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Cell cycle and molecular targets: CDK inhibition


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 163-71, Février 2012, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2011.1383

Résumé   Summary  

Author(s) : Philippe Carassou, Laurent Meijer, Sylvestre Le Moulec, Jean Aoun, Leila Bengrine-Lefèvre, HIA Legouest, service de médecine interne, BP 90001, 57077 Metz Cedex 3, France, CNRS, groupe cycle cellulaire, station biologique, BP 74, 29682 Roscoff Cedex, France, HIA Val-de-Grâce, oncologie médicale, 75230 Paris Cedex 05, France, Hôpital Saint-Antoine, oncologie médicale, 75571 Paris Cedex 12, France.

Summary : Protein phosphorylation is a fundamental post-translational modification. It regulates a large number of critical cellular processes (differentiation, division, proliferation, apoptosis). Cell division is a process including a series of phases by which a parent cell divides into two daughter cells. The cells enter these stages then progress within the cell division under an accurate control by many proteins. These proteins are activated by phosphorylation. Cyclin-dependent kinases are responsible for this phosphorylation and therefore represent potential therapeutic targets especially in oncology.

Keywords : cell cycle, cyclin-dependent kinases, roscovitine, indirubin, meriolin, antitumor activity

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ARTICLE

bdc.2011.1383

Auteur(s) : Philippe Carassou1, Laurent Meijer2, Sylvestre Le Moulec3, Jean Aoun1, Leila Bengrine-Lefèvre4 leila.bengrine-lefevre@sat.aphp.fr

1 HIA Legouest, service de médecine interne, BP 90001, 57077 Metz Cedex 3, France

2 CNRS, groupe cycle cellulaire, station biologique, BP 74, 29682 Roscoff Cedex, France

3 HIA Val-de-Grâce, oncologie médicale, 75230 Paris Cedex 05, France

4 Hôpital Saint-Antoine, oncologie médicale, 75571 Paris Cedex 12, France

Tirés à part : L. Bengrine-Lefèvre

Introduction

La division cellulaire est le processus fondamental par lequel une cellule mère donne deux cellules filles identiques entre elles et à la cellule dont elles dérivent. Ce mécanisme extrêmement complexe est régulé par un grand nombre de protéines intervenant très transitoirement et dans un ordre défini, permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire. Les kinases cycline-dépendantes (CDK pour cyclin-dependent kinases) sont à l’origine de phosphorylation permettant l’activation de ces protéines. La recherche d’inhibiteurs de ces protéines kinases est en plein essor avec des bénéfices thérapeutiques attendus dans de très nombreux domaines et en particulier en oncologie [1]. Parmi ces inhibiteurs, la roscovitine, les dérivés de l’indirubine et de la mérioline, issus d’invertébrés marins, ont des propriétés antiprolifératives ciblant de multiples voies du cycle cellulaire.

La phosphorylation des protéines

La phosphorylation réversible des protéines par les protéines kinases a été découverte dans les années 1950 par Edwin G. Krebs et Edmond H. Fischer récompensés en 1992 du prix Nobel de médecine. Elle consiste en l’estérification de la chaîne latérale de la sérine, de la thréonine ou de la tyrosine (chez les eucaryotes), par addition d’un ou plusieurs groupement(s) phosphate.

Cette modification post-traductionnelle intervient dans un très grand nombre de processus cellulaires fondamentaux et variés (du métabolisme à l’apoptose) par le biais de cascades de signalisation.

Elle induit des modifications fonctionnelles de la protéine cible : amplification ou l’inhibition d’une activité enzymatique, changement de localisation intracellulaire, changement de structure permettant l’association avec d’autres protéines (figure 1).

Les familles de protéines kinases

Elles constituent l’une des plus importantes super-famille de protéines puisqu’elles représentent environ 1,7 % des 30 000 gènes de l’homme. Parmi les kinases, 518 kinases sont répertoriées et classées en groupe, famille, sous-familles à partir des homologies de séquence et de structure de leur domaine catalytique, très conservé entre les espèces [2].

Parmi elles, certaines kinases comme la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) font l’objet d’importantes voies de développement [3]. La GSK-3 est codée par deux gènes GSK-3α and GSK-3β conduisant aux deux sérines kinases du même nom, particulièrement exprimées dans les cellules au repos, modulant les voies du métabolisme, de croissance et de différenciation neuronale ou la mort cellulaire. Elle intervient notamment dans le métabolisme du glycogène, le développement cardiaque, l’homéostasie des cellules souches, la maladie d’Alzheimer, les pathologies du rythme circadien. Les signaux extracellulaires (hormones, facteurs de croissances) conduisent à l’inactivation de cette kinase [4].

Les kinases cycline-dépendantes

L’identification de ces kinases de petites tailles (34-40 kDA) à activité sérine/thréonine kinase a été une découverte majeure. Elle a valu en 2001 le prix Nobel de physiologie et médecine à Leland Hartwell du Fred Hutchison Cancer Research Center à Seattle (États-Unis), Paul Nurse et Tim Hunt, de l’Imperial Cancer Research Fund de Londres (Angleterre) [5]. Ces protéines kinases jouent en effet un rôle essentiel dans le déclenchement, le contrôle et la succession harmonieuse des différentes phases du cycle. Leur activation passe par la liaison à une sous-unité régulatrice appelée cycline, dont il existe plusieurs types.

Structure et fonctionnement des kinases cycline-dépendantes

Les CDK ont un domaine catalytique organisé en 11 sous-domaines très conservés [6]. La poche liant l’ATP est située entre le « petit » lobe N terminal constitué principalement de feuillets bêta plissés et un « grand » lobe carboxy terminal principalement constitué d’hélices alpha. Les CDK phosphorylent leurs protéines substrats sur des résidus sérine ou thréonine reconnus spécifiquement par la séquence de quelques acides aminés en amont et en aval du site phospho-accepteur. Lors du processus de phosphorylation, l’ATP s’adapte dans la fente entre les lobes. La liaison avec la protéine substrat entraine des modifications conformationnelles de la kinase qui permettront le transfert du phosphate de l’ATP sur l’oxygène d’un groupement hydroxyle de la protéine substrat.

Initialement identifiées pour leur rôle dans le cycle cellulaire, les membres de la famille des CDK sont impliqués dans de nombreux autres processus cellulaires. On compte chez l’homme 11 gènes codant pour des CDK, neuf gènes codant pour des « CDK-like » et 25 gènes codant pour des cyclines [7]. Si certaines CDK sont directement impliquées dans le contrôle du cycle (CDK 1, 2, 4, 6), d’autre comme CDK 7 ont un rôle indirect en activant par phosphorylation d’autres CDK. Les CDK font aussi partie de la machinerie qui contrôle la transcription des gènes, parfois impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire : CDK 8-cycline C et CDK 9-cycline T régulent l’ARN polymérase II en phophorylant le domaine C terminal de sa grosse sous-unité et CDK 9 lie les cyclines T et K pour former le facteur de transcription P-TEFb. Enfin CDK 5 est impliquée dans le contrôle de la différenciation des cellules nerveuses par son activation par deux protéines sans cycline-box p35 et p39 [8].

Implication des kinases cycline-dépendantes dans le cycle cellulaire

Les phases du cycle de division cellulaire

Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou phase G0. Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament la division se répartissant en quatre phases : G1, S, G2, M (G pour gap égal à intervalle). Au cours de la phase G1, les cellules passent par un point de restriction, point de non-retour à partir duquel le cycle est irréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus de la présence des facteurs mitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S au cours de laquelle l’ADN est répliqué. La phase G2 précède la phase M, ou mitose, au cours de laquelle les chromosomes dédoublés sont répartis dans les deux cellules filles, grâce au fuseau de division. Cette phase M est découpée en cinq périodes : la prophase, la prométaphase, la métaphase, l’anaphase et la télophase. La cytokinèse achève la division de la cellule. Lorsque les cellules cessent toute prolifération, sous l’effet de signaux antimitogènes ou suite à la disparition des agents mitogènes, elles quittent le cycle cellulaire et retournent en phase de quiescence. Les quatre phases s’enchaînent de façon coordonnées, chaque phase ne pouvant commencer que lorsque la précédente s’est déroulée correctement. De nombreux mécanismes de contrôle (checkpoints) assurent un « contrôle qualité » à chaque étape et bloquent le déroulement du cycle lorsqu’une anomalie est détectée (endommagement de l’ADN, ADN non complètement répliqué, chromosomes non attachés au fuseau mitotique…) [9] (figure 2).

Kinases cycline-dépendantes

La progression dans le cycle est sous la dépendance des CDK et de leur régulation par les cyclines. Les isoformes de la cycline D (D1-3) lient CDK 2, 4, 6 et conduisent la progression en G1. Puis CDK 2-cycline E prend le relais pour assurer la transition G1/S, suivie par CDK 2-cycline A qui assure le contrôle de la phase S. CDK 1-cycline A intervient en G2, CDK 1-cycline B régule la transition G2/M et l’entrée en mitose (figure 3).

Au moins quatre niveaux de régulation contribuent à l’activité transitoire de ces CDK :

  • –. l’assemblage transitoire des complexes CDK-cyclines, lié à une durée de vie des cyclines généralement courte, la protéolyse jouant un rôle prépondérant dans le contrôle du cycle cellulaire. Une trop grande affinité du complexe CDK-cycline peut déstabiliser le cycle. Par exemple, parmi les autres acteurs de la phase G1, la cycline E est un composé de 50 kD hyper-exprimée dans 25 % des cancers du sein. L’élastase de cellules tumorales de plusieurs types de cancer (sein, ovaire, gastrique, colorectal ou mélanome) est capable de cliver la cycline E en isoformes de « bas poids moléculaire » de 33 et 44 kDA. L’hyper-expression de la cycline E et la formation post-traductionnelle des isoformes de bas poids moléculaire dans le cancer du sein est associée à un phénotype agressif de la maladie au pronostic défavorable, tant en survie sans progression qu’en survie globale et indépendamment du statut ganglionnaire ou hormonal de ces tumeurs [10]. La transfection de ces isoformes « bas poids moléculaires » dans des lignées de cellules épithéliales mammaires aboutit à la perte du contrôle du cycle cellulaire et induit des clones tumoraux. Des analyses de liaison montrent que les isoformes tronqués de cycline E ont une plus grande affinité pour CDK 2 que la cycline E « entière » [11]. L’indole-3-carbinol (I3C), composé actif issu d’un glucosinolate (renfermé dans le chou-rave et d’autres crucifères comme le brocoli, les choux et les choux de Bruxelles) induit un arrêt du cycle en G1 et induit l’apoptose dans plusieurs types de tumeurs (sein, prostate, endomètre, colon, leucémie) [12]. Des études in vitro montrent que l’I3C empêche le clivage de la cycline E en inhibant de façon non compétitive l’élastase neutrophile humaine [13] (figure 4) ;
  • –. des modifications post-traductionnelles, de type phosphorylations et déphosphorylations, conduisant à l’activation ou à l’inactivation des CDK. Les deux mécanismes peuvent coexister sur le même complexe CDK-cycline pour activer l’entrée en mitose. Ainsi, plusieurs mécanismes conduisent à l’activation de CDK 1-cycline B lorsque la cellule est prête à entrer en phase M : d’une part, les phosphorylations inhibitrices des résidus Thr14 et Tyr15 situés au bord de la poche de fixation de l’ATP sont levées par les phosphatases CDC 25 A, B ou C. D’autre part, la phosphorylation activatrice du résidu Thr161 de CDK 1 est réalisée par le complexe CDK 7-cycline H-Mat 1, aussi appelé CAK pour CDK activating kinase[14] ;
  • –. une association transitoire avec des inhibiteurs protéiques, dont il existe deux familles. La famille INK4, comprenant p16lnk4a, p15lnk4b, p18lnk4c et p191nk4d interfèrent avec les monomères de CDK 4 ou 6 et empêchent la fixation de la cycline de type D bloquant la progression en G1. La famille kinase inhibitor protein (KIP), comprenant p21cip1, p27kip1 et p57kip2 fixent les complexes CDK-cyclines et les inactivent [15]. Pour exemple, p21CIP1 et p27KIP1 en fixant le complexe CDK 4-cycline D pourrait être nécessaire à son assemblage et sa translocation dans le noyau sans en inhiber l’activité kinase. Ces deux protéines sont par ailleurs des inhibiteurs du complexe CDK 2-cycline E. Ainsi, l’apparition de p21CIP1 et p27KIP1 permet donc la formation des complexes CDK 4-cyclines D, tout en retardant l’activation des complexes CDK 2-cycline E. En fin de G1, la phosphorylation de p27KIP1 par CDK 2-cycline E conduit à son ubiquitinylation par Skp1/Skp2 et à sa destruction par le protéasome [16]. Cette élimination de p27 contribue à l’entrée en phase S ;
  • –. des changements de localisation intracellulaire, en général également régulée par phosphorylations et déphosphorylations.


Les inhibiteurs de protéine kinase

Un grand nombre de pathologies humaines sont la conséquence d’une rupture de l’équilibre entre kinases et phosphatases. Concernant le cycle cellulaire et les CDK, la recherche d’inhibiteur couvre un champ thérapeutique large (de la pathologie cancéreuse à la neurologie, mais également la virologie ou les pathologies rénales [17], expliquant l’intérêt grandissant des laboratoires pour la découverte, l’optimisation et l’évaluation thérapeutique de petites molécules inhibitrice des protéines kinases (PKI) [18]. On estime qu’un tiers des programmes de recherche de l’industrie pharmaceutique cible une protéine kinase. Actuellement plus d’une centaine d’inhibiteurs de kinase sont en évaluation à des degrés divers de développement (figure 5).

Le site catalytique de la kinase constitue la cible principale [19]. Ces molécules ont en commun : un faible poids moléculaire, un hétérocycle hydrophobe plan, un mécanisme d’action compétitif avec l’ATP au niveau de sa poche de liaison et une interaction avec la kinase par liaisons hydrophobes et ponts hydrogènes.

Les CDK inhibiteurs ne sont pas encore commercialisés mais certains sont entrés dans les phases de développement clinique I et II Les inhibiteurs peuvent être classés en fonction de leur profil d’inhibition des CDK et du kinome en général :

  • –. les « cdk pan-inhibiteurs » comme le flavopiridol (ciblant CDK 1, 2, 4,6) ;
  • –. les inhibiteurs plus spécifiques : la roscovitine inhibant CDK 1, 2 ou le PD 0332991 inhibant CDK 4, 6 [20] ;
  • –. les inhibiteurs de CDK mais aussi d’autres récepteurs : par exemple, le ZK 304709 co-inhibant VEGFR et PDGFR [21].


Les modèles animaux de souris knock-out mettent l’accent sur les rôles multiples des CDK, malmenant parfois le concept du rôle unique et séquentiel des CDK dans le cycle cellulaire : les souris mutées sur CDK2 sont viables [22] suggérant une activité compensatrice des kinases de l’interphase (CDK 2, 4, 6). À l’inverse, les délétions de CDK 1 dans les cellules germinales de souris entrainent une létalité embryonnaire précoce [23]. De plus, il existerait une sensibilité tissulaire différente à l’inhibition des cdk [24]. Par ailleurs, si les PKI induisent l’apoptose dans les cellules en division, ils protègent les cellules normales de l’apoptose quand elles sont exposées à certains cytotoxiques. Grâce à cet effet différentiel, les PKI ont été utilisés pour la protection des cellules normales des effets indésirables des agents cytotoxiques « classiques », comme par exemple dans la prévention de l’alopécie [25] ou pour la prévention de la néphrotoxicité du cisplatine par la roscovitine [26]. Ainsi, les études précliniques fondées sur des concepts purement génétiques de gène knock-out ou knock-in sont à interpréter prudemment. Ces modèles restent des supports indispensables à la génération d’hypothèses pour identifier des cibles, mais les outils pharmacologiques qui en découlent correspondent peu souvent à la sélectivité initialement espérée sur ces modèles.

La roscovitine

Le stéréoisomère R de la roscovitine est un dérivé 2, 6, 9 substitué des bases puriques. C’est un des premiers PKI découvert et l’un des plus étudié [27]. CYC202 ou Seliciclib ou (R)-roscovitine est développé par Cyclacel Pharmaceuticals ( http:www.cyclacel.com). Son développement a débuté en 1973 à partir du travail sur les embryons d’oursin [28].

Les études de sélectivité sur les kinases (mesurées in vitro par les IC50) montre pour la roscovitine des valeurs d’IC50 inférieurs à 1uM pour les CDK 1, 2, 5, 7, 9, témoignant d’une bonne activité sur ces cibles. La mobilité des kinases dans la cellule rend difficile l’étude des cibles de la roscovitine, c’est pourquoi différentes techniques ont été utilisées, dont la chromatographie d’affinité sur inhibiteur immobilisé pour identifier les cibles réelles du produit [29]. L’activité antitumorale de la roscovitine a été étudiée sur plusieurs lignées de cultures de cellules tumorales : elle bloque la prolifération en une ou plusieurs des phases du cycle variable en fonction du type de cellule, de la durée d’exposition ou de la dose utilisée. L’arrêt à ces différentes étapes est probablement dû à un effet direct de l’inhibition des CDK impliquées dans les transitions des phases du cycle [30]. La roscovitine interagit aussi indirectement via les inhibiteurs naturels INK et KIP modulant l’activation des complexes CDK-cycline et la progression dans le cycle. Par exemple, la forme hypophosphorylée de p27KIP1 est stabilisée en présence de roscovitine et son action inhibitrice bloque le cycle en G1 [31]. Rappelons que p27KIP1 est un inhibiteur peptidique de CDK 2-CDK 4 et la forme phosphorylé par CDK 2/cycline E est dégradée par le protéasome de façon ubiquitine-dépendante.

La roscovitine induit la mort cellulaire [32]. L’induction de l’apoptose pourrait provenir de l’inhibition de la transcription dépendante de CDK 7/CDK 9. On rappelle que l’activité transcriptionnelle de l’ARN polymérase II repose sur la phosphorylation de son domaine C-terminal par CDK 7/cycline H, CDK 8/cycline C, CDK 9/cycline T. CDK 7 et CDK 9 sont puissamment inhibées par la roscovitine réduisant ainsi la synthèse d’ARNm. Cela concerne particulièrement ceux avec une demi-vie courte comme MCL-1, une molécule antiapoptotique hautement exprimée dans les cellules tumorales [33]. C’est un facteur de mauvais pronostic qui constitue une cible thérapeutique [34]. De part, sa capacité à lier Bim, Bak, Bax, agents pro-apoptotique, MCL-1 est un facteur de survie très régulé, en particulier au niveau post-traductionnel, dégradé par le protéasome après ubiquitinylation par MULE. Plus récemment, il a été montré que la roscovitine potentialise l’apoptose induite par les inhibiteurs des histones désacétylases en diminuant la synthèse de MCL-1 dans des lignées de cellules de leucémie lymphoïde chronique [35].

Dérivés de l’indigo

Le 6,6′-dibromoindigo a été identifié en 1909 par P. Friedlander comme la molécule colorée principale extraite de la « pourpre royale » issue des mollusques méditerranéens Murex brandaris et Hexaplex Trunculus dont les phéniciens faisaient commerce plusieurs siècles auparavant. Dans les années 1960, l’Académie de médecine chinoise a isolé le Xing Dai comme agent thérapeutique, poudre bleue sombre, extraite de plantes produisant de l’indigo et utilisé depuis des siècles par la médecine traditionnelle chinoise. Cette molécule est efficace notamment dans la leucémie myéloïde chronique [36].

L’efficacité thérapeutique provient de contaminants mineurs de l’indigo : les dérivés de l’indirubine, dotés de propriétés anti prolifératives par inhibition des CDK 1/2 impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire [37] en ciblant la poche de fixation de l’ATP des kinases [38]. Les indirubines sont également des inhibiteurs puissants de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) [39]. De nouvelles indirubines ont été synthétisées et modifiées pour améliorer leur solubilité et leur efficacité. Par exemple, la 6-bromo-indirubine-3′-oxime (6BIO) s’est révélée particulièrement active et nettement plus sélective vis-à-vis de la GSK-3 [40]. 6BIO par activation de la voie Wnt est capable de maintenir les cellules souches embryonnaires à l’état indifférencié et remplace donc avantageusement les cellules stromales murines dans le développement cellulaire [41]. La 7-bromo-indirubine-3′-oxime (7BIO) induit une mort rapide des cellules SH-SY5Y dérivées de lignées de neuroblastome humain. Cette mort cellulaire est tout à fait singulière, s’apparentant à une nécrose et ne prenant pas les caractéristiques tant morphologiques que moléculaires de la mort par apoptose [42].

7BIO conduit au blocage du cycle cellulaire et à la mort cellulaire, par une autre voie non encore identifiée, différente des cibles CDK1/2 des autres dérivés de l’indirubine.

Mérioline et dérivés

Les dérivées de la mérioline sont une nouvelle famille d’inhibiteur des CDK de formule chimique hybride entre la méridianine et la varioline, deux familles d’inhibiteur de protéine kinase issus d’invertébrés marins (respectivement des Ascidians et des éponges). Alors que les méridianines sont de modestes et aspécifiques inhibiteurs de kinase, la varioline a des propriétés antiproliférative et de mort cellulaire, en inhibant CDK 1/2, GSK-3 et casein kinase 1 (CK1) [43]. Les deux dérivés agissent eux aussi au niveau du site de liaison à l’ATP. La mérioline a pour cible préférentielle les CDK, en particulier, CDK 2 et CDK 9. Ainsi, l’efficacité antitumorale de la Varioline B et de la mérioline est liée à sa capacité à induire l’apoptose via l’inhibition de la transcription CDK 9 dépendante du facteur de survie MCL-1 [44].

Stratégie d’utilisation des inhibitrices des protéines kinases : perspectives en oncologie

Le rationnel d’utilisation des PKI repose une augmentation d’activité des CDK dans la cellule cancéreuse en rapport avec la surexpression de cycline ou la fréquente inactivation des inhibiteurs de CDK [45]. Les premières études montrent que leur toxicité est faible, au prix d’une efficacité qui pour l’heure est décevante. L’approche pharmacologique de ces produits est radicalement nouvelle par les cibles visées, la dose et la durée d’administration qui doivent, en théorie, couvrir l’ensemble de la durée du cycle des cellules visées. Plusieurs études préclinique montrent une synergie des PKI combinées aux drogues cytotoxiques « classiques » (cisplatine, 5FU, doxorubicine, paclitaxel) et en particulier quand ils sont utilisés avant les PKI [46], ouvrant un large champ d’investigation concernant la chronothérapie de ces molécules. En effet les PKI pourraient être plus efficaces sur des cellules « synchronisées » ou bloquées à certains moment du cycle.

Conclusion

Le cycle cellulaire est un phénomène biologique complexe dans lequel entrent en jeu beaucoup de protéines avec des niveaux de régulation multiples. Ces dernières décennies ont vu des progrès spectaculaires dans notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent le cycle et des dysfonctionnements à l’origine des processus oncogéniques. Parmi ces mécanismes, la surexpression de cyclines, les mutations de CDK, les mutations ou même les délétions des inhibiteurs naturels conduisent maintenant à considérer les régulateurs du cycle cellulaire comme des cibles privilégiées d’inhibiteurs sélectifs et puissants. Les produits issus d’invertébrés marins comme la roscovitine, l’indirubine et la mérioline montrent des propriétés antiprolifératives intéressantes. L’efficacité thérapeutique passera par une meilleure compréhension des cibles du cycle cellulaire afin d’optimiser leur positionnement vis-à-vis des autres thérapies anticancéreuses.

Conflits d’intérêts: aucun.

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