Pathology of endometrioid carcinoma

ARTICLE

bdc.2011.1526

Auteur(s) : Anne-Flore Albertini¹, Mojgan Devouassoux-Shisheboran², Catherine Genestie¹ catherine.genestie@psl.aphp.fr

¹ Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital La Pitié-Salpêtrière, service d’anatomie et cytologie pathologique, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France

² Hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse, service d’anatomie et cytologie pathologique, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex 04, France

Tirés à part : C. Genestie

En France, le cancer de l’endomètre représente, en fréquence, le troisième cancer chez la femme, juste devant le cancer du poumon. Ce cancer survient généralement en période de ménopause ou après [1]. Les carcinomes de l’endomètre sont divisés en deux grands groupes anatomocliniques : carcinomes de type I et de type II. Ces deux types de cancers ont des caractéristiques différentes d’un point de vue épidémiologique, pathogénique, histologique, moléculaire et pronostique [2-4]. Cet article décrit le versant anatomopathologique et moléculaire de ces cancers.

Le cancer de l’endomètre de type I représente environ 80 % des cancers de l’endomètre [5, 6]. Il touche le plus souvent des femmes âgées entre 50 et 60 ans, présentant une hyper-œstrogénie. L’hyper-œstrogénie peut être d’origine exogène (traitement hormonal substitutif, Tamoxifène^®) ou d’origine endogène (syndrome des ovaires polykystiques, tumeur ovarienne, ménopause) [7, 8]. Les autres facteurs de risque du cancer de l’endomètre de type I sont l’obésité, l’hypertension artérielle, l’hyperlipidémie et la nulliparité (infertilité). Une prédisposition génétique comme le syndrome de Lynch peut également favoriser ce type de cancer. Nous y reviendrons plus tard. Le cancer de l’endomètre de type I, hormonodépendant, présente un continuum dans sa pathogénie avec une séquence : lésion précancéreuse-cancer. L’hyperplasie glandulaire endométriale correspond à ce groupe de lésion précancéreuse, favorisée par le contexte d’hyper-œstrogénie. L’hyperplasie glandulaire endométriale avec atypies cytonucléaires constitue la principale lésion précancéreuse du cancer de l’endomètre de type I [6]. L’hyperplasie glandulaire endométriale est un spectre lésionnel correspondant à des aspects variables. Elle comporte soit une architecture simple ou soit une architecture complexe, à laquelle vont s’associer ou non des atypies cytonucléaires. L’hyperplasie glandulaire simple (HS) correspond à une augmentation du nombre de glandes avec un rapport glande/stroma égal à un [9]. Les glandes sont de taille variable. L’hyperplasie glandulaire complexe (HC) se définit morphologiquement par une augmentation du nombre de glandes par rapport au stroma avec un rapport de 3 sur 1. Les glandes sont tassées, ramifiées avec des ébauches papillaires. L’HS ou HC peuvent présenter des atypies cytonucléaires telles que la perte de polarité, des noyaux arrondis, une anisocaryose, une hyper- ou une hypochromasie et des cytoplasmes basophiles [9]. On parle alors d’hyperplasie glandulaire simple avec atypies (HSA) ou complexe avec atypies (HCA). Les hyperplasies glandulaires simples avec atypies sont exceptionnelles, la majorité des hyperplasies glandulaires avec atypies ont une architecture complexe. Ce sont les atypies cytonucléaires, plus que l’architecture complexe qui confèrent à l’hyperplasie son potentiel évolutif. En effet, l’hyperplasie glandulaire endométriale non atypique (simple ou complexe) présente 1,6 % de risque de transformation maligne alors que l’hyperplasie glandulaire endométriale avec atypies (simple ou complexe) se transforme en adénocarcinome endométriale dans 23 % des cas [10]. Par ailleurs, 17 à 43 % des adénocarcinomes endométrioïdes s’associent au moment du diagnostic à un foyer d’hyperplasie glandulaire avec atypies [11]. Le cancer endométrial de type I correspond à un adénocarcinome endométrioïde ou plus rarement mucineux. En général, il s’agit de cancer de stade I (OMS) (figures 1 et 2). Il peut présenter des variants histologiques (villo-glandulaire, sécrétoire et à cellules ciliées). Un adénocarcinome endométrioïde est le plus souvent d’architecture tubulo-glandulaire, parfois en nappes confluentes. Les cellules tumorales sont cylindriques, stratifiées et présentent des atypies cytonucléaires variées. L’évolution d’une HA vers un cancer est lente. Elle prendrait environ cinq ans. Le cancer endométrioïde de type I est de bon pronostic avec un taux de survie à cinq ans supérieur à 80 %.

Le cancer endométrial de type II est non hormonodépendant. Il est moins fréquent et représente environ 20 % des cancers endométriaux [12]. Il apparaît plus tardivement chez des femmes âgées de plus de 65 ans en période de post-ménopause. Ce cancer se développe sur une muqueuse endométriale atrophique comportant des lésions de carcinome séreux intra-épithélial (endometrial intraepithelial carcinoma [EIC]) [12, 13]. Un carcinome intra-épithélial se définit par l’absence d’infiltration avec respect de la membrane basale [9]. Le carcinome séreux intra-épithélial a tendance à se propager en surface vers le col utérin (22 %) et vers les trompes. Il peut disséminer vers le péritoine et être responsable d’une carcinose séreuse péritonéale (25 %) alors même que la lésion reste intra-épithéliale au niveau du revêtement endométrial [14, 15]. Le cancer endométrial de type II est plus agressif et toujours de haut grade. Le taux de survie à cinq ans est de 40 %. Le type histologique est différent de celui de type I. Il s’agit d’un adénocarcinome séreux ou à cellules claires et des carcinosarcomes. En effet, les carcinosarcomes ont presque toujours un contingent épithélial séreux ou à cellules claires et sont assimilés aux cancers de type II. Histologiquement, un adénocarcinome séreux est constitué par une prolifération tumorale d’architecture papillaire ou solide avec des calcosphérites. Les atypies cytonucléaires sont marquées avec de nombreuses mitoses. L’adénocarcinome à cellules claires comporte un polymorphisme architectural et cellulaire (figure 3). L’architecture peut être papillaire, glandulaire ou solide. Les cellules tumorales peuvent être claires, oxyphiles, en clou de tapissier.

Le grade histologique s’applique uniquement à l’adénocarcinome endométrioïde. Ce grade, défini par la Fédération internationale de gynécologie-obstétrique (FIGO), est basé sur l’architecture et les atypies cytonucléaires [16]. Tout d’abord, on classe l’architecture, G1 : inférieur à 5 % de zones solides, G2 : entre 6 et 50 % de zones solides et en G3 : supérieur à 50 % de zones solides. Puis, si les atypies cytonucléaires sont très importantes, G1 passe en G2 et G2 en G3. Il peut apparaître dans 25 % des cas un changement de grade entre le curetage et la pièce opératoire. Un changement de type histologique peut également arriver dans seulement 5 % des cas. Le compte rendu pathologique doit préciser les points suivants : le type histologique, le grade, le degré d’infiltration du myomètre, l’extension au reste de l’utérus, les emboles et le statut ganglionnaire. L’ensemble de ces facteurs histopronostiques permet d’établir le stade FIGO [17, 18].

D’un point de vue moléculaire, les deux types de cancers endométriaux présentent des différences. Dans les cancers de type I, le gène le plus fréquemment muté est le gène suppresseur de tumeur phosphatase and tensin (PTEN) homologue deleted on chromosone 10. PTEN serait muté (LOH et mutations) dans 50-65 % des cas [19]. Les altérations du gène PTEN dans les glandes endométriales normales augmenteraient la sensibilité de ces cellules à l’effet mitogènes des œstrogènes. Sur un terrain d’hyper-œstrogénie et de stimulation œstrogénique excessivement anormale, la prolifération des glandes endométriales aboutirait à l’hyperplasie, puis au carcinome. PTEN contrôle la prolifération et la survie cellulaire en modulant les signaux de transduction dans la voie PI3K/AKT/mTOR. PTEN agit en déphosphorylant PIP3, produit de PI3K (phosphoinositine-kinase) [20, 21]. La PI3K est activée par des récepteurs tyrosine-kinase ou par la protéine RAS. L’ensemble de cette voie de transduction agit au niveau de la synthèse protéique, de la prolifération cellulaire et de la transcription [22]. L’inactivation du gène PTEN est un évènement précoce, observé dès le stade précurseur d’hyperplasie glandulaire atypique. Des pertes d’hétérozygotie en 10q23 (PTEN) sont trouvées dans 40 % des carcinomes de type I et des mutations somatiques des exons 5-7 de PTEN dans 56 % des carcinomes de type I, 15 à 55 % des hyperplasies avec ou sans atypies et 0 à 11 % des carcinomes de type II [23, 24]. Les mutations des exons 9 et 20 de PIK3CA sont détectées dans 24 à 39 % des cancers de l’endomètre avec une fréquence de 28 % dans le type I, 44 % dans les types mixtes I et II et 21 % dans le type II pur [25]. Par ailleurs, les hyperplasies glandulaires avec atypies ne montrent que 7 % de mutation de PIK3CA contre 39 % pour les carcinomes de type I, indiquant qu’à l’inverse de l’inactivation de PTEN qui est précoce, il s’agit là d’un événement tardif, intervenant plutôt dans la phase d’invasion du processus néoplasique [26, 27]. Les mutations de l’exon 9 de PIK3CA semblent être l’apanage des cancers de type I ; alors que dans les cancers de haut grade (mixtes type I + II et type II), la mutation de PIK3CA est retrouvée dans l’exon 20 [25]. Une fréquence accrue de mutation de CTNNB1 dans les cancers de l’endomètre de type I (14 à 44 %), dès le stade d’hyperplasie glandulaire avec atypies, sans anomalie de ce gène dans les carcinomes de type II, est observée [28]. Cette mutation résulte en une immunolocalisation nucléaire de la protéine bêtacaténine dans les cancers de type I. La positivité nucléaire de la bêtacaténine dans les carcinomes sans mutation de CTNNB1 indique la possibilité d’anomalies sur d’autres gènes impliqués dans la voie Wnt. Cependant, les mutations des gènes APC et AXIN sont rares dans l’endomètre [29, 30].

D’autres études ont également montré l’implication du système de réparation de l’ADN (MSI instabilité du système microsatellite) dans les cancers endométriaux de type I [31]. Le syndrome de Lynch (hereditary non polyposis colorectal cancer [HNPCC]) est une maladie héréditaire rare prédisposant aux cancers colorectaux (CCR) et aux cancers de l’endomètre chez la femme [32]. Ce syndrome est responsable de 2 à 3 % des CCR chez l’homme et de 2 % des cancers de l’endomètre chez la femme [33]. Il s’agit d’une maladie génétique de transmission autosomique dominante. Lorsque les deux parents sont atteints, l’enfant a 50 % de chance d’être atteint. Les anomalies génétiques du syndrome de Lynch ont été identifiées. Elles concernent les gènes qui codent pour les protéines du système de réparation du mésappariement de bases (mismatch/repair [MMR]). Six gènes ont été identifiés, mais seuls trois d’entre eux expliquent la quasi-totalité des cas : il s’agit de MLH1, MSH2 et MSH6. Les cancers des patients ayant un syndrome de Lynch présentent un phénotype instable des microsatellites (MSI, instabilité des microsatellites) en biologie moléculaire. L’absence des protéines MMR peut être mise en évidence par étude immuno-histochimique sur la tumeur [34]. Ces résultats orienteront secondairement vers la recherche d’une mutation constitutionnelle, sur prise de sang, du gène MMR par technique de génétique. Cette recherche est proposée lors de consultation d’oncogénétique.

PTEN, la voie k-RAS, la voie mTOR/PI3K ne seraient pas les acteurs principaux dans le cancer de l’endomètre de type II [35]. Le cancer de type II est dÛ dans 90 % des cas à une mutation de P53 [36-38]. Le gène P53 code pour une protéine « gardienne du génome » régulant finement le cycle cellulaire et l’apoptose. La protéine P16 serait également exprimée par 100 % des cellules tumorales [39]. P16 est une protéine qui régule le cycle cellulaire par rétrocontrôle en induisant l’apoptose si le cycle cellulaire qui s’est déroulé est anormal. Une mutation du gène HER2/neu, bien connue dans certains types de cancers du sein, est également décrite dans les cancers endométriaux de type II, mais reste controversée [38, 40, 41]. L’insulin-like growth factor II mRNA-binding protein 3 (IMP3) est une oncoprotéine fœtale qui n’est exprimée que dans le placenta et les gonades chez l’adulte. L’expression d’IMP3 dans la pathologie tumorale est corrélée à la migration cellulaire et à l’invasion. L’expression d’IMP3 dans 89 % des carcinomes séreux intra-épithéliaux, dans 94 % des carcinomes séreux infiltrant de l’endomètre et seulement dans 7 % des carcinomes de type I, démontre son implication dans les carcinomes de type II [42].

Le pronostic des cancers de l’endomètre de type I est meilleur que celui du type II. Le cancer de type I a un taux de survie d’environ 80 % à cinq ans alors qu’il est que de 40 % à cinq ans dans le cadre des cancers de l’endomètre de type II. La carcinogenèse, l’épidémiologie et le pronostic des carcinomes de type I et de type II diffèrent radicalement. Ces observations ont amené à des stratégies thérapeutiques différentes établies selon l’Inca. La prise en charge thérapeutique est déterminée en fonction du risque de récidive. Ce risque de récidive est défini en fonction du stade, du type histologique et du grade histologique selon la classification de l’European Society for Medical Oncology (Esmo) publiée en 2009 [43]. On individualise trois grands groupes de patientes avec les risques suivants : risque bas, risque intermédiaire, risque élevé, soit pour le type 1, soit pour le type 2. Une attitude thérapeutique bien définie est proposée en fonction du type histologique et du risque évalué.

Le cancer de l’endomètre est divisé en deux types de cancers distincts. Le cancer de type I, le plus fréquent, développé dans un contexte d’hyper-œstrogénie et sur des lésions précurseurs d’hyperplasie glandulaire endométriale, correspond à un adénocarcinome endométrioïde. Il est de bon pronostic. Alors que le cancer de type II, moins fréquent, se développe sur des lésions de carcinome intramuqueux dans un contexte de muqueuse atrophique. Son type histologique est plus agressif soit de type adénocarcinome séreux soit à cellules claires soit carcinosarcome avec un moins bon pronostic. Ces différences se traduisent également par deux voies pathogéniques moléculaires distinctes. La compréhension et l’identification de ces deux types de cancers ont amené à des approches thérapeutiques différentes (tableau 1).

Tableau 1 Tableau récapitulatif.

Conflits d’intérêts: aucun.

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