Vers des biomarqueurs moléculaires individuels

ARTICLE

Auteur(s) : Jacques Robert

Université Victor-Segalen - Bordeaux II, Institut Bergonié, Bordeaux

La puissance du Next generation sequencing et la diminution spectaculaire de son coût pourraient apporter une révolution dans la prise en charge des cancers. La détection précoce des récidives qui représente un problème clinique majeur pourrait ainsi bénéficier de ces progrès technologiques. Un article paru en février dernier dans Science Translational Medicine, une petite sœur de Science, montre la faisabilité de telles approches et devrait inciter le développement de projets de recherche destinés à les valider dans de multiples localisations cancéreuses. L'immense effort de séquençage de l'ADN des tumeurs entrepris par le groupe de Vogelstein et repris par le Human Cancer Genome Project puis par l'International Cancer Genome Consortium a montré que les tumeurs abritent un nombre considérable d'altérations moléculaires (mutations, délétions, amplifications, inversions, insertions et délétions) dont certaines sont impliquées dans l'oncogenèse (altérations driver) et d'autres surviennent « en passant » (altérations passenger). Quel enseignement pouvons-nous tirer de cet inventaire pour aider à traiter les cancers ?

Dans cet article les auteurs ont présenté le développement de biomarqueurs moléculaires individuels par séquençage parallèle massif de l'ADN tumoral. La première étape consiste à identifier, dans la tumeur d'origine, des réarrangements spécifiques de cette tumeur. L'exemple vient des hémopathies malignes qui sont caractérisées par des réarrangements récurrents, qui peuvent servir de marqueurs moléculaires de récidive : on pense bien sûr à la leucémie myéloïde chronique et au concept de « rémission moléculaire ». Les tumeurs solides n'ont pas, pour leur part, de tels réarrangements pathognomoniques. En revanche, elles présentent des réarrangements uniques, qui leur sont spécifiques au niveau individuel et qui pourraient a priori servir de marqueurs de récidive, quel que soit leur rôle dans l'oncogenèse. Le séquençage parallèle massif peut permettre d'identifier ces réarrangements spécifiques : c'est la première démonstration qu'apportent les auteurs en réalisant un tel séquençage, assurant une couverture de 18 fois le génome, de deux cancers du côlon et deux cancers du sein. Ils identifient ainsi 14 réarrangements par tumeur en moyenne, intra et interchromosomiques, tous absolument uniques. Des couples d'amorces peuvent aisément les retrouver dans tout ADN issu de la tumeur où ils ont été identifiés.

La deuxième étape consiste à rechercher ces réarrangements dans un milieu biologique accessible où peut se trouver de l'ADN tumoral : le plasma. Le plasma sanguin contient en effet de l'ADN circulant « libre », certes en quantité modeste, mais suffisante pour que des PCR puissent reconnaître la présence, et même quantifier de l'ADN tumoral. Même une dilution d'ADN tumoral au 1/400 000 dans de l'ADN normal permet de détecter le réarrangement sans difficulté. Les auteurs, sur un exemple, montrent élégamment que l'ADN plasmatique d'un patient souffrant de cancer colorectal était pour 37 % d'origine tumorale avant l'opération, pour 10 % quelques jours après et que ce taux chutait à 0,3 % après chimiothérapie et hépatectomie à visée anti-métastatique. Ce n'est certes qu'un exemple, et il n'a d'autre valeur que de montrer la faisabilité de cette approche, mais il incite fortement à développer des essais cliniques de validation dès que la technique de séquençage massif sera disponible de façon courante, avec les outils de « lecture » indispensables.

Bien sûr, on peut concevoir que certains réarrangements soient perdus lors de l'évolution d'une tumeur lorsqu'ils ne jouent pas de rôle moteur dans l'oncogenèse : peut-être faudra-t-il en cibler plusieurs pour chaque tumeur ? Bien sûr, le coût du séquençage massif de l'ADN d'une tumeur est actuellement élevé, de l'ordre de 5 000 euros mais il devrait continuer à baisser et le coût des techniques d'extraction de l'ADN plasmatique et de la PCR nécessaire à l'identification des séquences cibles est négligeable. Bien sûr, on peut s'attendre à ce que certaines tumeurs ne relarguent pas d'ADN dans le plasma en quantité suffisante pour être détecté. Mais cet outil, à condition qu'il soit validé dans des études cliniques prospectives rigoureuses, permettra à terme de réaliser une prise en charge véritablement personnalisée des cancers, qui est l'objectif ultime de la recherche de biomarqueurs. Il paraît donc indispensable d'associer systématiquement des sérothèques en complément des tumorothèques existantes, afin de disposer rapidement du matériel biologique nécessaire aux premiers essais de validation.

Bibliographie