ARTICLE
Auteur(s) : I
Borget1, T Grivel2
1Institut Gustave-Roussy, Études et recherche
en économie de la santé, 39,
rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France
2Institut Prométhée, 159, avenue Sainte-Marguerite,
06200 Nice, France
Article reçu le 10 Octobre 2009, accepté le 15 Mars 2010
Introduction
Comme pour les médicaments classiques qui avaient vu l’arrivée sur
le marché de leurs versions génériques, de nombreux médicaments
issus des biotechnologies ont ou vont progressivement perdre leurs
brevets d’exclusivité et tomber dans le domaine public, et ainsi
faire l’objet de copies. Les produits biosimilaires sont
des molécules biologiques complexes jugées
similaires, mais pas identiques, à des biomédicaments déjà
autorisés, d’où leurs noms. Les différences entre un
biosimilaire et le biomédicament de référence peuvent résulter de
différences liées à la matière première ou de différences entre les
procédés de fabrication, qui peuvent donner lieu à des différences
en termes d’efficacité, de toxicité et de tolérance. De par
leur nature biologique, la variabilité et leur mode de fabrication,
les biosimilaires ne peuvent donc pas être considérés et
réglementés de la même manière que les génériques. Dans ce
contexte, l’EMEA a mis en place, en 2004, une réglementation
spécifique aux médicaments biosimilaires, distincte de celle
appliquée aux médicaments génériques. Ainsi, l’obtention de
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des biosimilaires
requiert des exigences lourdes avec la réalisation d’études
précliniques et cliniques, suivie d’une surveillance et d’une
délivrance strictement encadrées après commercialisation.
Pour les médicaments classiques, le coût de production d’un
générique étant plus faible que celui de son princeps, la mise sur
le marché d’un médicament générique est associée à d’importantes
économies pour le système de santé, de l’ordre de 20 milliards
d’euros (Mds€) par an en Europe. Actuellement, les ventes de
biomédicaments représentent 10 % en valeur de l’ensemble des ventes
de médicaments (71 milliards de dollars [Mds$] par an)
et connaissent une croissance d’environ 17 % par an.
Les enjeux économiques liés à la production de biosimilaires
sont donc importants, la mise sur le marché de ces produits pouvant
s’accompagner d’une importante réduction des dépenses de
médicaments. Pour les biosimilaires, l’économie devrait être plus
faible que celle attendue, voire nulle, notamment en raison des
contraintes réglementaires et techniques de la production des
biomédicaments, et ainsi contraster avec les importantes économies
engendrées habituellement par la mise sur le marché des
génériques.
Cet article aura pour objectif, dans un premier temps, de
décrire le marché des biomédicaments et des biosimilaires.
Les principales différences existant entre génériques et
biosimilaires seront ensuite explicitées, afin de comprendre
quelles peuvent en être les conséquences économiques sur le coût
des biosimilaires. Dans la troisième partie, les moteurs et les
freins au développement des biosimilaires seront présentés afin de
comprendre quel pourrait être le niveau de substitution des
biosimilaires parmi les biomédicaments.
Poids économique des médicaments issus
des biotechnologies
En 2007, le marché pharmaceutique global mondial a atteint
712 Mds$. Au sein de ce marché, même si le nombre de
biomédicaments commercialisés est relativement faible (108
biomédicaments commercialisés en 2008), leurs ventes ont atteint
71 Mds$, soit 10 % en valeur de l’ensemble du marché
pharmaceutique mondial [1, 2]. Avec une progression des ventes de
17 % par an, en 2007, la croissance des biomédicaments est
supérieure à celle des autres médicaments qui progressent de 7 %
par an [2]. Le marché est dominé par les États-Unis qui
totalisent 55 % du chiffre d’affaires des biomédicaments, suivis
par l’Europe (21 %), par le Japon (9 %) et par le reste du monde
(15 %) [2]. On estime que 19 % des molécules en développement sont
des biomédicaments, dont 46 % dans le domaine de l’oncologie. En
2011, le marché biopharmaceutique devrait atteindre 114 Mds$,
soit 14 % du marché.
En 2007, 24 biomédicaments ont acquis le statut de blockbusters,
générant un chiffre d’affaires annuel supérieur à 1 Md$ (25 %
des blockbusters du marché pharmaceutique global) [2]. En France,
les biomédicaments représentent 12 % du budget des médicaments
remboursés et 80 % des prescriptions hospitalières [3].
Les biomédicaments sont principalement indiqués pour le
traitement de pathologies présentant un fort besoin médical non
satisfait, notamment le cancer, les maladies infectieuses, les
pathologies auto-immunes ou dans le traitement à long terme des
maladies chroniques, comme le diabète [4]. Actuellement, plus de 70
% des molécules biologiques en développement sont positionnées dans
le cancer. Les biomédicaments représentent 40 % des
améliorations du service médical rendu (ASMR) de niveau 1, ce qui a
permis aux princeps d’obtenir des prix élevés en raison de
l’importante innovation apportée.
À ce jour, plusieurs biosimilaires sont disponibles en Europe.
Les hormones de croissance Omnitrope® et
Valtropin® ont été les deux premiers biosimilaires
autorisés par l’EMEA en 2006. Elles ont été suivies par trois
érythropoïétines (EPO) [Binocrit®, Epoetin alfa
Hexal® et Abseamed®] autorisées en 2008 [5],
puis de quatre G-CSF (Ratiograstim, Filgrastim
ratiopharm®, Biograstim et Tevagrastim). Sachant que les
ventes des EPO ont représenté 20 % des ventes des biomédicaments,
soit 12 Mds$ en 2006, on comprend que toute diminution des
coûts liée à la mise sur le marché des biosimilaires pourrait
s’accompagner d’une importante réduction des dépenses de santé [5].
Dans un contexte de pression croissante de réduction des dépenses
de santé, ces médicaments constituent la cible idéale pour les
programmes de restriction des coûts et de mise en concurrence avec
des génériques. Les biosimilaires constituent donc une
solution au financement des molécules innovantes onéreuses,
d’autant que d’autres classes de médicaments, telles que les
facteurs VII et VIII de coagulation, les insulines recombinantes,
les interférons alpha, les interférons bêta et les héparines de bas
poids moléculaires, dont le montant total des ventes est estimé à
18 Mds$, devraient perdre leurs brevets d’ici à 2012 [2].
Différence biosimilaires/génériques et conséquences
sur les coûts
Réglementation des biosimilaires
Par rapport aux molécules chimiques classiques, les biomédicaments
sont des molécules plus complexes, de hauts poids moléculaires et
purifiés par des méthodes de biotechnologies sophistiquées [6].
Le moindre changement lors d’une étape du processus de
production peut avoir un impact majeur sur leurs paramètres
d’activité biologique et leur profil de sécurité [7].
La survenue de cas graves d’érythroblastopénie liée à des
modifications lors de la production d’un princeps de l’EPO a poussé
les autorités sanitaires à aller au-delà de l’approche de
bioéquivalence utilisée avec les génériques, et à définir la notion
de biosimilarité et de comparabilité biologique [7]. Face à la
nature protéique du médicament, au risque de modifications de la
structure du principe actif liées à des altérations mineures
difficiles à détecter avec les méthodes analytiques, aux nombreuses
étapes du procédé de production et au caractère récent des procédés
de production des biosimilaires, les autorités européennes se sont
dotées d’une législation spécifique des biosimilaires distincte des
génériques [8]. Ainsi, les agences européenne (EMEA) et française
[9] du médicament ont défini le médicament biosimilaire comme étant
un médicament semblable à un médicament biologique dont le principe
actif est constitué ou issu d’un organisme vivant, et qui a déjà
été autorisé. La directive 2004/27/CE du 31 mars 2004, en
vigueur depuis le 20 novembre 2005 [10], a précisé la notion de
biosimilarité. Elle souligne que le médicament biologique similaire
ne remplit pas toutes les conditions du médicament générique « en
raison de différences liées à la matière première ou de différences
entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du
médicament biologique de référence ». L’enregistrement des
biosimilaires requiert la réalisation d’essais précliniques ou
cliniques appropriés, suivis d’un plan de gestion des risques et
d’un plan de pharmacovigilance, spécifiques à chaque famille de
biomédicaments. Cependant, si cette réglementation permet de
garantir l’efficacité et la sécurité des biosimilaires, elle
impacte aussi sur les coûts de ces médicaments, comme cela va être
développé dans les paragraphes suivants.
Production et développement des biosimilaires
De par leur nature protéique, la structure chimique des
biomédicaments est plus complexe que celle des médicaments
classiques. Le développement et le processus de production des
biomédicaments impliquent des compétences spécifiques en
biotechnologie, que ce soit pour la production du princeps ou la
mise au point d’un biosimilaire [11]. Mais à cette difficulté,
s’ajoute celle liée au fait que les modalités de fabrication de la
molécule princeps ne sont pas rendues publiques lors de la levée du
brevet, obligeant les fabricants de biosimilaires à identifier par
eux-mêmes le procédé de fabrication permettant la production du
biosimilaire. Ainsi, le temps de développement des biosimilaires
est estimé à cinq à huit ans en moyenne, alors qu’il n’est que d’un
à deux ans pour les génériques classiques [12]. Si le coût de
développement d’un générique classique s’élève à 5 M€ en
moyenne, il est estimé à 30 à 80 M€ pour les
biosimilaires [13]. Cette augmentation importante des coûts de
développement s’explique aussi par la nécessité de s’équiper d’une
unité de bioproduction (d’un coût de 200 à 400 millions
de dollars) et l’utilisation de matériaux de base 20 à
100 fois plus chers que pour les médicaments classiques [13].
Soumission du dossier aux autorités
L’AMM d’un générique est obtenue lorsque celle-ci présente la même
composition qualitative et quantitative en principe actif ainsi que
la même forme pharmaceutique que le médicament de référence, et
qu’elle a fait la démonstration de sa bioéquivalence par
des études de biodisponibilité appropriées [10, 14]. Deux
produits ayant les mêmes caractéristiques de vitesse, d’amplitude
d’absorption et d’exposition seront ainsi définis comme
cliniquement équivalents [3, 15]. Parmi les molécules génériquées
depuis quelques années et prescrites en cancérologie, on peut citer
le carboplatine, le cisplatine, la doxorubicine, l’étoposide, le
5-fluoro-uracile, le tamoxifène, le méthotrexate, la mitoxantrone
et la vincristine, par exemple [3].
Pour les biosimilaires, la réglementation en vigueur au niveau
européen et français prévoit que des résultats des essais
précliniques ou cliniques appropriés soient fournis [10, 16]. En
effet, les tests physicochimiques in vitro peuvent ne pas
discriminer les variants et les impuretés des produits
biosimilaires qui peuvent cependant modifier le profil d’efficacité
et de tolérance du produit testé [7]. La biosimilarité doit
donc être validée par des essais cliniques [16], se composant d’une
phase I et d’une phase III, plus restreintes en nombre de patients
que pour une phase III classique. Les coûts des essais
cliniques pour les biosimilaires sont alors réduits pour atteindre
un budget de 20 à 25 % inférieur à celui d’un médicament biologique
princeps, mais très supérieur à celui des génériques. De tels
développements ne sont donc à la portée que des seuls laboratoires
ayant les ressources humaines et financières suffisantes pour
réaliser des essais cliniques. Ainsi, à titre de comparaison,
l’oméprazole possède plus de 20 génériques, tandis que seuls, cinq
biosimilaires des EPO sont recensés à ce jour [17].
Commercialisation des biosimilaires
En raison des différences structurelles existant avec le princeps,
un biosimilaire peut présenter un profil de tolérance ou des effets
à long terme qui n’ont pas été détectés au cours des études
cliniques. Comme pour tous les médicaments, un plan de
pharmacovigilance efficace doit être mis en place, avec une
traçabilité satisfaisante afin de pouvoir établir un lien direct
entre un effet indésirable et le produit spécifique, une
identification possible des personnes ayant reçu ledit produit et
la capacité de prendre les mesures qui s’imposent. Pour les
biosimilaires, le plan de gestion des risques comprend également un
« plan de minimisation des risques » propre à chaque biosimilaire
[8, 18, 19]. Les biosimilaires des EPO doivent ainsi
fournir aux professionnels de santé et/ou aux patients des
informations concernant les risques spécifiques du produit et des
moyens de les réduire. De même, les seringues préremplies sont
dotées d’une étiquette détachable, mentionnant le nom et le numéro
de lot du produit à apposer dans le dossier du patient après
injection. Pour le laboratoire fabriquant le biosimilaire, ces
mesures permettent d’accroître la sécurité du produit mais sont
aussi synonymes d’augmentation des coûts [17]. De par leur
nature protéique, les biomédicaments ont également un potentiel
immunogène avec formation d’anticorps, qui peuvent être soit
neutralisants (l’efficacité du produit étant alors compromise) ou
pouvant entraîner des réactions allergiques graves [17].
L’immunogénicité et le profil de tolérance des biomédicaments étant
dépendants de la nature de la substance active, de la nature des
excipients, de la stabilité des produits et de la voie
d’administration, l’EMEA a publié plusieurs directives spécifiques
par famille de médicaments. Les exigences concernant
l’insuline ne sont pas les mêmes que celles demandées pour les EPO
par exemple [6].
Au-delà des coûts de développement et des méthodes de
fabrication complexes, les règles du jeu promotionnelles et
commerciales sont, elles aussi, en net décalage avec celles des
génériques classiques. La France a choisi d’interdire la
substitution des biosimilaires à l’officine. Le choix
d’utiliser le princeps ou l’un de ses biosimilaires repose donc
uniquement sur la décision du médecin au moment de la prescription,
alors que c’est plutôt le pharmacien d’officine qui réalise les
substitutions d’un médicament classique par son générique.
Les pratiques commerciales entre biosimilaires et génériques
vont donc différer : alors que les interlocuteurs privilégiés du
laboratoire sont les pharmaciens d’officine pour les génériques, ce
sont plutôt les médecins, et plus particulièrement les médecins
spécialistes hospitaliers, qui seront la cible des laboratoires
fabriquant les biosimilaires [20]. Le taux de pénétration
du marché sera déterminé par leurs prescriptions dont on
sait que « l’information sur ces produits passe surtout par des
réseaux de chargés de relation (leader d’opinion, agence régionale)
».
Marché des biosimilaires, ses freins et moteurs
de développement
À ce jour, l’impact économique de la commercialisation des
biosimilaires est faible puisque l’introduction de l’EPO
biosimilaire sur le marché européen a eu un impact
négligeable, de même que l’Omnitrope®, introduit en
2006, n’a gagné que 1 % du marché de l’hormone de croissance.
Les biosimilaires de l’EPO (Binocrit®, Epoetin alfa
Hexal® et Abioamed®) représentent un
potentiel de chiffre d’affaires de 300 M€ sur le marché
européen. Plusieurs études ont ainsi tenté d’estimer le niveau
d’économies potentielles de la commercialisation des biosimilaires
pour les systèmes de santé. D’après l’European Generic Medicines
Association, l’économie générée par la commercialisation de
biosimilaires de cinq spécialités pharmaceutiques avec un coût de
20 % inférieur à celui du princeps est estimée à 1,6 Mds par
an [4]. Une autre étude prévoit que le marché global du
biosimilaire atteindra plus de 2 Mds$ en Europe pour une
estimation basse, voire 5 Mds$ pour une estimation haute et 15
à 20 Mds$ au niveau mondial [21].
Cela rejoint la réflexion de nombreux auteurs qui soulignent que
les biosimilaires constituent encore un marché « théorique », dans
la mesure où la valorisation de leur potentiel commercial reste
aléatoire et soumise à un très large éventail de conditions et de
freins potentiels. Les freins technologiques (production
complexe, coûts élevés de développement, d’installation et de
production) et réglementaires (poids économique de la mise en place
des études cliniques, des programmes de pharmacovigilance et des
études post-AMM) ont déjà fait l’objet d’une description.
Les autres freins sont des facteurs liés au marché.
De par la durée des brevets, les seules spécialités aujourd’hui
accessibles à la génération de biosimilaires sont des médicaments
dits de première génération [1]. Or, ils sont eux-mêmes déjà soumis
à une rude concurrence, parfois au sein du même laboratoire, par le
développement de nouvelles versions qui disposent d’une efficacité
supérieure et/ou d’un plus grand confort pour le patient.
Les laboratoires innovateurs anticipent l’arrivée des
biosimilaires en développant des versions améliorées de leurs
propres biothérapies. Ainsi, Amgen a innové en commercialisant le
Neulasta® pour succéder à Neupogen® : alors
que l’administration de Neupogen® impliquait des
injections quotidiennes, l’administration de Neulasta®
permet de réduire à une le nombre d’injections par cycle de
chimiothérapie, soit une injection toutes les trois semaines.
De même, Amgen (avec Aranesp®) et Roche (avec
Mircera®) ont développé de nouvelles générations d’EPO
qui présentent des demi-vies plus longues et permettent
l’espacement des injections, par rapport aux EPO de première
génération. À ce jour, on ne dispose pas d’études ayant évalué quel
pourrait être l’arbitrage d’un médecin prescripteur ou quelles
seraient les préférences d’un patient, s’il avait à choisir entre
un biosimilaire d’une molécule de première génération et une
molécule de seconde génération, peut-être plus coûteuse mais aussi
plus efficace et/ou plus confortable. Des incertitudes
existent sur l’accueil que médecins et patients auront sur ces
médicaments.
Par ailleurs, Lanthier et al. [1] soulignent que le marché
des ventes de biomédicaments est très déséquilibré. Ainsi, si le
montant des ventes de plus de la moitié des biomédicaments est
inférieur à 100 millions de dollars/an (médicaments
utilisés dans les maladies orphelines…), à l’inverse, le montant
annuel des ventes de 12 biomédicaments est supérieur à 1 Mds$.
Les biomédicaments blockbusters représentent ainsi 86 % du
marché mondial des biomédicaments soit 61,1 Mds$.
Le leader du marché des biomédicaments est l’anti-TNF alpha
Enbrel® d’Amgen qui réalise un chiffre d’affaires de
5,3 Mds$ en 2007. Il y a donc une concentration des
ventes sur un petit nombre de molécules, 90 % du montant annuel des
ventes de biomédicaments étant assuré par 29 spécialités.
Le marché des biosimilaires ne devrait donc pas concerner tous
les biomédicaments, mais se limiter à un petit nombre de molécules
se caractérisant par un chiffre d’affaires élevé. Il devrait
ainsi se concentrer sur sept classes de médicaments (EPO, GCSF,
interférons alpha et interférons bêta, insulines, hormones de
croissance, anticorps monoclonaux). Or, comme le soulignent
Lanthier et al., ces sept classes regroupent les molécules
ayant les structures chimiques les plus complexes (anticorps
monoclonaux et protéines avec un haut degré de glycosilation) [1].
Cela impactera forcément sur le niveau de difficulté, le temps
nécessaire et le coût du processus de fabrication de ces molécules,
et se traduira a priori par une faible différence de coût entre le
biosimilaire et son princeps. À court terme, l’économie générée par
les biosimilaires devrait donc être moindre que celle prédite.
La réglementation en vigueur depuis 2004 confère aux
biosimilaires un statut spécifique et unique en Europe et constitue
ainsi un vrai potentiel de développement. Cependant, il convient de
constater qu’un paysage hétérogène se dessine entre les pays
européens, lié notamment à la question de la substitution qui est
pour l’instant laissée au libre arbitre des états membres de
l’Union européenne (UE). Ainsi, la France a choisi d’interdire la
substitution à l’officine de ces produits, contrairement à d’autres
pays européens [13]. Il en résulte des conséquences
importantes sur les stratégies de commercialisation du produit, les
techniques de marketing et donc le taux de pénétration du produit.
Mais le marché des biosimilaires est surtout sous la dépendance des
États-Unis, qui pour l’instant font preuve d’un certain blocage,
lié à l’absence de cadre réglementaire pour ces produits et qui ne
devraient pas intervenir avant 2010 [13]. À terme, les enjeux
économiques dépendront aussi de la disponibilité de ces médicaments
dans les pays en voie de développement.
Enfin, il est difficile d’estimer quelles pourraient être les
conséquences, en termes de recherche et de développement et
d’investissements pour le laboratoire qui commercialise le
princeps. La tombée dans le domaine public d’un brevet de
médicament (chimique ou biologique) a des conséquences majeures en
termes de chiffre d’affaires pour la société qui commercialise le
princeps. Cependant, l’impact pourra varier en fonction de la
typologie de la société qui perd le brevet. Les sociétés de
biotechnologie sont par nature récentes et, par conséquent,
possèdent des portefeuilles produits quantitativement plus faibles
que les laboratoires pharmaceutiques classiques. La menace du
biosimilaire est donc plus problématique dans la gestion de la
croissance de ces sociétés jeunes. Les sociétés de
biotechnologie ont également un modèle économique un peu différent
des laboratoires classiques en raison d’une part plus importante du
chiffre d’affaires réinvesti en recherche et en développement,
environ 25 contre 16 % en moyenne dans la pharmacie classique.
Le « risque » biosimilaire a donc un double impact : d’abord
sur le chiffre d’affaires assis sur un portefeuille moins fourni,
donc plus exposé que celui d’un laboratoire classique, puis sur
l’investissement en recherche plus important dans ces sociétés
jeunes. Un équilibre doit donc être trouvé, par le marché ou les
pouvoirs publics selon les systèmes de santé, entre les fabricants
de biosimilaires et les laboratoires pharmaceutiques, pour
permettre à chacun d’exister. Les biosimilaires sont
importants, car ils favorisent la compétitivité et soulignent la
nécessité d’innover chez les fabricants de princeps. Cependant,
compte tenu de la maturité encore faible du secteur des
biotechnologies, il convient de maintenir des équilibres
économiques pour que les laboratoires de biotechnologie poursuivent
leurs efforts de recherche et leurs investissements dans
l’innovation.
Conclusion
Le développement et la production des biosimilaires reposent sur
des procédés complexes, longs, onéreux, risqués nécessitant des
expertises en biotechnologie, en recherche clinique et en affaires
réglementaires. Le coût de développement, de production et la
taille du marché doivent être pris en compte par les fabricants
potentiels de biosimilaires pour s’assurer de la compétitivité de
leurs produits face au princeps, sachant que le pourcentage de
réduction des prix des biosimilaires par rapport aux princeps sera
nettement plus faible que pour les génériques. En Europe, les
diverses estimations considèrent que les économies potentielles de
la commercialisation de biosimilaires pourraient être comprises
entre 1,6 à 5 Mds par an, tandis qu’elles sont estimées de 3,6 à
71 Mds$ sur une période de dix ans aux États-Unis.
Ces chiffres témoignent bien de l’incertitude qui existe
actuellement quant aux conséquences économiques réelles des
biosimilaires. À long terme, les facteurs qui seront déterminants
sur le niveau des économies liées à la commercialisation des
biosimilaires sont le type et le nombre de molécules dont le brevet
va tomber dans le domaine public, l’évolution de la réglementation
spécifique des biosimilaires en Europe et aux États-Unis et
l’accueil par les médecins et les patients de ces nouvelles
molécules.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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