Leptomeningeal meningitis related to breast cancer overexpressing HER2: is there a place for a more specific treatment?

ARTICLE

bdc. 2011.1341

Auteur(s) : Maya Gutierrez gutierrez@crh1.org, Souad Lyazidi, Louis Brasseur, Frédérique Cvitkovic, Romuald Le Scodan

Institut Curie, hôpital René-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, France

Tirés à part. : M. Gutierrez

Introduction

Le cancer du sein est la deuxième cause de métastases cérébrales (après le cancer du poumon) et la tumeur solide donnant le plus fréquemment des métastases méningées [1]. Les méningites carcinomateuses sont rarement révélatrices de la pathologie tumorale et s’accompagnent dans 30-50 % des cas de localisations cérébrales intraparenchymateuses. Dans le cadre de la prise en charge d’un carcinome mammaire, l’apparition de ces localisations reste un élément pronostique sévère, responsable d’une morbidité et d’une mortalité significative [2]. La médiane de survie est généralement de 12 semaines [3], même si de meilleurs résultats (médiane de six mois avec 11-25 % de survie à un an) sont décrits dans certaines séries de méningite carcinomateuse [4].

L’incidence des métastases cérébroméningées chez les patientes ayant un cancer du sein surexprimant HER2 est plus importante que chez les sujets de statut HER2 négatif, notamment depuis l’utilisation généralisée du trastuzumab [5]. Cette augmentation survient fréquemment alors que la maladie systémique métastatique est parfaitement contrôlée [6]. Les résultats des traitements classiques par chimiothérapie systémique, intrathécale (IT) ou par radiothérapie sont décevants et pose la question de thérapies spécifiques ciblant HER2. Nous reviendrons sur l’épidémiologie des métastases cérébroméningées avant et surtout depuis l’utilisation du trasuzumab intraveineux. Nous discuterons ensuite des hypothèses concernant l’augmentation de cette incidence, cette réflexion nous permettant d’envisager des stratégies thérapeutiques spécifiques. Enfin, nous présenterons les données de la littérature et notamment les observations publiées concernant l’utilisation du trastuzumab IT avant d’évoquer les perspectives thérapeutiques futures.

Épidémiologie des métastases cérébroméningées des cancer du sein surexprimant HER2

Avant l’ère du trastuzumab

Plusieurs séries antérieures à l’introduction du trastuzumab en clinique ont retrouvé des taux plus importants de métastases cérébro-méningées en cas de cancer du sein HER2 surexprimé versus HER2 négatif, suggérant que le phénotype surexprimant HER2 confère une prédisposition biologique pour développer ce type de localisations secondaires [5].

Au stade adjuvant

La surexpression de HER2 est un facteur prédictif indépendant de rechute au niveau cérébroméningée au stade précoce [5]. Dans cette population, les autres principaux facteurs associés à ce risque évolutif sont un âge jeune, la négativité des récepteurs hormonaux, et le grade histologique élevé (SBR III) [7].

Au stade métastatique

Chez les patientes présentant des métastases extracérébrales traitées et chez qui des métastases cérébrales occultes sont découvertes, la surexpression de HER2 est également fréquente et comprise entre 45-87 % [8]. Les mécanismes de ce tropisme cérébral ne sont pas connus. Le rôle de différents récepteurs aux chemokines, et notamment celui de CX3CR1, est en cours d’investigation [9].

Depuis l’utilisation du trastuzumab

Malgré l’impact significatif du trastuzumab dans la prise en charge du cancer du sein HER2+, tant en adjuvant qu’au stade métastatique [10], l’incidence des métastases cérébroméningées se développant sous ou après trastuzumab est élevée [8, 11].

Au stade adjuvant

Les essais du NSABP B-31, N 9831 et HERA, évaluant l’impact du trastuzumab en adjuvant ont reporté qu’il existe une diminution importante de la survenue de métastases viscérales et une augmentation de la survie sans rechute et globale dans le bras comportant du trastuzumab comparativement au bras chimiothérapie seule. Paradoxalement, l’incidence des métastases cérébroméningées comme site de première rechute est augmentée dans le bras comportant du trastuzumab avec un risque relatif de 1,57 (IC 1,03 à 2,37) [BRIA BCRT08].

Au stade métastatique

En contexte métastatique, elle est de l’ordre de 25-48 % selon les séries [12]. Dans 47-78 % des cas, il s’agit d’une progression limitée au système nerveux central, la maladie extracérébrale étant contrôlée [12].

Hypothèses concernant l’augmentation de cette incidence

Plusieurs hypothèses ont été formulées pour tenter d’expliquer cette incidence accrue de métastases cérébroméningées chez les sujets présentant un cancer du sein surexprimant HER2 et l’absence d’efficacité du trastuzumab par voie intraveineuse [12-14].

Augmentation de la survie globale

L’arrivée du trastuzumab dans l’arsenal thérapeutique a permis d’améliorer considérablement le pronostic des tumeurs du sein métastatiques surexprimant HER2 via un meilleur contrôle systémique se répercutant sur la survie globale [10, 15-18]. Cette amélioration voit émerger des métastases qui n’avaient alors pas le temps d’apparaître et notamment de localisations non ou peu accessibles au trastuzumab administré par voie intraveineuse (IV).

Absence de passage du trastuzumab à travers la barrière hémato-encéphalique

L’efficacité du trastuzumab utilisé par voie IV semble limitée puisque la plupart des métastases méningées des sujets avec cancer du sein surexprimant HER2 surviennent chez des patiente(e)s traité(e)s par ce médicament. L’analyse de la littérature ne permet pas de conclure à un éventuel bénéfice du trastuzumab IV car il habituellement associé d’autres traitements (radiothérapie, corticothérapie et chimiothérapie notamment par taxanes) [13].

Administrées par voie IV, les molécules de plus de 200 Daltons ne peuvent franchir les barrières hémato-encéphalique et hématoméningée qu’en présence d’une rupture de sa continuité [19]. Le trastuzumab est une molécule volumineuse de poids moléculaire égal à 148 KDa. Les dosages dans le LCR après administration IV montrent des concentrations de 49 à 420 fois inférieure à la concentration plasmatique [19-22].

Ces taux semblent influencés par la réalisation d’une radiothérapie encéphalique ou la présence d’une méningite carcinomateuse [22] rapportent ainsi une série de huit patientes avec des métastases cérébrales d’un cancer du sein surexprimant HER2 traitées selon différentes modalités dont chirurgie et radiothérapie stéréotaxique ou in toto. Deux patientes avaient une méningite carcinomateuse associée. Les résultats des concentrations plasmatiques et dans le LCR sont rapportés dans le tableau 1.

Tableau 1 Évaluation de la concentration plasmatique et dans le LCR du trastuzumab administré par voie IV, en fonction d’un traitement ou non par irradiation panencéphalique et l’existence ou non d’une méningite carcinomateuse chez des patientes présentant des mérastases cérébrales d’un cancer du sein sur-exprimant HER2.

RT : radiothérapie, [Trastuzumab] : concentration du trastuzumab.

Ces résultats sont concordants avec les données publiées sur différents anticorps monoclonaux rapportant de concentrations entre LCR et plasma après injection IV de l’ordre de 0,000 6-0,004 3 [21, 23]. Ils tendent à montrer le faible passage dans le LCR du trastuzumab, et ce, même s’il existe de facteurs favorisant une rupture de la barrière hématoméningée comme une radiothérapie encéphalique et une méningite carcinomateuse.

Thérapeutiques spécifiques : données de la littérature

Les métastases cérébroméningées des carcinomes mammaires surexprimant HER2 restent donc potentiellement sensibles à une inhibition des récepteurs de type HER2 par un agent ciblé si celui-ci parvenait à traverser la barrière hémato-encéphalique ou la contourner, déjouant la protection qu’elle confère au territoire « sanctuaire ».

Une perte de la surexpression de HER2 par les métastases cérébroméningées semble peu probable car le statut HER2 est hautement concordant entre la tumeur primitive et les métastases y compris cérébrales [24].

Deux options thérapeutiques peuvent être envisager. Un traitement par voie générale par le lapatinib, inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les récepteurs HER1 et 2, dont la petite taille devrait lui permettre de traverser la barrière hématoméningée et le trastuzumab utilisé par voie intrathécale (IT).

Le lapatinib

Le lapatinib est utilisé en association à la capécitabine, pour les patientes surexprimant HER2 et ayant progressé après anthracyclines, taxanes et un traitement systémique par trastuzumab. Une étude de phase III multicentrique comparant capécitabine seule à lapatinib et capécitabine a montré sur 324 patientes une augmentation significative du temps jusqu’à progression, mais plus intéressant bien que non statistiquement significatif, une diminution de la survenue de métastases cérébrales dans le bras association (4 versus 11) [25].

Dans le traitement des métastases cérébrales d’un cancer du sein surexprimant HER2, les résultats du lapatinib en monothérapie sont décevants. Dans une étude de phase II portant sur 39 patientes ayant des métastases cérébrales évolutives d’un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 prétraitées par radiothérapie et trastuzumab, seule une réponse partielle (2,6 %) a été observée. Celle-ci était définie par une réponse volumétrique des lésions de plus de 50 % en l’absence d’apparition de nouvelles lésions, d’augmentation de la corticothérapie, d’aggravation des signes cliniques neurologiques ou de progression des lésions extracérébrales. Le délai médian avant progression a été de 3,2 mois (2,04-3,68) et la survie globale médiane de 6,57 mois [26]. L’essai EGF105084 a inclus 242 patientes selon le même profil. Le taux de réponse, défini selon les mêmes critères était de 6 %. [LIN CCR 09]. Une extension de l’essai avec de la capécitabine associé au lapatinib a inclus 50 patientes ayant présenté une progression sous lapatinib en monothérapie. Le taux de réponse objective était alors de 20 %. Ces données semblent donc suggérer la faible efficacité du lapatinib en monothérapie et donc la nécessité d’adjoindre une chimiothérapie systémique.

Concernant les métastases méningées, aucune donnée n’a été publiée à ce jour.

Les anticorps monoclonaux anti-HER2 par voie IT et intraventriculaire (IVE)

L’avantage théorique de la voie IT ou IVE de contourner la barrière hémato-encéphalique et de permettre une concentration élevée de l’anticorps au niveau des méninges. Dans le traitement de la méningite carcinomateuse, plusieurs publications ont rapporté l’utilisation et l’efficacité des anticorps monoclonaux utilisés ainsi, parfois couplés à des radionucléotides ou à des toxines [27, 28]. Notamment, le rituximab a montré une innocuité et une efficacité sur les localisations méningées des lymphomes B non hodgkiniens [29]

Administration chez l’animal des anticorps monoclonaux anti-HER2 par voie IT et IVE

Sur modèles animaux, l’administration IT ou IVE de différents anticorps monoclonaux ciblé n’a pas montré de toxicité [30, 31]. Des résultats encourageants sur des méningites carcinomateuses expérimentales surexprimant HER2 ont pu être ainsi observés. Des expériences ont ainsi été menées chez le rat en injectant un anticorps murin monoclonal 4D5 qui reconnaît le domaine extracellulaire du récepteur HER2/neu (anticorps monoclonal anti HER2 différent du trastuzumab). Après administration IV de l’anticorps 4D5, celui-ci n’est pas retrouvé dans le LCR [32]. D’autres expériences ont été menées toujours chez le rat après inoculation dans le LCR de cellules tumorales de cancer du sein humain (lignée SKBR3 surexprimant HER2 et lignée MCF7 HER2 négatif), recréant une méningite carcinomateuse humaine expérimentale. Un traitement par trastuzumab ou une immunoglobuline Ig G1 anti-Herpès simplex virus, à type de bras control a été administré de façon hebdomadaire par voie IT ou IVE (par une technique de micro-infusion). Le trastuzumab par voie IT ou IVE a montré un excellent profil de tolérance avec une absence de toxicité. Concernant l’efficacité, les animaux avec des tumeurs méningées surexprimant HER2 ayant reçu du trastuzumab avaient alors une survie statistiquement supérieure par rapport à ceux ayant reçu l’anticorps aspécifique. Aucune efficacité n’a été noté chez les rats ayant des tumeurs méningées HER2 négative [33]. Chez les primates, une étude récente a montré un bon profil de tolérance du trastuzumab IT [34]. Ces données démontrent donc chez l’animal une certaine efficacité de ce type d’approche thérapeutique sans toxicité majeure.

Administration chez l’homme de trastuzumab par voie IT ou IVE

Observations publiées

Chez l’homme, aucune expression du récepteur HER2 n’ayant été décrite sur le tissu normal cérébro-méningé, l’utilisation d’anticorps monoclonaux ciblant HER2 ne semble pas présenter un risque pour le tissu cérébral sain [35].

Différentes équipes, dont la nôtre, ont déjà utilisé du trastuzumab par voie IT. Aucune toxicité n’a été décrite [36]. Cinq principales observations ont été publiées (tableau 2) [25, 26, 37-39].

Tableau 2 Observations publiées utilisant le trastuzumab par voie intrathécal.

M+ : métastatique ; dg : diagnostic, méningite ; K : méningite carcinomateuse ; T IT : trastuzumab intrathécal ; T : trastuzumab ; P : paclitaxel ; LD : doxorubicine liposomale ; M : méthotrexate ; IVE : intraventriculaire ; Thio : thiothépa ; hebdo : hebdomadaire ; SSP : neurologique : survie sans progression neurologique.

Pharmacocinétique du trastuzumab administré par voie intrathécale ou intraventriculaire

Certaines observations ont mesuré la concentration de trastuzumab dans le sérum et dans le LCR, avant et après chaque injection IT ou IVE (tableau 3).

Tableau 3 Dosage de la concentration plasmatique et dans le LCR du trastuzumab administré par voie IVE.

Dans une des observations [31], la concentration de trastuzumab plasmatique par rapport aux concentrations dans le LCR ont été rapportés avant et à j10 du traitement par trastuzumab administré par voie IVE.

Dans une autre de ces observations [26], le dosage du trastuzumab dans le LCR, réalisé avant chaque ponction lombaire, retrouvait un ratio [Trastuzumab] plasma/LCR de 68 à 168.

L’efficacité clinique et biologique constatée ainsi que les concentrations atteintes dans le LCR en l’absence de toxicité peuvent être considérées comme encourageantes. Ces données cliniques nous ont donc semblé justifier d’explorer cette perspective thérapeutique en débutant un essai thérapeutique.

Perspectives thérapeutiques futures

Une étude de phase I-II multicentrique française dont l’Institut Curie sera le promoteur et explorant l’efficacité et la toxicité du trastuzumab IT ou IVE avec escalade de doses doit débuter prochainement. Des prélèvements systématiques plasmatiques et dans le LCR permettront d’analyser la pharmacocinétique du trastuzumab qu’il soit administré par voie IT ou IVE et de rechercher la dose recommandée. L’objectif principal de la partie phase I sera donc un critère composite associant à quatre semaines de traitement IT la toxicité neurologique selon l’échelle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) et la concentration intra LCR du trastuzumab (recherche d’une concentration cible intra LCR proche d’une concentration plasmatique thérapeutique classique de 30 μg/mL). Pour la partie phase II, l’objectif principal sera la détermination de l’activité antitumorale du trastuzumab administré par voie IT ou IVE en termes de survie sans progression neurologique à deux mois (définie par l’absence de progression clinique neurologique, évalué par une grille d’évaluation spécifique). Nous évaluerons également la réponse biologique sur le LCR (cellularité et protéinorachie), la réponse objective (IRM cérébro-méningée et du névraxe), la survie globale et sans progression, la durée de la réponse ainsi que l’impact sur la qualité de vie. Pour cette étude, 43 patients sont prévus au maximum et le recrutement sera multicentrique dans différents centres français. L’inclusion de ces patients devrait prendre deux ans et les résultats sont attendus pour 2014.

Conclusion

Les métastases méningées des carcinomes mammaires et notamment ceux surexprimant HER2 sont un évènement grave dont l’incidence est en nette augmentation. La prise en charge actuelle par chimiothérapie IT, radiothérapie et traitement symptomatique ne permet qu’une amélioration modeste de la survie et de la qualité de vie, soulignant l’importance de poursuivre des recherches vers de nouvelles molécules ou vers la meilleure utilisation de celles disponibles aujourd’hui.

Les métastases cérébroméningées des carcinomes mammaires surexprimant HER2 restent potentiellement sensibles à une inhibition des récepteurs de type HER2 par un agent ciblé sous condition qu’il parvienne à traverser la barrière hémato-encéphalique ou à la contourner, déjouant la protection qu’elle confère au territoire « sanctuaire ». Ainsi un traitement spécifique anti-HER2 par une petite molécule inhibitrice utilisé par voie systémique ou par un anticorps monoclonal utilisé par voie IVE ou IT représente le principal axe de recherche.

Un traitement par trastuzumab, administré par voie IVE ou par voie IT dans les méningites carcinomateuses des cancers du sein surexprimant HER2, pourrait donc être une voie prometteuse pour ces patients sans alternative thérapeutique, tout en permettant la poursuite d’un traitement systémique pour maintenir le contrôle sur la maladie extracérébroméningée.

Plus de recul sera nécessaire pour mesurer l’impact exact des petites molécules inhibiteurs de tyrosine kinase sur les localisations méningées.

Conflits d’intérêts: aucun.

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