité antitumorale des inhibiteurs de mTOR soit davantage liée au contrôle de l’angiogenèse tumorale qu’à son activité antiproliférative propre.

Développement des analogues de la rapamycine

La rapamycine a été découverte au début des années 1970 sur l’île de Rapa-Nui dans le cadre d’un programme de recherche sur les molécules antifongiques. Elle a tout d’abord été étudiée pour ses propriétés antifongiques et immunosuppressives. La rapamycine a été le premier inhibiteur de mTOR développé et étudié pour ses propriétés antitumorales depuis le début des années 1990. En raison des difficultés d’utilisation de la rapamycine en pratique clinique courante ainsi que pour des problèmes de biodisponibilité et d’hydrosolubilité, des analogues de la rapamycine ou rapalogues ont été développés.

Actuellement, trois analogues de la rapamycine ont été développés : le temsirolimus ou CCI-776 (Torisel®), l’évérolimus ou RAD001 (Afinitor®) et le deforolimus AP23573. La rapamycine et ses analogues agissent en se fixant aux protéines FKBP12 et mTOR, inhibant de ce fait l’activité du complexe mTORC1. Ils possèdent une structure moléculaire très proche, les sites de fixations à mTOR et à la protéine FKBP12 étant identiques [1]. On peut donc s’attendre à une activité biologique relativement similaire. D’une façon générale, les rapalogues présentent un bon profil de tolérance avec des effets secondaires à type de thrombopénies, de mucites, d’asthénie pour les plus fréquents. Cependant, il faut noter l’existence de cas de pneumopathies interstitielles médicamenteuses tardives probablement par un mécanisme d’hypersensibilité médiée par les lymphocytes T [9].

Le temsirolimus (Torisel®)

Le temsirolimus (Torisel®) ou CCI-776, premier composé de la classe des rapalogues, est un dérivé hydrosoluble de la rapamycine qui peut s’administrer de façon orale ou intraveineuse. Il s’agit d’une prodrogue, hydrolysée et transformée en quelques minutes en rapamycine, dont le pic de concentration sérique est atteint en 30 à 120 minutes [10]. L’administration peut être réalisée de façon hebdomadaire ou continue, avec moins d’effets indésirables pour le schéma hebdomadaire. Les études de phase I n’ont pas mis en évidence d’effet immunosuppresseur en perfusion intraveineuse selon un schéma hebdomadaire de 7,5 à 220 mg/m2. La toxicité-dose limitante principale était la thrombopénie et les toxicités les plus fréquentes se caractérisaient par des rashs acnéiformes ou maculopapuleux et des mucites [11, 12]. Le métabolisme de ce composé dépendant du cytochrome p450, on constate des interactions médicamenteuses avec certains traitements notamment les anticonvulsivants [13].

L’évérolimus ou RAD001

L’évérolimus ou RAD001 est une molécule d’administration orale bien tolérée, d’une demi vie de 30 heures dont la dose minimale recommandée en phase I était de 20 mg/semaine ou de 5 mg/j [14]. Des résultats encourageants avaient alors été obtenus chez des patients atteints de cancer du rein, du poumon non à petites cellules, du rectum et de la jonction œsophagienne avec des toxicités doses limitantes à type de mucite ou d’hyperglycémie. Il faut noter que la phosphorylation de S6K1 était significativement inhibée à partir de la dose de 20 mg/s.

Le deforolimus ou AP23573

Le deforolimus ou AP23573 a démontré un profil de tolérance acceptable en phase I à la dose de 12 mg/j pendant cinq jours tous les 15 jours par voie intraveineuse [15]. La dose maximale tolérée était de 18,75 mg/j avec des toxicités doses limitantes à type de mucite. Dans cet essai de phase I, des réponses partielles ont été obtenues dans un carcinosarcome, un cancer du poumon non à petites cellules, un cancer du rein et un sarcome d’Ewing. Une patiente de 67 ans traitée par deforolimus en première ligne pour un carcinosarcome métastatique a présenté une réponse partielle après dix cycles avec diminution des métastases pulmonaires et disparition des métastases hépatiques. Cette réponse partielle a pu être maintenue plus de 31 mois. Un autre patient suivi pour un cancer du poumon non à petites cellules réfractaire à trois lignes de chimiothérapies et à l’erlotinib a présenté une stabilité évolutive à six mois après une réponse partielle à deux mois, suivie de l’apparition de localisations secondaires cérébrales. Une réponse partielle prolongée de cinq mois a également pu être obtenue chez un patient de 65 ans traité pour un cancer du rein après échec des traitements par interferon et erlotinib. On pourra noter le délai prolongé de quatre mois de survenue de la réponse partielle. Enfin, après quatre cycles de traitement, un jeune patient de 20 ans prétraité par neuf lignes de chimiothérapies pour un sarcome d’Ewing a présenté une réponse partielle de deux mois avec régression des localisations secondaires pulmonaires.

Efficacité antitumorale des dérivés de la rapamycine

Intérêt des rapalogues dans le traitement des cancers du rein à cellules claires

Suite aux résultats de la phase I, une étude de phase II a été menée sur l’efficacité du temsirolimus sur les cancers avancés du rein à cellules claires [16]. Elle a montré un taux de réponse objective faible à 7 % avec 26 % de réponses mineures. Cependant, pour les groupes à moyen ou mauvais pronostic, la survie semblait prolongée de 1,6 à 1,7 fois comparée à celle observée dans les cohortes historiques de patients traités par INF-alpha.

Récemment, le temsirolimus (Torisel®) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché en première ligne dans le traitement des cancers du rein à cellules claires métastatiques de mauvais pronostic. Une étude de phase III randomisée, menée sur 609 patients atteints de cancer du rein métastatiques de mauvais pronostic non prétraités, a comparé les réponses au traitement par Interféron seul, au temsirolimus seul (à la dose de 25 mg par semaine en intraveineux) et au temsirolimus plus interféron. Les patients traités par temsirolimus seul avaient une meilleure survie globale comparés à ceux traités par interféron (10,9 mois versus 7,3 mois) avec moins d’effets indésirables sévères. Il n’existait pas de bénéfice à l’association temsirolimus et interféron [17]. Conformément à ce que l’on pouvait attendre, l’évérolimus a également montré des résultats encourageants en phase II dans le traitement des cancers du reins à cellules claires métastatiques prétraités [18, 19]. Ces résultats ont été confortés par une étude de phase III randomisée contre placebo en double insu chez des patients atteints de cancers du rein métastatiques en progression sous antiangiogéniques [20]. Les patients recevaient soit l’évérolimus à 10 mg/j per os soit le placebo, l’objectif principal étant l’étude de la survie sans progression. À la deuxième analyse intermédiaire, une différence significative a été mise en évidence entre les deux groupes avec une survie sans progression de quatre mois pour le groupe évérolimus versus 1,9 mois pour le groupe placebo [20]. Donc à ce jour, le temsirolimus(Torisel®) a fait la preuve de son efficacité en première ligne de traitement des cancers du rein métastatiques de mauvais ou moyen pronostic et l’évérolimus (Afinitor®) a démontré son intérêt dans le traitement en seconde ligne des cancers du rein en progression après un traitement par antiangiogénique et a récemment reçu l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication.

De la cycline D1 au traitement des lymphomes du manteau

Le lymphome du manteau, de la famille des lymphomes B non Hodgkiniens, est caractérisé sur le plan moléculaire par la présence d’une translocation chromosomique t(11;14) responsable d’une surexpression de l’ARN messager de la cycline D1. La transcription de l’ARN messager de la cycline D1 serait sous le contrôle de mTOR via l’activité de la 4EBP1. [1]. Les inhibiteurs de mTOR et en particulier le temsirolimus ont été évalués dans le traitement des lymphomes du manteau. En phase II, le temsirolimus à la dose de 250 mg/s a montré un taux de réponse de 38 % et une survie sans progression moyenne de 6,5 mois avec des toxicités doses limitantes à type de thrombopénies [21]. Une autre étude de phase II conduite à la dose de 25 mg/s retrouvait des résultats assez similaires, faisant supposer l’absence de relation dose-effet [22]. Une récente étude de phase III a confirmé ces résultats en démontrant une augmentation de la survie sans progression dans les lymphomes du manteau en rechute ou réfractaires. Cette étude portant sur 162 patients comparait les résultats d’un traitement par temsirolimus aux doses de 175 mg pendant trois semaines suivi, soit de 75 mg/semaines, soit de 25 mg/semaines, aux traitements standards laissés au choix de l’investigateur. Une augmentation significative de la survie sans progression a été mise en évidence uniquement pour le schéma 175/75 mg, avec un taux de réponse objective de 22 % et une survie globale de 12,8 mois pour le groupe temsirolimus contre 9,7 mois dans le groupe « traitement libre » [23]. Le temsirolimus, inhibiteur de mTOR, a donc fait la preuve de son efficacité dans le lymphome du manteau caractérisé par une surexpression de la cycline D1, constituant ainsi un modèle abouti de recherche translationnelle.

Efficacité sur d’autres tumeurs

De nombreuses études de phase II et III sont actuellement en cours pour tester l’efficacité des rapalogues sur différents types de tumeurs.

Les carcinomes hépatocellulaires (CHC), connus pour être hypervascularisés et sensibles aux antiangiogéniques, pourraient être de bons candidats pour des traitements par inhibiteurs de mTOR. Une étude préclinique chez des souris xénogreffées met en évidence une réduction significative de la taille du CHC et une amélioration de la survie par inhibition de mTOR [24]. De plus, le nombre de copies de RICTOR semble être un facteur pronostique majeur dans les CHC [25]. Récemment, une étude pilote a montré des résultats prometteurs dans le traitement des CHC localement avancés sur foie cirrhotique par du sirolimus 30 mg/s jusqu’à progression. Le taux objectif de réponse était de 40 % avec, sur un effectif de 14 patients, une réponse complète et quatre réponses partielles [26].

Des résultats intéressants ont également été publiés en phase II dans le traitement des tumeurs endocrines par évérolimus. Dans une première étude, des patients atteints de tumeurs endocrines avancées de bas grade ou de grade intermédiaire ont reçu un traitement à base d’évérolimus (dose 5 ou 10 mg/j) en association à l’octréotide. Le taux de réponse partielle était de 22 %, la stabilité tumorale de 70 % et la survie sans progression médiane de 60 semaines [27]. Récemment un taux objectif de réponse a été obtenu en phase II dans le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas par évérolimus après échec des chimiothérapies cytotoxiques [28]. L’évérolimus semble donc avoir une activité antitumorale qui devra être encore mieux définie par la réalisation d’études de phase III.

Perspectives

Ces données suggèrent l’existence de deux profils de sensibilité aux inhibiteurs de mTOR. D’une part, les tumeurs sensibles, possédant une voie de signalisation activée et une capacité d’apoptose préservée. D’autre part, un profil plus fréquent de tumeurs peu ou pas sensible aux inhibiteurs de mTOR en raison de l’existence de voies de signalisation redondantes, d’une incapacité à l’apoptose ou d’activation d’autres oncogènes comme AKT. En pratique, on pourrait s’attendre à des réponses objectives pour les tumeurs dites sensibles, comme observé dans le lymphome du manteau exprimant cycline D1. Pour les tumeurs dites peu sensibles, on pourrait alors observer des cas de stabilité tumorale par inhibition du cycle cellulaire et effet cytostatique. Dans une étude portant sur des lignées de cellules de cancer ovarien résistantes à la rapamycine, l’arrêt de progression du cycle cellulaire avait été observé sur toutes les lignées alors qu’une seule lignée, la plus résistante, n’avait présenté aucune apoptose. Il s’est avéré que cette lignée était la seule à exprimer BCL2 et que l’exposition à un antisens associé à un inhibiteur de mTOR permettait d’observer des phénomènes d’apoptose [29]. Des études ultérieures pourront aider à déterminer s’il existe des paramètres biologiques pouvant prédire le profil de réponse aux inhibiteurs mTOR. Certains facteurs comme BCL2 ou cycline D1 pourraient être de bons marqueurs prédictifs de réponse.

Par ailleurs, pour les tumeurs sensibles de façon marginale, on peut espérer un gain d’efficacité en combinant les inhibiteurs de mTOR avec des cytotoxiques inducteurs d’apoptose. In vitro, un effet synergique du paclitaxel et du carboplatine avec la rapamycine a été observé sur des cellules de cancer épidermoïde d’origine ORL [30]. Cependant, l’association avec des cytotoxiques pourrait être limitée par des problèmes de tolérance clinique comme cela a été décrit pour des associations avec le 5FU ou la gemcitabine [1].

La protéine AKT est depuis longtemps incriminée dans les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de mTOR. Le complexe mTORC2, le plus souvent insensible aux rapalogues, a la capacité d’activer AKT indépendamment des facteurs de croissance [5]. Il a cependant été décrit un effet inhibiteur des rapalogues sur mTORC2 en cas d’exposition prolongée [31]. In vitro, sur des lignées de cellules de cancer pulmonaire, un taux d’AKT phosphorylé plus important a été retrouvé sur les lignées résistantes à la rapamycine que sur les lignées sensibles, suggérant l’importance du rôle de l’activation d’AKT dans les mécanismes de résistance [32]. La régulation d’AKT apparaît comme un paramètre majeur de la chimiosensiblité des cellules cancéreuses [33]. De plus, les cellules mésenchymateuses semblent présenter in vitro une activation importante d’AKT [34]. Le rôle de la protéine kinase AKT dans l’induction de la transition épithéliomésenchymateuse a été demontré ainsi que la tendance à favoriser le caractère invasif de lignées de cellules de carcinome épidermoide [35]. La protéine AKT joue un rôle central dans les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de mTOR. Les inhibiteurs d’AKT n’ont pas fait la preuve à ce jour de leur efficacité. Des études sont actuellement en cours sur des inhibiteurs de la kinase de mTOR, ayant la capacité d’inhiber à la fois mTORC1 et mTORC2.

Conclusion

La protéine mTOR semble jouer un rôle central dans la croissance tumorale et l’angiogenèse. Les inhibiteurs de mTOR ont fait, à ce jour, la preuve de leur efficacité dans le traitement du cancer du rein à cellules claires et dans le traitement du lymphome du manteau. Les CHC et les tumeurs endocrines pourraient également être de bons candidats pour ces traitements. Quant aux tumeurs peu sensibles aux inhibiteurs de mTOR, un traitement combiné aux cytotoxiques ou une approche multicible pourrait apporter de nouvelles perspectives thérapeutiques. Notamment, le contrôle de l’activation d’AKT représente un enjeu majeur dans le développement de nouvelles thérapies ciblées. Des inhibiteurs de la kinase de mTOR, agissant à la fois sur les complexes mTORC1 et mTORC2, sont par ailleurs en cours de développement.

Conflits d’intérêts

non renseigné par les auteurs.

Références

1. Faivre S, Kroemer G, Raymond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents. Nature Rev Drug Discov 2006 ; 5 : 671-688.

2. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Ann Oncol 2005 ; 16 : 525-537.

3. Raymond E. Le concept de cible en cancérologie. John Libbey eurotext 2008.

4. Dreyer C, Sablin MP, Faivre S, Raymond E. Topics in mTOR pathway and its inhibitors. Bull Cancer 2009 ; 96 : 87-94.

5. Hay N. The Akt-mTOR tango and its relevance to cancer. Cancer Cell 2005 ; 8 : 179-183.

6. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma – molecular pathways and therapies. New Eng J Med 2007 ; 356 : 185-187.

7. Le Tourneau C, Faivre S, Serova M, Raymond E. mTORC1 inhibitors: is temsirolimus in renal cancer telling us how they really work?. Br J Cancer 2008 ; 99 : 1197-1203.

8. Edeline J, Vigneau C, Patard JJ, Rioux-Leclercq N. Signalling pathways in renal-cell carcinoma: from the molecular biology to the future therapy. Bull Cancer 2010 ; 97 : 5-15.

9. Duran I, Siu LL, Oza AM, et al. Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus. Eur J Cancer 2006 ; 42 : 1875-1880.

10. Hartford CM, Ratain M.J. Rapamycin: something old, something new, sometimes borrowed and now renewed. Clin Pharmacol Ther 2007 ; 82 : 381-388.

11. Raymond E, Alexandre J, Faivre S, et al. Safety and pharmacokinetics of escalated doses of weekly intravenous infusion of CCI-779, a novel mTOR inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 2336-2347.

12. Hidalgo M, Buckner JC, Erlichman C, et al. A phase I and pharmacokinetic study of temsirolimus (CCI-779) administered intravenously daily for 5 days every 2 weeks to patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2006 ; 12 : 5755-5763.

13. Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, et al. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5294-5304.

14. O’Donnell A, Faivre S, Burris HA, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 1588-1595.

15. Mita MM, Mita MC, Chu QS, et al. Phase I trial of the novel mammalian target of rapamycin inhibitor deforolimus (AP23573; MK-8669) administered intravenously daily for 5 days every 2 weeks to patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 361-367.

16. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 909-918.

17. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Eng J Med 2007 ; 356 : no 222271-2281.

18. Amato RJ, Jac J, Giessinger S, Saxena S, Willis J.P. A phase 2 study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer. Cancer 2009 ; 115 : 2438-2446.

19. Jac J, Giessinger S, Khan M, Willis J, Chiang S, Amato R. A phase II trial of RAD001 in patients (Pts) with metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ; 25 : 5107.

20. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008 ; 372 : 449-456.

21. Witzig TE, Geyer SM, Ghobrial I, et al. Phase II trial of single-agent temsirolimus (CCI-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 5347-5356.

22. Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM, et al. Low-dose, single-agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 trial in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008 ; 113 : 508-514.

23. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator's choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009 ; 27 : 3822-3829.

24. Semela D, Piguet AC, Kolev M, et al. Vascular remodeling and antitumoral effects of mTOR inhibition in a rat model of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007 ; 46 : 840-848.

25. Villanueva A, Chiang DY, Newell P, et al. Pivotal role of mTOR signaling in hepatocellular carcinoma. Gastroenterol 2008 ; 135 : 1972-1983.

26. Decaens T, Luciani A, Itti E. Pilot study of sirolimus in cirrhotic patients with advanced hepatocellular carcinoma, general poster session D. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 [abstract no. 244].

27. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 4311-4318.

28. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 69-76.

29. Aguirre D, Boya P, Bellet D, et al. Bcl-2 and CCND1/CDK4 expression levels predict the cellular effects of mTOR inhibitors in human ovarian carcinoma. Apoptosis 2004 ; 6 : 797-805.

30. Aissat N, Le Tourneau C, Ghoul A, et al. Antiproliferative effects of rapamycin as a single agent and in combination with carboplatin and paclitaxel in head and neck cancer cell lines. Cancer Chemother Pharmacol 2008 ; 62 : 305-313.

31. Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and AKT/PKB. Mol Cell 2006 ; 22 : 159-168.

32. Wang X, Yue P, Ae Kim Y, Fu H, Khuri FR, Sun S.Y. Enhancing mammalian target of rapamycin (mTOR)-targeted cancer therapy by preventing mTOR/raptor inhibition-initiated, mTOR/rictor-independent AKT activation. Cancer Res 2008 ; 68 : 7409-7418.

33. Dibble CC, Manning B.D. A molecular link between AKT regulation and chemotherapeutic response. Cancer Cell 2009 ; 16 : 178-180.

34. Fuchs BC, Fujii T, Dorfman JD, et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and integrin-linked kinase mediate sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human hepatoma cells. Cancer Res 2008 ; 68 : 2391-2399.

35. Grille SJ, Bellacosa A, Upson J, et al. The protein kinase AKT induces epithelial mesenchymal transition and promotes enhanced motility and invasiveness of squamous cell carcinoma lines. Cancer Res 2003 ; 63 : 2172-2178.


 

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