ARTICLE
Auteur(s) : A
Vincent-Salomon1, G Macgrogan2, E
Charaffe-Jauffret3, J Jacquemier3, L
Arnould4
1Institut Curie, département de biologie
des tumeurs, Inserm U830, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris
cedex 05, France
2Institut Bergonié, département de pathologie, 229,
cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France
3Centre de recherche en cancérologie de Marseille,
laboratoire d’oncologie moléculaire, UMR891 Inserm/Institut
Paoli-Calmettes, Marseille, France
4Centre Georges-François-Leclerc, département
de biologie et de pathologie des tumeurs, 1,
rue du Professeur-Marion, BP 77980, 21079 Dijon,
France
Article reçu le 1 Octobre 2009, accepté le 8 Février 2010
Introduction
Les analyses moléculaires des profils d’expression transcriptomique
des carcinomes infiltrants du sein ont, depuis quelques années,
modifié leur classification et tenté d’améliorer la compréhension
de la carcinogenèse mammaire [1-3]. Les données des profils
d’expression ont permis d’individualiser cinq principaux sous-types
moléculaires parmi les carcinomes infiltrants : luminal A, luminal
B, ERBB2, basal-like et normal-like. Les carcinomes basal-like
sont caractérisés par l’absence d’expression des récepteurs aux
estrogènes et à la progestérone et de ERBB2. Les carcinomes
basal-like sont, avec les carcinomes ERBB2-like, associés à un
pronostic péjoratif, mais ne bénéficient pas en pratique clinique
actuelle de thérapeutiques ciblées [1-3]. Ce groupe est de
plus hétérogène sur le plan clinique, morphologique et moléculaire
[4]. De nouvelles possibilités thérapeutiques basées sur une
meilleure compréhension des caractéristiques biologiques des
carcinomes basal-like sont en développement pour adapter la prise
en charge thérapeutique des patientes. Or, cette entité a été
identifiée à partir des données des puces d’expression
transcriptomique, technique accessible uniquement dans quelques
centres spécialisés. Les nouvelles avancées thérapeutiques de
ces tumeurs rendent l’identification des carcinomes basal-like, par
immunohistochimie sur tissu fixé et inclus en paraffine en pratique
clinique, tout à fait indispensable.
Toutefois, il convient de rappeler qu’il n’y a actuellement pas
de recommandations internationales sur lesquelles les pathologistes
peuvent s’appuyer, puisque cette entité a été individualisée après
la publication de la classification des carcinomes mammaires de
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2002.
Cet article a pour but de rappeler les principales
caractéristiques biologiques, morphologiques et cliniques des
carcinomes de type basal-like et de donner des recommandations en
pratique clinique pour leur identification, à partir des données
actuellement disponibles à ce jour dans la littérature.
Identification moléculaire des carcinomes basal-like :
données transcriptomiques issues des puces d’expression
Les carcinomes de type basal-like ont été identifiés initialement à
partir des données des puces d’expression [1-3, 5] comme un
sous-groupe des carcinomes infiltrants. Ces tumeurs présentent
une signature transcriptomique caractérisée entre autres par :
- – la sous-expression des gènes de la signature luminale,
c’est-à-dire l’absence ou un très faible niveau d’expression du
gène des récepteurs aux estrogènes (RO) et de la progestérone (RP)
et de gènes tels que GATA3, LIV1, BCL2 ;
- – l’expression forte de gènes des cytokératines de haut
poids moléculaire, dites « basales », car elles sont exprimées par
ailleurs par les cellules myoépithéliales « basales » de la glande
mammaire normale, les cytokératines 5/6/17/14. Ces carcinomes
présentent également une expression élevée de gènes comme EGFR,
CAVEOLINE 1 et 2, P-CADHERINE, KIT, FABP7 ;
- – une expression forte de gènes de prolifération tels
que STK6, MYB, BUB1 TOPO2 Isomerase alpha.
Ces tumeurs ne présentent, de plus, pas de surexpression de
gènes tels qu’ERBB2.
La signature transcriptomique « intrinsèque » caractérisant
chaque sous-type moléculaire, initialement identifiée par Perou
et al. [1], est robuste et a été confirmée par de nombreuses
autres études transcriptomiques [2, 3, 6, 7].
Toutefois, il a clairement été montré que le groupe basal-like
est un groupe hétérogène sur le plan transcriptomique [8, 9]. En
particulier, deux grands sous-groupes sont individualisés, l’un
associé à une importante activation des gènes de l’immunité (gènes
des immunoglobulines et gènes de la voie de signalisation de
l’interféron) et l’autre à des gènes de la matrice extracellulaire
et du cytosquelette (comme actine, ezrine, moesine). Il a de
plus été montré que les carcinomes basal-like associés à une forte
expression des gènes de l’immunité étaient associés à un pronostic
plus favorable [9]. Les carcinomes médullaires partagent cette
signature basal-like avec forte expression des gènes de l’immunité
[8].
Transfert en pratique clinique de l’identification
des carcinomes de type basal-like
L’analyse par immunohistochimie des tumeurs basal-like a ensuite
été réalisée afin de repérer ce sous-type tumoral en pratique sur
les blocs tumoraux fixés et inclus en paraffine au moment du
diagnostic initial, à l’aide d’une combinaison d’anticorps des
gènes constamment sous-exprimés et d’autres surexprimés.
Un carcinome dont l’imunoprofil est RO– (0 %), RP– (0 %), ERBB2–
(0 %) (« triple zéro »), qui présente une expression des
cytokératines de haut poids moléculaire CK5/6/14 et/ou de l’EGFR
et/ou de KIT, peut être considéré comme un carcinome de phénotype
basal-like [10, 11]. Il n’y a pas de seuil strictement défini
pour reconnaitre une tumeur comme positive pour les cytokératines
de haut poids moléculaires (de 1 à plus de 10 % de cellules
positives). Pour l’EGFR, le seuil de positivité retenu raisonnable
peut être de 10 % de cellules marquées.
En pratique courante, pour toute tumeur triple zéro
(c’est-à-dire : RO = 0 % ; RP = 0 % et
ERBB2 = 0 %) et de grade histopronostique 3, sera
déterminée par immunohistochimie l’expression des cytokératines 5/6
et de l’EGFR. Si ces deux marqueurs sont négatifs, il y a lieu de
demander dans un deuxième temps, l’expression des cytokératines 14
et/ou de KIT. L’expression de l’un de ces marqueurs (CK5/6 et/ou
EGFR et/ou CK 14 et/ou KIT) permet de nommer alors un
adénocarcinome infiltrant de grade 3, triple négatif « carcinome
basal-like (ou triple zéro/BRCA1-like) » (figures 1 et 2).
Tumeurs du sein de phénotype basal-like :
un groupe hétérogène de tumeurs
Sur le plan morphologique, les carcinomes basal-like correspondant
à ceux décrits par les puces d’expression sont des carcinomes de
type canalaire peu différencié, le plus souvent de grade
histopronostique 3 et/ou à fort index mitotique, à marges «
refoulantes » et bien circonscrites, associés à des plages de
nécrose géographique souvent centrale, avec un infiltrat
inflammatoire lymphocytaire en périphérie. Les cellules
présentent des atypies nucléaires souvent marquées et un index
mitotique élevé. Les cellules tumorales sont agencées en
travées, sans différenciation glandulaire.
Les carcinomes métaplasiques [12] et médullaires sont considérés
d’un point de vue biologique et phénotypique comme des carcinomes
de type basal-like [13-15].
Il faut de plus souligner que 7,3 % des carcinomes non triples
négatifs expriment des marqueurs basals (cytokératines 5/6 ou 14 ou
EGFR), et qu’environ 20 % des carcinomes triples négatifs
n’expriment pas les marqueurs basal-like [16]. Il a été montré
que les carcinomes triples négatifs n’exprimant pas les marqueurs
de type basal étaient associés à un pronostic plus favorable par
rapport aux véritables carcinomes basal-like [16].
Les carcinomes adénoïdes kystiques et les carcinomes secrétants
juvéniles présentent un immunophénotype de type basal-like [17,
18]. Or, ces deux entités sont associées à un pronostic très
favorable et dépendant uniquement de la qualité du traitement
locorégional, cela malgré certaines caractéristiques
transcriptomiques communes des carcinomes adénoïdes kystiques avec
les autres carcinomes basal-like.
Enfin, les carcinomes triples négatifs qui n’expriment ni les
cytokératines de haut poids moléculaire ni KIT mais les récepteurs
aux androgènes (AR) ont été identifiés comme des carcinomes de type
apocrine [19].
Données génomiques issues des analyses de mutations
de gènes et d’analyses pangénomiques par puces
CGH
Sur le plan génomique, les carcinomes basal-like sont caractérisés
par la présence de mutations du gène P53 observées dans
pratiquement 95 à 100 % des cas [14, 20, 21]. Ces tumeurs
présentent également de fréquentes altérations intragéniques du
gène PTEN avec une activation de la voie AKT/mTOR [22].
Les analyses par puces CGH (comparative genomic hybridization ou
hybridation génomique comparative en français) ont montré que ces
tumeurs présentent des profils génomiques très remaniés avec de
nombreuses anomalies du nombre des chromosomes (gains, pertes) et
peu d’amplification de gènes [14, 23, 24].
Parmi le spectre de carcinomes de type basal-like, les
carcinomes métaplasiques et médullaires présentent aussi des
particularités génomiques.
Les carcinomes métaplasiques de type épidermoïde présentent des
amplifications du gène EGFR observées jusque dans 37 % des cas
[12].
Les carcinomes médullaires présentent par comparaison aux
carcinomes basal-like sporadiques plus de gains et d’amplifications
sur les bras courts des chromosomes 10 et 12 [14].
Analogie des carcinomes basal-like sporadiques
avec les carcinomes des patientes porteuses
de mutations BRCA1
Les carcinomes survenant dans un contexte de mutation héréditaire
du gène BRCA1 sont dans 85 % des cas de type basal-like et
partagent les caractéristiques génomiques, transcriptomiques et
morphologiques des tumeurs sporadiques de type basal-like [25]. En
particulier, ces tumeurs présentent des mutations du gène P53 dans
environ 100 % des cas. Les tumeurs basal-like sporadiques ont
une inactivation somatique (c’est-à-dire intratumoral) de BRCA1 par
méthylation du promoteur de BRCA1 ou par inhibition de son
promoteur par une protéine telle que ID4 [26, 27].
Ces similitudes morphologiques, immunophénotypiques et
moléculaires incitent à nommer les carcinomes basal-like
sporadiques « carcinomes triple zéro/BRCA1-like ».
Cette similitude entre les deux entités a permis d’ouvrir des
perspectives thérapeutiques probablement très intéressantes.
Enjeux cliniques posés par ce groupe
de tumeurs
Les études transcriptomiques initialement, les études phénotypiques
ensuite ont montré que les patientes porteuses de tumeur basal-like
ont une évolution clinique plus péjorative avec une survie globale
et sans récidive plus courte que les autres sous-types [28].
Ces tumeurs présentant des taux de métastase axillaire
ganglionnaire inférieurs à ceux décrits dans d’autres types
tumoraux, ont une dissémination métastatique viscérale
préférentielle aux poumons et au cerveau. Il a également été
rapporté de plus fréquentes atteintes métastatiques multiviscérales
synchrones [10, 16].
Il s’agit d’un groupe de tumeurs pour lequel aucune
thérapeutique ciblée n’est actuellement disponible, et pour
lesquelles, la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques
adaptées est urgente. Il a toutefois été clairement montré que
ces tumeurs, souvent associées à une prolifération élevée,
répondent bien ou même mieux que d’autres sous-types (luminal en
particulier) à la chimiothérapie à base d’anthracyclines
[28-30].
Des perspectives cliniques très intéressantes s’ouvrent
actuellement avec les associations de chimiothérapies classiques à
des inhibiteurs des PARP.
En effet, les altérations génomiques (leur type et leur nombre)
de ces tumeurs montrent la présence d’une instabilité génétique
importante, identique à celle observée dans les tumeurs BRCA1 et
induite entre autres par l’inactivation somatique de BRCA1. Elle se
traduit par de nombreuses altérations génomiques avec pertes et
gains chromosomiques, associées à des mutations de P53 et de PTEN.
[31-35]. L’inhibition de la voie de réparation des cassures simples
brins de l’ADN par les inhibiteurs de PARP est une stratégie
élégante pour détruire spécifiquement ces cellules tumorales déjà
incapables de réparer les cassures doubles brins, étant donné
l’inactivation de BRCA1. Les premiers résultats des essais de
phase I ont été présentés au dernier congrès de l’ASCO 2009 et
récemment publiés [32].
Ces perspectives de traitements spécifiquement réservés aux
tumeurs de type basal-like rendent indispensables leur
identification fiable par les pathologistes.
En pratique, la reconnaissance des carcinomes basal-like repose
sur leur caractérisation morphologique et immunophénotypique. Elle
doit être réalisée en pratique par les pathologistes pour une prise
en charge des patientes adaptées, dans le cadre de protocoles de
recherche clinique, qui deviendront les futures références de
traitement s’ils démontrent leur efficacité.
Elle doit être faite pour les carcinomes de grade
histopronostique 3 et de phénotype « triple zéro » pour permettre
l’inclusion des patientes dans des essais thérapeutiques adéquats
qui devraient à terme aboutir à des améliorations cliniques pour
les patientes porteuses de ces tumeurs agressives.
Ainsi définis, ces carcinomes représentent 10 à 15 % des
carcinomes infiltrants mammaires.
Commentaires pour en savoir plus : pourquoi
le terme basal-like n’est-il probablement pas le plus
approprié pour nommer cette entité ?
Il faut interpréter avec prudence les données moléculaires et les
replacer dans le contexte actuel de la compréhension de la biologie
des cancers du sein.
En effet, depuis la description de l’entité en 2000 par Pérou
puis par Sorlie, les publications faisant référence au cancer
basal-like croissent de façon exponentielle, et l’utilisation de ce
terme basal-like décrit des carcinomes aussi différents d’un point
de vue biologique et clinique que les carcinomes adénoïdes
kystiques et les carcinomes médullaires.
L’origine de ce terme basal vient des travaux de Moll
et al. [36], dans les années 1980, qui désignent ainsi des
cellules présentes dans certains épithéliomas stratifiés, et qui
expriment les cytokératines 14, 17 et 5. Ces cellules sont en
position « basale » juste au contact de la membrane basale, soit au
niveau des cellules myoépithéliales. Mais « basal » n’est pas
synonyme de myoépithélial.
Il faut de plus noter que dans la glande mammaire humaine,
l’expression des cytokératines 5/6/14/17 a été également retrouvée
dans certaines cellules luminales des unités terminales
ductolobulaires (UTDL) que la plupart des travaux actuels
s’accordent à identifier comme le point de départ des cancers du
sein [37]. De plus, les cytokératines dites « luminales » 8,
18 et 19, qui sont exprimées dans les cellules luminales mais
jamais dans les cellules myoépithéliales de la glande normale, sont
en revanche retrouvées largement dans la plupart des carcinomes
mammaires y compris les carcinomes de type basal-like. En effet,
Moll et al. ont montré que 100 % des cancers mammaires
expriment la cytokératine 18, et jusqu’à 20 % peuvent exprimer la
cytokératine 14 [14, 38]. Cette observation suggère fortement que
les tumeurs ont plutôt une origine « luminale au niveau des UTDL »
que « myoépithéliale ou basale ».
Il y a donc non seulement une variabilité de l’expression des
cytokératines « basales » dans la glande mammaire normale
(expression dans les cellules myoépithéliales et luminales de
certaines UTDL), mais aussi une variabilité de l’expression entre
glande mammaire normale et cancer.
L’interprétation des données de Pérou et Sorlie avec
l’identification du groupe basal-like par de nombreux auteurs a
introduit l’idée que ces différents types tumoraux dérivent des
différents compartiments cellulaires de la glande mammaire normale.
Pourtant, il n’y a pas de preuves expérimentales actuelles
supportant cette hypothèse, notamment pour le cancer basal-like.
De plus, une étude critique des données conjointes de puces et
d’immunohistochimie publiée récemment par Moinfar mettait en
évidence que le cluster basal était surtout caractérisé par
l’expression de cytokeratine 5 et 17, alors que bon nombre d’études
immunohistochimiques n’utilisent jamais la cytokératine 17 mais
plutôt très largement la cytokératine 14 [39].
À retenir
Il est indispensable d’identifier de façon reproductible les
carcinomes basal-like pour pouvoir adapter au mieux les options
thérapeutiques.
Ces tumeurs représentent 10 à 15 % des carcinomes infiltrants du
sein.
Elles sont caractérisées par un grade histopronostique 3, la
triple négativité des RO, de la progestérone et de l’ERBB2 (tumeurs
triple zéro). Elles expriment les cytokératines 5/6 ou 14 et/ou
l’EGFR. Elles partagent de très nombreuses altérations moléculaires
avec les carcinomes survenant dans un contexte de mutations
héréditaires du gène BRCA1 qui justifieraient de les nommer «
triple zéro/BRCA1-like ».
Cette dénomination éviterait la confusion avec les tumeurs
partageant les mêmes caractéristiques phénotypiques sans présenter
les mêmes caractéristiques morphologiques et moléculaires. Ce
nouveau terme mettrait en lumière l’intérêt des nouvelles approches
thérapeutiques prometteuses, basées sur l’inactivation des autres
mécanismes de réparation de l’ADN tels que les inhibiteurs de
PARP.
Conflits d’intérêts
aucuns.
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