Aneuploïdie, maillon faible de la cellule maligne ?

ARTICLE

bdc.2011.1347

Auteur(s) : Jean Bénard

L’introduction d’un chromosome entier de l’espèce considérée (levure, souris) dans une cellule diploïde produit un stress protéotoxique. La cellule active alors le repliement et la dégradation de ses protéines pour corriger le déséquilibre stœchiométrique créé. Ne pouvant gérer l’excès de protéines et répondre au besoin énergétique résultant de l’expression du chromosome intrus, la cellule aneuploïde ainsi formée meurt. A contrario, l’aneuploïdie des cellules cancéreuses n’affecte en rien leur prolifération ni leur capacité à envahir l’organisme, bien au contraire !

Ce constat a conduit l’équipe d’Angela Amon du MIT, Boston, à faire les hypothèses suivantes :

• 1) les cellules malignes aneuploïdes connaîtraient, elles aussi, un stress protéotoxique, mais survivraient au prix d’une « addiction non oncogénique », c’est-à-dire la suractivation de processus indépendants de l’oncogenèse ;
• 2) il existerait des molécules capables d’induire la mort des cellules aneuploïdes, soit en exacerbant les effets cytotoxiques résultant de ce contenu génomique anormal, soit en bloquant les voies de survie associées à cette addiction.

L’obtention defibroblastes embryonnaires murins trisomiques pour un seul chromosome murin (# 1, 1 3, 16 ou19) a permis à Angela Amon et al. d’identifier trois molécules exerçant un effet cytotoxique sélectif : AICAR, un inducteur de l’AMP kinase ; un inhibiteur de protéine « heatshock » HSP90, le 17-AAG (17-allylamino-17déméthoxy-geldanamycine) ; enfin un inhibiteur de l’autophagie, la chloroquine. Ce travail est publié dans le numéro du 18 février de la revue Cell (Tang et al., 2011). Exacerbant le niveau de stress basal de ces cellules aneuploïdes expérimentales, ces molécules s’avèrent aussi efficaces contre les cellules aneuploïdes tumorales. En effet, à des concentrations faibles, la combinaison AICAR et 17-AAG potentialise l’état basal de stress protéique et énergétique propre à différentes lignées cancéreuses humaines en exerçant un effet cytotoxique avéré. Conformément à l’hypothèse de travail, cette combinaison thérapeutique s’est montrée, dans le modèle de cancer colique, beaucoup plus efficace dans les lignées d’aneuploïdie de haut grade (de type « CIN » pour chromosomal instability) que dans celles de plus faible aneuploïdie (de type « MIN » pour microsatellite instability, et ce quel que soit le statut de p53.

Pour séduisant qu’il soit, le concept d’un traitement accroissant le niveau de stress protéotoxique d’une cellule cancéreuse pour induire sa mort doit maintenant faire ses preuves sur une grande variété de cellules cancéreuses humaines aneuploïdes. De même, quid du niveau d’addiction non oncogénique atteint lorsque l’aneuploïdie résulte d’un gain de chromosomes entiers surnuméraires ou d’un matériel chromosomique segmentaire, les deux principales situations rencontrées en oncologie moléculaire : est-il le même ?

En tout cas, retenons de ce beau travail que les fibroblastes embryonnaires murins trisomiques constituent un matériel expérimental de référence pour sélectionner les molécules qui pourraient un jour être utilisées en oncologie.