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Une mutation supprimant un site de sumoylation dans le régulateur transcriptionnel MITF prédispose au mélanome et au carcinome rénal


Bulletin du Cancer. Volume 99, Number 2, 119-20, Février 2012, Brèves

DOI : 10.1684/bdc.2012.1540


Author(s) : Christian-Jacques Larsen.

ARTICLE

bdc.2012.1540

Auteur(s) : Christian-Jacques Larsen larsen.christian@orange.fr

Parmi les facteurs de risques impliqués dans l’apparition de mélanomes familiaux, les gènes CDKN2A (40 % des tumeurs familiales), et à un degré moindre CDK4, sont les mieux connus [1, 2]. Un nouvel acteur entre en scène, le gène MITF ou Microphtalmia-Associated Transcription Factor. Deux consortiums, l’un français, l’autre australo-américain, ont rapporté dans le numéro de Nature daté du 10 décembre 2011, la présence d’une substitution faux-sens E318K dans MITF qui est significativement associée à des mélanomes familiaux et également sporadiques [3, 4]. Cette substitution/mutation est rare dans la population générale. En comparant sa fréquence dans une population de patients où coexistaient un mélanome malin et un carcinome rénal, les équipes françaises coordonnées par Brigitte Bressac de Paillerets ont montré que MITF muté est un gène de prédisposition à des mélanomes malins et à certains carcinomes rénaux. Ces données font sens avec la description dans des carcinomes rénaux de translocations récurrentes des gènes TFEC, TFE3 et TFEB qui appartiennent à la même famille MIT que MITF [5].

Les approches expérimentales ont été classiques mais différentes. Sur une hypothèse de gène-candidat, le consortium français a séquencé MITF chez 62 patients porteurs de mélanome et de carcinome rénal (44 patients mâles sur 62, aucune mutation de CDKN2A, CDK4 et VHL) et montré que la fréquence de la mutation était significativement plus élevée dans un groupe de 62 patients porteurs d’un mélanome malin et d’un carcinome rénal que dans une série de 1 659 individus sans cancer détectable. L’approche du consortium australo-américain s’est effectuée à partir du séquençage complet du génome d’un patient atteint de mélanome appartenant à une famille à cas multiples de mélanome, puis co-ségrégation de la mutation chez d’autres membres de la famille ayant développé un mélanome. Des analyses sur des séries indépendantes ont confirmé que la mutation E318K conférait un risque plus élevé de développer un mélanome, et un carcinome rénal dans le travail français.

La mutation E318K est placée dans un motif IKQE qui est un site de sumoylation sur le résidu lysine (K316). Une série de tests a montré que la mutation E318K abolissait la capacité de sumoylation sur le codon 316 (ainsi que sur un autre site de sumoylation [codon K182]) et augmentait la capacité de MITF a se lier à des promoteurs de gènes qui ne sont pas ses gènes effecteurs habituels, autrement dit qui ne sont pas censés être régulés par MITF. Particulièrement intéressante est la démonstration que la protéine MITF mutée stimule beaucoup plus efficacement que la forme « sauvage » le promoteur du gène HIF1A dont le rôle est essentiel pour surmonter les stress hypoxiques. De plus, une analyse des gènes régulés différentiellement par MITF sauvage ou muté a montré que le mutant stimulait l’expression de gènes impliqués dans les processus d’inflammation et de prolifération. Ces résultats indiquent que la mutation E318K confère un gain de fonction à MITF. En relation avec cette propriété, des expériences fonctionnelles ont montré que des cellules tumorales portant la mutation E318K et issues de mélanome ou de carcinome rénal présentaient un pouvoir invasif et tumorigène sensiblement plus élevé que celui de cellules tumorales où la mutation était absente. Dans le même ordre d’idée, l’introduction par transfection du gène MITF dans sa version mutée à des lignées de mélanomes malins (501mel et A375) et de carcinome rénal inactivé pour VHL (cellules RCC4) aboutit au même constat. En revanche, MITF muté ne favorise pas la prolifération des cellules tumorales en culture. Ainsi que le soulignent les auteurs français, ces faits sont à rapprocher d’une publication récente qui a montré que les cellules initiatrices des mélanomes (autrement dit des cellules souches tumorales) prolifèrent lentement mais ont une capacité élevée pour se diviser et se disséminer [6].

Finalement, les mêmes auteurs ont noté que des stress environnementaux de plusieurs natures telles que l’hypoxie ou la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) induisent une sumoylation globale accrue de nombreuses protéines cellulaires. Ce point suggère que l’absence de sumoylation de MITF résultant de la présence de la mutation E318K pourrait contrarier ce processus et initier un processus tumorigène à partir de l’extension du spectre de gènes qu’il active. Cette hypothèse est séduisante mais devra évidemment être vérifiée expérimentalement.

En conclusion, les résultats rapportés par les deux groupes montrent que des mutations substitutives présentes à de faibles fréquences dans les cellules germinales peuvent conférer une prédisposition à développer des tumeurs chez les individus porteurs. Ce résultat ouvre la voie au séquençage systématique de gènes dont l’expression est liée au phénotype tumoral, sur des effectifs significatifs de patients qui développent une tumeur.

Références

1. Goldstein AM, et al. Features associated with germline CDKN2A mutations: a genoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007 ; 44 : 99-106.

2. Zuo L, et al. Germline mutations in the p16INK4A domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet 1996 ; 12 : 97-99.

3. Bertolotto C, Lesueur F, Giuliano S, et al. A sumoylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma. Nature 2011 ; 480 : 94-98.

4. Yokohama S, Woods SL, Boyle GM, et al. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic melanoma. Nature 2011 ; 480 : 99-103.

5. Camparo P, Vasiliu V, Molinie C, et al. Renal translocation carcinomas: clinicopathologic, immunohistochemical, and gene expression profiling of 31 cases with a review of the literature. Am J Surg Pathol 2008 ; 32 : 656-670.

6. Hoek KS, Goding C.R. Cancer stem cells versus phenotype-switching in melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2010 ; 23 : 746-759.


 

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