ARTICLE
bdc.2011.1335
Auteur(s) : Youlia M. Kirova1 youlia.kirova@curie.net, Cyrus
Chargari2, Jean-Jacques Mazeron3
1 Institut Curie, département d’oncologie
radiothérapie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, France
2 Hôpital d’Instruction des Armées du Val-de-Grâce,
service d’oncologie radiothérapie, Paris, France
3 Centre hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière,
Assistance publique des Hôpitaux de Paris, département de
radiothérapie, Paris, France
Tirés à part : Y. M. Kirova
Introduction
Dans les séries autopsiques, des métastases cérébrales sont
mises en évidence chez 30 à 40 % des patients décédés d’un
cancer. Survenant chez plus de 15 % des patientes prises en
charge pour un cancer du sein, les métastases cérébrales signent
une évolution particulièrement péjorative de la maladie pour
laquelle peu de traitements sont à ce jour disponibles [1, 2].
Compte tenu de la difficulté d’accessibilité de ces lésions
secondaires vis-à-vis de la plupart des traitements systémiques, la
radiothérapie tient à ce jour un rôle central dans la prise en
charge principale de ces patientes. Parfois, quand l’extension
systémique de la maladie place la patiente au-delà de toute
ressource thérapeutique, la stratégie peut se limiter aux soins de
confort. En revanche, un traitement spécifique doit être proposé
lorsque les métastases cérébrales semblent accessibles à un
traitement local et que l’évolution de la maladie cancéreuse est
par ailleurs stabilisée par les traitements systémiques [3]. Cette
revue de la littérature a pour objectif d’établir un état des lieux
des modalités de la radiothérapie cérébrale ainsi que des dernières
évolutions dans le traitement des métastases cérébrales du cancer
du sein. Elle vise également à souligner les perspectives et la
nécessité de nouvelles évaluations.
Indications actuelles
Le choix du traitement
Bien que l’exérèse chirurgicale constitue le standard de la
prise en charge des métastases uniques, elle n’est pas toujours
envisageable dans le cas des patientes en mauvais état général
et/ou avec plusieurs sites métastatiques. En effet, les indications
de la chirurgie d’exérèse ou de la radiochirurgie stéréotaxique se
limitent classiquement aux cas de métastases limitées en taille et
en nombre (au plus trois localisations métastatiques, de plus
grande dimension inférieure ou égale à 3 cm). À l’inverse, les
métastases cérébrales multiples constituent le plus souvent une
indication de radiothérapie de l’encéphale en totalité, dont le but
reste malheureusement le plus souvent palliatif : réduction
des symptômes liés à l’hypertension intracrânienne et/ou aux
déficits neurologiques et stabilisation de la maladie.
L’évaluation pré-thérapeutique des patientes n’est pas
spécifique de l’histologie de la tumeur primitive et repose
essentiellement sur l’échelle du Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG), permettant d’avoir une idée relative du pronostic après
irradiation encéphalique en totalité [3]. Ainsi, la classification
recursive partitioning analysis (RPA) tient compte de l’âge
de la patiente, du contrôle de la maladie extracrânienne, de la
présence d’éventuelles métastases non cérébrales, et surtout de
l’état général de la patiente. Après traitement, la survie médiane
est de l’ordre de sept mois pour les patientes présentant tous les
facteurs de bon pronostic (indice de Karnofsky supérieur à
70 %, âge inférieur à 65 ans, absence de localisation
secondaire extracrânienne, maladie primitive non évolutive). En
présence d’un facteur de mauvais pronostic, la survie médiane chute
à quatre mois. Pour les patientes qui présentent tous les facteurs
de mauvais pronostic (en particulier une altération de l’état
général), la survie médiane ne dépasse pas 2,5 mois. Il a
également été rapporté que l’intervalle libre, c’est-à-dire le
délai entre diagnostic du cancer primitif et apparition de la
première métastase cérébrale, constituait un facteur pronostique
indépendant chez les patientes traitées pour un cancer du sein [4].
Une sous-classification a été élaborée pour tenir compte du nombre
de métastases, autre facteur pronostique permettant d’orienter le
traitement entre irradiation encéphalique en totalité et
radiochirurgie [5]. Enfin, les patients susceptibles d’être traités
par radiochirurgie sont également classés en fonction de leur
pronostic après traitement. Cette classification, appelée Score
Index for Radiosurgery (SIR) permet d’estimer leur survie après
radiochirurgie stéréotaxique et intègre l’âge, l’état général, le
nombre de métastases, le volume lésionnel, et le contrôle de la
maladie systémique [6]. Malheureusement, l’analyse de la
littérature est rendue difficile par l’hétérogénéité des données
rapportées, car les essais incluent le plus souvent des métastases
cérébrales de cancers primitifs très variés (cancer du poumon,
cancer du sein, mélanome). Puisque ces maladies ont une histoire
naturelle propre, une radiosensibilité variable, et des traitements
très différents, leur analyse groupée ne permet pas de mettre en
évidence tout l’intérêt des traitements locaux, particulièrement en
termes de contrôle local ou de survie globale.
Radiothérapie encéphalique en totalité
Pour les patients qui présentent une atteinte métastatique
cérébrale multiple ou une lésion unique en cas d’impossibilité ou
refus de la chirurgie, le traitement de référence demeure la
radiothérapie sur l’ensemble de l’encéphale à la dose totale de
30 Gy en dix fractions. Le choix du schéma optimal
d’irradiation a été l’objet de nombreuses incertitudes. Plusieurs
fractionnements ont été évalués, sans qu’il soit possible de mettre
en évidence une supériorité significative de l’un d’entre eux. Les
protocoles d’irradiation de l’encéphale en totalité délivrant une
dose supérieure à 3 Gy par fraction exposent cependant les
patientes à un risque accru de complications neurologiques
tardives, en particulier d’encéphalopathie post-radique [7]. Les
protocoles d’irradiation délivrant 20 Gy en cinq fractions,
bien qu’équivalents en termes de contrôle local, sont donc à
réserver aux patientes en mauvais état général pour lesquelles
l’évolution naturelle du cancer suggère qu’elles n’auront pas le
temps de souffrir d’éventuelles complications tardives de la
radiothérapie. Des études ont été menées afin d’établir l’intérêt
d’une diminution du fractionnement, avec la possibilité d’effectuer
une radiothérapie en fractionnement classique à la dose totale de
40 Gy en 20 fractions. Les résultats étaient en faveur d’une
efficacité comparable, sans différence significative en termes de
survie ou de contrôle local [8-10]. Pour les patientes souffrant de
métastases cérébrales multiples non opérables, le standard actuel
reste donc une irradiation sur l’ensemble de l’encéphale à la dose
totale de 30 Gy en dix fractions. Dans la littérature, les taux de
réponse objective après radiothérapie encéphalique en totalité sont
variables de 50 à 60 %. Tous fractionnements confondus, la
radiothérapie encéphalique en totalité permet une amélioration
symptomatique chez 60 à 80 % des patientes et la première
cause de décès est l’évolution systémique de la maladie. Cependant,
près de la moitié des patientes n’auront pas de réponse
radiologique objectivable après irradiation et la majorité des
patientes répondeuses va développer une rechute locale. Le bénéfice
en survie est par ailleurs minime, la médiane de survie étant en
moyenne de quatre à six mois [3]. Enfin, la radiothérapie
panencéphalique est souvent mal supportée par les patientes âgées.
En particulier, elle est associée à une fatigue et une alopécie
constante chez les rares patientes qui ont conservé leurs cheveux
pendant la chimiothérapie.
Aux vues des résultats insuffisants de l’irradiation cérébrale
en totalité exclusive, il est devenu crucial de développer des
stratégies thérapeutiques innovantes. L’enjeu est devenu d’autant
important que le pronostic des patientes souffrant d’un cancer du
sein a été considérablement amélioré par les progrès des
traitements systémiques, en particulier en cas de surexpression de
l’human epidermal growth factor 2 (HER2) [11, 12]. Le
traitement des métastases cérébrales survenant chez des patientes
dont la maladie systémique est par ailleurs contrôlée devient donc
un objectif majeur. La toxicité la plus redoutée de l’irradiation
cérébrale en totalité est l’encéphalopathie post-radique
[7, 13]. Ce risque est d’autant plus grand que les patientes
sont susceptibles d’avoir une survie prolongée. Il faut cependant
souligner que la progression neurologique constitue la première
cause de détérioration neurocognitive chez les patientes traitées
pour des métastases cérébrales, et que l’éventualité de
complications tardives doit être mise en balance avec le bénéfice
démontré de l’irradiation encéphalique en totalité en termes de
contrôle local, donc de préservation des fonctions neurologiques
[14]. Deux priorités s’imposent : améliorer le contrôle local
et diminuer la toxicité des traitements.
Radiothérapie stéréotaxique
Comme pour la radiothérapie encéphalique en totalité, l’analyse
des données de la littérature est rendue difficile par
l’hétérogénéité des séries rapportées dans la littérature.
Permettant de délivrer une dose élevée à la tumeur en une fraction
unique dans un volume restreint, la radiochirurgie stéréotaxique,
ou radiochirurgie, est une technique souvent peu contraignante pour
le malade [15]. L’IRM devrait être systématique. La dose délivrée
est habituellement de l’ordre de 20 Gy au centre de la tumeur et de
15 Gy à sa périphérie [15]. La radiochirurgie n’est pas limitée par
la localisation de la métastase dans l’encéphale, y compris en cas
de métastase située dans le tronc cérébral. L’hospitalisation est
courte, ne nécessite pas d’anesthésie générale et le traitement ne
provoque le plus souvent pas d’alopécie. L’un des intérêts de la
radiochirurgie réside dans le fait qu’elle n’impose pas
d’interruption des autres traitements, en particulier de la
chimiothérapie.
Certaines équipes proposent également une radiochirurgie
fractionnée [16]. La radiothérapie stéréotaxique permet de
contourner la radiorésistance intrinsèque de certaines tumeurs, en
particulier des mélanomes [17-20]. Bien que l’apparition de
radionécroses ou d’un œdème modéré soit possible après traitement
(moins de 10 % des cas), ces effets secondaires sont le plus
souvent stabilisés ou résolutifs sous corticothérapie [21]. Par
ailleurs, la radiochirurgie n’expose pas les patientes au risque
d’encéphalopathie post-radique, constituant donc une stratégie tout
à fait opportune pour le traitement des patientes souffrant de
métastases limitées en nombre et pour lesquelles la maladie
systémique est contrôlée. Des réponses radiologiques sont observées
dans près de 80 % des cas, et les taux de contrôle local sont
le plus souvent supérieurs à 70 %. Après traitement, la
médiane de survie est de l’ordre de 12 mois, mais il s’agit de
patientes largement sélectionnées. À ce jour, aucune comparaison
n’a montré de différence d’efficacité entre radiochirurgie et
exérèse chirurgicale ouverte et radiothérapie postopératoire après
exérèse chirurgicale ouverte. Plusieurs caractéristiques les
distinguent cependant. Ainsi, la chirurgie ouverte est limitée par
de nombreuses contre-indications liées au site anatomique, ce qui
n’est pas le cas de la radiochirurgie. De plus, le contrôle local
après chirurgie ouverte est souvent mis en défaut quand la
chirurgie n’est pas associée à une radiothérapie panencéphalique.
Enfin, la chirurgie nécessite une hospitalisation plus longue, avec
anesthésie générale, associée à une morbidité et une mortalité non
négligeables.
L’indication aujourd’hui validée de la radiochirurgie en
première intention reste le traitement de patientes souffrant de
moins de trois métastases cérébrales, chacune étant de taille
inférieure à 3 cm, et pour lesquels la maladie systémique est
stabilisée. Cependant, certaines équipes ont évalué l’intérêt de
cette procédure chez des patientes souffrant d’au moins quatre
métastases cérébrales. Ainsi, l’analyse de Bhatnagar et al.
a rapporté une survie médiane de l’ordre de huit mois après
radiochirurgie chez 205 patients de cette population [22]. Les
facteurs pronostiques les plus discriminants étaient le volume
total des métastases et le groupe RTOG-RPA des patients.
Traitements combinés
Pour les patientes éligibles à une résection chirurgicale de
leurs métastases cérébrales, la place de l’irradiation encéphalique
totale est restée longtemps incertaine. Un essai randomisé de
l’EORTC a été rapporté à l’ASCO 2009, dans une population de 359
patients souffrant de métastases cérébrales de primitifs divers.
L’irradiation postopératoire (30 Gy en dix fractions)
permettait d’améliorer le contrôle neurologique de manière
significative. Ainsi, la progression tumorale intracérébrale
représentait la cause du décès chez 43 % des patients ayant
subi uniquement une résection chirurgicale, versus 25 %
des patients ayant reçu une radiothérapie postopératoire. Il
n’était pas observé de bénéfice significatif en termes de survie
globale ou d’autonomie des patients [23]. Cependant, cet essai
comparait chirurgie ou radiochirurgie suivie ou non d’une
irradiation, ce qui en rend l’interprétation délicate.
L’intérêt d’associer radiochirurgie et radiothérapie
encéphalique en totalité a également fait l’objet de nombreuses
évaluations. En particulier, un essai randomisé a comparé
radiothérapie encéphalique seule versus radiothérapie
encéphalique complétée d’une radiochirurgie. Il a été montré, tous
types de tumeurs primitives confondus, que des patients très
sélectionnés (moins de trois métastases) pouvaient tirer un
bénéfice en termes de contrôle local d’une stratégie associant
radiochirurgie et radiothérapie encéphalique en totalité. Pour le
sous-groupe des patients souffrant d’une métastase cérébrale
unique, il était même observé un bénéfice significatif en termes de
survie globale à l’utilisation d’une stratégie de complément de
dose par irradiation stéréotaxique [24].
Inversement, il pourrait exister un bénéfice en termes de
contrôle local à compléter la radiochirurgie par une radiothérapie
encéphalique totale. Ainsi, l’essai randomisé de Aoyama et
al. a rapporté l’intérêt d’une radiochirurgie associée à une
radiothérapie encéphalique en totalité chez des patientes souffrant
de moins de quatre métastases cérébrales. Les auteurs mettaient en
évidence une réduction significative du taux de récidives à 12 mois
dans le bras « traitement combiné », qui était comparé à
un bras « radiochirurgie exclusive » (46,8 %
versus 76,4 %, p < 0,01). Cependant, il
n’était pas mis en évidence de bénéfice en survie globale, laquelle
constituait l’objectif principal de l’étude [25]. Cet essai souffre
cependant de quelques critiques. En particulier, la technique
radiochirurgicale n’y est pas décrite. Le second essai, rapporté
par Kondziolka et al. a comparé radiothérapie encéphalique
en totalité avec complément de radiochirurgie ou radiothérapie
encéphalique seule [26]. Il était mis en évidence un bénéfice en
contrôle local. Récemment, un essai comparant radiochirurgie seule
versus radiochirurgie associée à une radiothérapie
encéphalique totale a dÛ être arrêté prématurément compte tenu
d’une toxicité neurologique à quatre mois significativement majorée
dans le bras des patients recevant un traitement combiné. Ce
dernier essai suggère qu’une surveillance accrue après
radiochirurgie devrait être préférée à une irradiation encéphalique
totale postopératoire systématique [27]. En effet, il faut garder à
l’esprit le fait que la radiochirurgie peut se répéter en cas de
progression tumorale. Cette possibilité thérapeutique est à mettre
en balance avec l’option de radiothérapie panencéphalique d’emblée,
surtout dès lors qu’aucune différence de survie ni de mortalité de
cause neurologique n’a pu être mise en évidence, comme dans l’essai
d’Aoyama et al. [25].
Plusieurs attitudes sont donc possibles. Chez les patientes
éligibles à une radiochirurgie, la stratégie la plus communément
répandue est de réserver l’irradiation encéphalique en totalité aux
cas de récidive après traitement, lorsque celles-ci ne sont pas
accessibles à une seconde procédure radiochirurgicale. Pour les
patientes non éligibles à une radiochirurgie stéréotaxique de
première intention, celle-ci peut également trouver une place dans
le traitement des récidives après radiothérapie encéphalique en
totalité.
Stratégies innovantes
La voie de la radiobiologie
Ces dernières années ont vu l’essor des stratégies de
biomodulation de la radiosensibilité des tissus tumoraux [28]. Dans
le domaine des métastases cérébrales, les résultats de radio
sensibilisation par des agents de chimiothérapie les plus
conventionnels ont été relativement décevants, probablement limités
par la difficulté d’accessibilité des agents de chimiothérapie aux
métastases cérébrales en raison de la barrière hémato-encéphalique.
Pourtant, cette dernière est largement franchie en cas de
métastases cérébrales volumineuses et sa perméabilité est augmentée
après exposition aux rayonnements ionisants [29]. Certaines
molécules ont montré un intérêt tout particulier dans la
radiosensibilisation des métastases cérébrales. Le motexafin
gadolinium, inhibiteur des mécanismes de réparation des lésions de
l’ADN et activateur d’apoptose [30, 31], a été évalué en
association à une radiothérapie encéphalique totale, avec un
bénéfice dans le sous-groupe des patients traités pour des
métastases d’un cancer bronchique, en termes de fonctions
neurologiques [32, 33].
Le temozolomide, administré concomitamment à une irradiation
encéphalique totale à la dose de 75 mg/m2 par jour et en
entretien a montré des taux de réponse proches de 50 % et une
survie médiane de l’ordre de 8,8 à 13 mois avec une toxicité
modérée [34, 35]. Il a été montré un bénéfice significatif en
termes de survie sans progression à trois mois chez des patients
traités par association radiochimiothérapie à base de temozolomide,
versus irradiation exclusive (72 % versus
54 %, p = 0,03), sans impact sur la survie globale
[36]. Des taux de réponse dépassant 90 % ont même été
rapportés [37]. Plusieurs autres associations ont également montré
un intérêt potentiel, en particulier le cisplatine, le topotécan ou
la capécitabine [38-40].
Plusieurs données précliniques montrent que le trastuzumab, en
inhibant sélectivement HER2, permet une radiosensibilisation de
certaines lignées cancéreuses mammaires [41]. Dans notre expérience
non publiée d’irradiation concomitante à un traitement par
trastuzumab, la toxicité était comparable à celle d’une irradiation
seule, et les taux de réponse radiologique ont été supérieurs à
70 %. Ces données, d’autant plus prometteuses que la
progression neurologique constitue la première cause de décès des
patientes HER2 positives souffrant de métastases cérébrales,
encouragent la poursuite de l’évaluation du ciblage de HER2
concomitamment à la radiothérapie encéphalique [42]. La place du
lapatinib dans cette stratégie de radiosensibilisation reste à ce
jour inconnue. Le ciblage de l’angiogenèse pourrait également
s’avérer une voie de recherche intéressante [43].
Peu de données sont disponibles quant à la possibilité
d’associer un traitement systémique à l’irradiation dans le but
d’en réduire la toxicité tardive, en particulier la toxicité
neurologique. Lamproglou et al. ont rapporté une évaluation
préclinique de l’amifostine dans des modèles murins, montrant son
intérêt protecteur potentiel. En particulier, il était observé une
détérioration moindre des fonctions de mémorisation [44].
La voie des nouvelles technologies
L’irradiation encéphalique totale pourrait bénéficier des
nouvelles modalités d’irradiation. De récents travaux montrent que
la tomothérapie hélicoïdale offre des perspectives en situations
palliatives [45]. Pour l’irradiation des métastases cérébrales, il
a également été rapporté cette modalité d’irradiation à modulation
d’intensité permettait un traitement de grande homogénéité
dosimétrique, associé à l’administration d’un complément de dose
intégré. La faisabilité de ce traitement a été rapportée chez des
patients souffrant de une à quatre métastases cérébrales et
recevant une irradiation de 30 Gy en dix fractions avec
boost intégré [46]. De même, une récente étude a rapporté la
faisabilité de la tomothérapie hélicoïdale comme alternative
potentielle à la radiochirurgie [47]. Cette technique permet
d’associer à la radiothérapie encéphalique un traitement
concomitant d’une ou plusieurs localisations extracrâniennes, mais
également d’épargner l’hippocampe, dont l’irradiation est un
facteur de risque de survenue d’une encéphalopathie tardive
[48].
Conclusion
L’oncologue radiothérapeute joue un rôle central dans la prise
en charge des métastases cérébrales. Toute patiente souffrant de
métastases cérébrales d’un cancer du sein doit lui être présentée,
afin d’envisager les différentes modalités thérapeutiques.
L’importance de la discussion thérapeutique ne doit pas être
sous-estimée, sous prétexte que l’on se situerait en situation le
plus souvent palliative. D’une part, la radiothérapie permet
souvent d’obtenir des réponses radiologiques complètes, voire de
stériliser les métastases cérébrales [49]. D’autre part, il existe
un réel service rendu aux patientes en termes de qualité de vie et
de contrôle local. Le choix du traitement de première intention
doit reposer sur les facteurs pronostiques cités précédemment. La
discussion de l’opérabilité de la lésion doit être effectuée entre
l’oncologue radiothérapeute et le neurochirurgien en collaboration
avec les oncologues médicaux. Si les critères d’éligibilité sont
présents, la chirurgie ou la radiochirurgie doivent être discutées
en première intention. Dans ce cas, la radiothérapie encéphalique
totale postopératoire améliore le contrôle local, sans bénéfice
évident en termes de survie globale. Son indication doit être posée
en tenant compte du risque de complications neurologiques tardives.
Quand les critères d’éligibilité à la radiochirurgie sont absents,
l’irradiation encéphalique totale de première intention constitue
le standard. Certaines nouvelles techniques d’irradiation comme la
tomothérapie peuvent permettre amélioration de la qualité de vie
avec préservation des cheveux ou réaliser un boost intégré
[50, 51]. La radiochirurgie de complément après radiothérapie
encéphalique totale améliore le contrôle local, mais n’a montré son
bénéfice en survie que dans des cas sélectionnés. Dans ce cas,
cette dernière est le plus souvent réservée au traitement de la
récidive cérébrale. De nombreuses évaluations sont à venir, afin
d’explorer la biomodulation de la radiosensibilité ou les nouvelles
techniques de traitement.
Conflits d’intérêts: aucun.
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