ARTICLE
Auteur(s) : O
Bouché, E Scaglia, S Lagarde
CHU de Reims, hôpital Robert-Debré, service
d’hépatogastroentérologie et de cancérologie digestive,
avenue du Général-Koenig, 51092 Reims cedex, France
Article reçu le 4 Octobre 2009, accepté le 8 Decembre 2009
Introduction
Le cancer colorectal (CCR) représente un important problème de
santé publique par sa fréquence et sa gravité. Ces 25
dernières années, son incidence a augmenté, mais son pronostic
s’est amélioré attestant de progrès thérapeutiques liés à un
diagnostic plus précoce et à une amélioration des pratiques
chirurgicales, mais aussi à un développement de la chimiothérapie
adjuvante et palliative.
Depuis 1990, le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante pour les
cancers coliques est démontré en cas de métastase ganglionnaire
(stade III). Jusqu’en 1995, le 5-FU était le seul médicament « un
peu actif » dans le CCR métastatique. La chimiothérapie a
profondément évolué au cours de ces dix dernières années avec le
développement de nouvelles molécules irinotécan
(Campto®), oxaliplatine (Éloxatine® ou
oxaliplatine générique) et de l’amélioration du mode
d’administration du 5-FU (schéma LV5FU2). L’utilisation de
précurseurs oraux du 5-FU (capécitabine [Xeloda®] et
UFT® [tégafur-uracile]) a aussi enrichi les options
thérapeutiques. Les limites des chimiothérapies cytotoxiques
ont réorienté les recherches vers des biothérapies dites « ciblées
», visant des événements cellulaires jouant un rôle majeur dans la
prolifération et la survie des cellules tumorales [1]. Depuis 2004,
l’efficacité d’anticorps ciblant epidermal growth factor receptor
(EGFR), cetuximab (Erbitux®) puis panitumumab
(Vectibix®) et l’angiogenèse (bevacizumab
[Avastin®], un anti-VEGF) a validé le concept
d’inhibition ciblée en cancérologie digestive [1].
Bien que la chirurgie soit le seul traitement curatif,
l’augmentation importante du nombre des médicaments anticancéreux
disponibles et efficaces a eu pour conséquence un accroissement de
la complexité des stratégies thérapeutiques dans la prise en charge
du CCR [1]. L’efficacité de ces biochimiothérapies ne doit pas
faire oublier leur morbidité et leur coût financier.
Les paramètres « réglementaires », généraux et spécifiques
(scientifiques, cliniques et biologiques) à prendre en
considération avant la prescription d’une chimiothérapie seront
exposés dans cette revue. Les critères nécessaires à une
individualisation de la chimiothérapie seront également
abordés.
Règles de bon usage des molécules
La prescription des médicaments de la liste I est «
réglementairement » réservée aux médecins spécialistes ou
compétents en cancérologie, après discussion ou enregistrement en
réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) dans le cadre de
référentiels ou d’essais cliniques. Les indications standard
et alternatives des principaux schémas sont disponibles en ligne
dans les chapitres 3 et 4 du Thésaurus national de cancérologie
digestive (TNCD) mis à jour au moins tous les ans [2].
Des décrets ont déterminé les 15 critères de qualité de prise en
charge conditionnant l’agrément des établissements pour la pratique
de la chimiothérapie dont : la prescription informatisée, l’unité
de préparation centralisée (UPC), l’appartenance à un réseau
régional de cancérologie et un seuil d’activité (80 patients par an
dont 50 en hôpital de jour) [3].
Dans le cadre de la nouvelle tarification à l’activité, les
molécules récentes sont dans la liste des médicaments onéreux hors
GHS, non inclus dans la T2A et pris en charge en sus par la
Sécurité sociale. Une régulation qualitative est prévue par
réduction des taux de remboursement des molécules prescrites dans
le niveau III (situation non acceptable : avec rapport
bénéfice/risque défavorable) du référentiel du bon usage hors GHS
(RBU) par exemple pour les CCR : irinotécan en adjuvant,
bevacizumab en monothérapie, association bevacizumab-cetuximab ou
-panitumumab. Ce RBU hors GHS est téléchargeable en ligne sur
le site de l’INCa [4].
Le respect des indications, des contre-indications et des
posologies, ainsi que la connaissance parfaite des précautions
d’emploi, des interactions médicamenteuses, des modalités de
surveillance et des effets secondaires sont des prérequis généraux
indispensables [5]. Les données spécifiques principales à
connaître avant la prescription des thérapies indiquées pour les
CCR sont résumées dans le tableau 1
(d’après Bouché et al. [5]).
Tableau 1 Contre-indications, prérequis et surveillance
de la prescription des biochimiothérapies pour CCR (d’après Bouché
et al. [5]).
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Contre-indications générales : hypersensibilité au produit,
grossesse et allaitement, vaccin vivant atténué (fièvre jaune),
insuffisance médullaire, état général OMS 3 ou 4 Informations
générales : sexualité, fécondité, contraception, aptitude à la
conduite, vaccinations Précautions générales : peu de
données chez l’insuffisant rénal ou hépatique sévère
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5-fluoro-uracile Contre-indications : insuffisance
coronarienne symptomatique, déficit connu en DPD Examen :
buccal (soins dentaire et parodontal si besoin), cardiovasculaire
avec ECG Précautions : surveillance cardiaque si antécédents
cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques Surveillance :
mucite, diarrhée, syndrome pied-main Surveillance paraclinique
: NFS-Plaquettes, ECG et troponine si douleur
Interactions : métronidazole, ornidazole, allopurinol,
warfarine, interféron phénytoïne, fosphénytoïne
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Capécitabine (Xeloda®), tégafur-uracile
(UFT®) Contre-indications :
insuffisance coronarienne symptomatique, déficit connu en DPD,
sorivudine Examen : cutané, buccal (soins dentaire et
parodontal si besoin), cardiovasculaire avec ECG Conseils :
carnet de liaison Précautions : adaptation (dose de 75 %) si
clairance créatinine de 30 à 50 mL/min pour capécitabine
Surveillance : mucite, diarrhée, syndrome pied-main
Surveillance paraclinique : NFS-plaquettes, ECG et troponine
si douleur, créatininémie (pour capécitabine) Interactions :
sorivudine et brivudine (antiviraux), allopurinol, phénytoïne,
warfarine, coumariniques, méthoxypsoralène, clotrimazole,
kétoconazole, miconazole.
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Irinotécan (Campto®) Contre-indications
: bilirubinémie supérieure à 3N, occlusion, MICI, intolérance
héréditaire au fructose Examen : buccal (soins dentaire et
parodontal si besoin), albuminémie si dénutrition Conseils :
spécifiques si diarrhée (lopéramide 4 mg puis
2 mg/2 heures ; hospitalisation si fièvre ou >
48 heures) Précautions : adaptation si bilirubinémie
1,5 à 3N (dose de 60 %), dénutrition, drain biliaire externe,
atropine si syndrome cholinergique (sauf glaucome, rétention
urinaire, asthme) Surveillance : diarrhée, syndrome
cholinergique, alopécie, nausée Surveillance paraclinique :
bilirubinémie, NFS-plaquettes (hebdomadaire si bilirubinémie 1,5 à
3N) Interactions : kétoconazole, irifampicine,
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis.
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Oxaliplatine (Éloxatine®, oxaliplatine
générique) Contre-indications : neuropathie sensitive
périphérique, clairance de la créatinine inférieure à
30 mL/min Examen : buccal (soins dentaire et parodontal
si besoin), neurologique Conseils : éviter contact avec le
froid Précautions : gluconate de calcium (1 g) et
sulfate de magnésium (1 g) en perfusion de 30 minutes
avant et après ; ne pas diluer l’oxaliplatine avec des solutions
salines Surveillance : neuropathie sensitive périphérique,
pseudospasme laryngé, allergie, nausée Surveillance paraclinique
: NFS-plaquettes et créatininémie Interactions :
phénytoïne, pyridoxine (vitamine B6), soluté chlorure de
sodium
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Cetuximab (Erbitux®), panitumumab
(Vectibix®) Contre-indications :
pneumopathie interstitielle Examen : cutané, doigts et
orteils (manucurie et pédicurie si besoin), buccal (soins si
besoin) Conseils : émollients, savon Surgras, maquillage
couvrant, écran solaire (sans PABA, SPF 15 ou plus élevé,
protection contre les UV-A et UV-B), doxycycline 100 mg/j ;
éviter : exposition solaire, parfum, gel alcoolique, éviter
chaussures serrées, talons hauts, de couper les ongles trop courts,
Précautions : matériel de réanimation à proximité,
prémédication par corticoïdes et anti-H1 (pour cetuximab)
Surveillance : cutanée, péri-unguéale, oculaire, muqueuse,
respiratoire Surveillance paraclinique : calcémie et
magnésémie avant, puis bimensuelle, puis huit semaines après
l’arrêt ; radiographie thoracique si dyspnée
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Bevacizumab (Avastin®)
Contre-indications : accident artériel récent, HTA non
contrôlée, intervention chirurgicale de moins de 28 jours,
plaies non cicatrisées, association à sunitinib Examen :
cardiovasculaire avec mesure de PA, cutané, buccodentaire (soins
dentaires et parodontaux si besoin) Conseils : mesure de la
PA à domicile (auto-mesures) ou par médecin généraliste
Précautions : interruption de quatre à cinq semaines si
chirurgie majeure, extraction dentaire, polypectomie ou
embolisation portale Surveillance : PA, bandelette urinaire
(BU), créatininémie, saignements, douleurs abdominales
Surveillance paraclinique : si protéines 2+ ou 3+ à la BU
=> protéinurie/24 heures ou sur échantillon matinal
(rapport protéine/créatinine) et clairance calculée de
créatinine
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Effets secondaires : information et éducation
Les effets secondaires, même mineurs, peuvent retentir sur la
qualité de vie des patients, provoquer une moindre observance du
traitement, notamment pour la voie orale, et imposer des réductions
de posologie, voire des arrêts thérapeutiques délétères [5].
Le clinicien se doit donc de connaître, de prévenir et de
traiter les toxicités.
Information et éducation : patient, entourage
et médecin traitant
La prise en charge des effets secondaires doit débuter avant la
première administration. Le patient, son entourage et son
médecin traitant doivent être informés de la possibilité de
survenue d’effets secondaires et de leurs éventuelles conséquences
sur la vie privée ou professionnelle [5]. Cette démarche rentre
dans le cadre du dispositif d’annonce avec remise du programme
personnalisé de soins (PPS). L’information doit être simple,
adaptée et « rassurante », en insistant sur les rares symptômes qui
doivent « alerter » sur la survenue d’une toxicité grave : fièvre
(justifiant une NFS), diarrhée importante (lopéramide à forte dose
si irinotécan), mucite empêchant l’alimentation, douleurs
thoraciques (bevacizumab, 5-FU, capécitabine, UFT), douleurs
abdominales (bevacizumab), etc. Des informations plus
détaillées sur la prise en charge des toxicités peuvent être
adressées aux médecins généralistes (fiches toxicités disponibles
en ligne sur le site de la FFCD dans la rubrique « professionnels
») [6].
L’éducation concernant la prévention et la gestion des effets
secondaires peut être optimisée par l’accès immédiat, ou à
distance, à une consultation infirmière [5]. Ce temps
d’accompagnement paramédical aura pour objectif de reformuler les
conseils pratiques, d’évaluer la bonne compréhension de ces
conseils par le patient, d’orienter vers d’autres professionnels
(service social, psychologue, etc.) et d’informer sur les
associations.
Un PPS sera remis au patient et adressé au médecin traitant qui
déclarera la prise en charge à 100 %. Le document papier du
PPS doit être simple, informatif et comporter les modalités
d’administration de la chimiothérapie, de surveillance et de prise
en charge des effets secondaires, les coordonnées de
l’établissement et de la personne à joindre en cas de besoin.
Plusieurs exemples de PPS sont disponibles sur le site de l’INCa
[7]. La remise de carnets de liaison est conseillée, notamment
pour les chimiothérapies orales (cf. infra). Il est démontré
que s’appuyer sur des outils d’information ou des carnets de
liaison augmente la compréhension des malades [8].
Cas particulier des chimiothérapies orales (capécitabine,
UFT)
Leur utilisation nécessite des moyens supplémentaires d’éducation
et d’information pour optimiser l’observance et la sécurité [9].
La voie d’administration orale ne doit pas conduire à «
banaliser » la chimiothérapie.
La chimiothérapie orale doit s’adresser à des patients
volontaires, informés, compliants et bénéficiant d’un entourage
adapté. Le niveau de compréhension de l’information des
patients ainsi que l’aide que pourra apporter l’entourage
interviendront dans la décision [9].
L’Afssaps a exigé un livret de liaison, d’information et de
suivi. Le conseil médical puis pharmaceutique doit accompagner
la remise de ce livret de liaison. La surveillance du
traitement devra se faire en collaboration avec le médecin traitant
et l’entourage du patient quand celui-ci a des problèmes
d’autonomie ou de compréhension [9]. Il faudra tenir compte du
risque d’interaction médicamenteuse plus élevé qu’avec le 5-FU
intraveineux, notamment chez les patients âgés polymédicamentés
[9].
Sexualité, fertilité, grossesse, allaitement
Cette thématique difficile est très souvent négligée par le médecin
et non abordée par le patient et son partenaire.
La proposition de remise de documents d’information
spécifiques (par exemple de la Ligue contre le cancer [10]) peut
faciliter le dialogue médecin-malade.
La chimiothérapie n’altère en principe pas les fonctions
sexuelles, mais l’asthénie, le retentissement psychique,
l’extension locale tumorale et les séquelles d’autres traitements
(chirurgie ou radiothérapie pelvienne) peuvent modifier la libido
et favoriser des troubles de l’érection [10].
La possibilité d’une hypofertilité, voire d’une stérilité, doit
toujours être évoquée en l’absence d’accomplissement du projet
parental chez un adulte jeune [6]. Les méthodes de
préservation de la fertilité sont plus faciles à mettre en œuvre
chez les hommes (cryoconservation de sperme) que chez les femmes
(cryoconservation d’embryons obtenus par fécondation in vitro ;
cryoconservation d’ovocytes matures ou de cortex ovarien, etc.)
[6].
Des effets génotoxiques ayant été observés lors d’études
précliniques, une contraception efficace est nécessaire chez les
patients en âge de procréer et/ou chez leurs conjoints, pendant la
chimiothérapie et après la fin du traitement, pendant quatre mois
pour les femmes et six mois pour les hommes [6].
Les chimiothérapies sont « déconseillées » durant la grossesse
et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesure
contraceptive. En cas de grossesse, une chimiothérapie ne doit être
envisagée qu’après avoir précisément informé la patiente du risque
pour le fœtus, et avec son consentement. L’allaitement est
contre-indiqué durant le traitement.
Vaccinations : contre-indications et indications
À l’inverse des contre-indications vaccinales qui sont formelles,
les conseils de prévention vaccinale sont non standardisés [11].
Les seuls vaccins posant la question d’une contre-indication en
cours de chimiothérapie sont les vaccins vivants atténués (fièvre
jaune, oreillons, rougeole, rubéole, tuberculose, varicelle) qui
exposent au risque de maladie vaccinale généralisée potentiellement
mortelle [11]. Ils ne peuvent être administrés que trois à six
mois après l’arrêt de la chimiothérapie. Le problème se pose
essentiellement pour le vaccin contre la fièvre jaune en cas de
séjour en zone d’endémie [12].
Les infections sont plus fréquentes et généralement plus sévères
chez les patients immunodéprimés. La vaccination peut ainsi
prévenir la survenue de certaines d’entre elles, voire d’en
diminuer la sévérité. Les deux problèmes posés par vaccins et
chimiothérapies sont leur possible diminution d’efficacité et leur
tolérance.
Les vaccins inactivés indiqués en cours de chimiothérapie sont
ceux où il existe un bénéfice immédiat comme les vaccins
antigrippaux ou antipneumococciques. En cas de bénéfice non
immédiat à la vaccination (dTP), il est préférable d’attendre trois
à six mois afin d’optimiser la réponse immune. Plusieurs études
montrent que l’immunogénicité de ce type de vaccin sous
immunosuppresseurs est satisfaisante même si elle reste inférieure
à celle des sujets immunocompétents [11].
Trois messages importants doivent être pris en considération
[11] :
- – les vaccins vivants atténués (fièvre jaune, oreillons,
rougeole, rubéole, tuberculose, varicelle) sont contre-indiqués
;
- – la mise à jour du vaccin diphtérie (anatoxine dosée au
1/10), tétanos, poliomyélite (dTP) est à discuter ;
- – une triple vaccination est recommandée (grippe
saisonnière, pneumocoque, grippe A H1N1) [13]. Pour la grippe
A H1N1, le Haut Conseil de la santé publique recommande un
vaccin contenant un adjuvant avec deux doses à trois semaines
d’intervalle, si possible, au moins 15 jours avant et au
minimum sept jours après une cure de chimiothérapie.
Antécédent de séjour en zone tropicale
Parmi les parasitoses, l’anguillulose ou strongyloïdose requiert
une attention toute particulière avant de débuter une
chimiothérapie. Sa transmission transcutanée est surtout endémique
en zone tropicale [14]. Une auto-infestation est possible, ce qui
explique sa longévité (20 à 30 ans) dans l’organisme humain.
D’expression clinique souvent asymptomatique ou mineure, elle peut
évoluer vers une forme sévère, fulminante et mortelle par
hyperinfestation et dissémination larvaire polyviscérale favorisée
par une immunodépression [15]. Les cancers sont identifiés
comme des situations à risque, au cours desquelles la
corticothérapie et les chimiothérapies jouent un rôle « gâchette »
surajouté [14].
Le diagnostic parasitologique par examen des selles peut être
pris en défaut dans les formes peu symptomatiques, du fait d’une
densité larvaire faible. Il fait appel à des techniques
spécifiques : méthode de concentration de Baermann et coprocultures
sur boîte de Petri. Les faux-négatifs potentiels amènent
certains auteurs à proposer un traitement systématique des sujets
sous chimiothérapie ayant séjourné en zone d’endémie tropicale,
sans effectuer d’examen de selles préalable [14, 15].
Le traitement des formes non compliquées fait appel à
l’ivermectine (Stromectol®) à la posologie de
200 μg/kg en une prise.
Antécédent d’hépatite virale chronique
La réactivation du virus de l’hépatite B est une complication
possible chez les patients porteurs de l’hépatite B recevant une
chimiothérapie. Cette réactivation peut conduire à une cytolyse et
à une insuffisance hépatocellulaire grave, parfois létale.
Il est donc recommandé d’effectuer un dépistage systématique de
l’antigène HBs (AgHBs) et des anticorps anti-HBc avant de débuter
la chimiothérapie [16]. Chez les malades séronégatifs, la
vaccination contre le VHB est fortement recommandée [17]. En cas de
positivité de l’AgHBs, il convient d’effectuer un dosage
quantitatif de la charge virale (ADN VHB) et de demander un avis
auprès d’un hépatologue. Chez les patients AgHBs-positifs, quel que
soit le niveau de la charge virale, un traitement par analogue
nucléos(t)idique (lamivudine, entécavir, ténofovir) en monothérapie
doit être effectué pendant toute la durée de la chimiothérapie et
poursuivi 6 à 12 mois après l’arrêt de celle-ci [17, 18]. Chez
les patients ayant une cirrhose ou une charge virale très élevée,
il est préférable d’utiliser un analogue puissant et ayant une
haute barrière de résistance (entécavir, ténofovir). Pendant la
chimiothérapie, une surveillance de la charge virale et des
transaminases sera effectuée tous les trois mois.
Concernant l’hépatite C chronique, il n’existe pas de données ni
de recommandations spécifiques.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis des symptômes qui doivent faire
déconseiller la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une
machine (cf. Résumés des caractéristiques des produits) :
- – capécitabine : vertiges, fatigue et nausée ;
- – cetuximab et panitumumab : symptômes affectant la
vision et la capacité à se concentrer ;
- – irinotécan : vertiges ou troubles visuels dans les
24 heures après l’administration ;
- – oxaliplatine : étourdissements, nausées et
vomissements et autres symptômes neurologiques affectant la
démarche et l’équilibre ;
- – raltitrexed : malaise et asthénie ;
- – UFT : confusion mentale.
Prescription « standardisée »
de la chimiothérapie
La prescription informatisée et standardisée est réalisée après
calcul de la surface corporelle, vérification de la voie d’abord,
des paramètres cliniques, anatomopathologiques, radiologiques et
biologiques.
Paramètres cliniques
Un examen clinique initial complet est nécessaire avec vérification
de l’état général (OMS 0, 1 ou 2 : patient alité moins de 50 % de
la période diurne), de la température corporelle, du poids et de la
taille (dépistage d’une dénutrition), de l’état buccodentaire avec
soins dentaire et parodontal si besoin, du niveau de dépendance et
des comorbidités des patients âgés (cf. infra) et de la prise de
médicaments (recherche d’interactions).
Des paramètres spécifiques sont à vérifier initialement puis à
chaque cure selon le traitement :
- – 5-FU, capécitabine, UFT, bevacizumab : examen
cardiovasculaire avec électrocardiogramme (ECG) initial plus ou
moins avis cardiologique si besoin ;
- – bevacizumab : prise de pression artérielle (PA) ; des
chiffres élevés seront vérifiés en ambulatoire par le médecin
traitant et/ou par automesures à domicile par un appareil validé
par l’Afssaps [19]. La prise en charge thérapeutique de l’HTA
doit s’effectuer conformément aux recommandations de la HAS si la
PA est supérieure à 135 mmHg de systolique et/ou 85 mmHg
de diastolique en ambulatoire [19, 20] ; délai de 28 jours
après chirurgie et cicatrisation complète des plaies ; examen
clinique si douleur abdominale ;
- – irinotécan : absence d’occlusion ou de subocclusion
;
- – oxaliplatine : examen neurologique avec recherche de
signes de neuropathie périphérique au diapason ;
- – cetuximab, panitumumab : examen cutané, des doigts et
des orteils avec pédimanucurie si besoin.
Paramètres anatomopathologiques
En situation adjuvante
Le compte rendu des examens anatomopathologiques et la
stadification doivent être vérifiés (chimiothérapie standard pour
les stades III et optionnelle pour les stades II à haut risque).
Afin de rendre possibles des études en biologie moléculaire,
l’utilisation du formol comme fixateur et si possible un
prélèvement pour congélation d’échantillons de tissu sain et
tumoral est souhaitable [2].
En situation métastatique palliative
Une preuve anatomopathologique formelle de cancer au moins sur la
tumeur primitive doit être vérifiée. L’indication d’une
ponction-biopsie hépatique percutanée sera discutée en cas de doute
diagnostique et d’abstention chirurgicale [2].
La détermination du statut mutationnel des gènes KRAS et BRAF
de la tumeur est utile dans le choix de la stratégie thérapeutique
(soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des
métastases), car elle conditionne l’indication des anti-EGFR
(cetuximab, panitumumab [2] [cf. infra]). En revanche, il n’est
plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie
(IHC) [2, 4].
Paramètres radiologiques
En situation adjuvante
Il convient de vérifier l’absence de métastases en imagerie :
scanner thoracoabdominal ou échographie abdominopelvienne plus
radiographie thoracique à programmer si non réalisés en
préopératoire.
En situation métastatique palliative
Un scanner thoracoabdominopelvien de référence avec mesure des
lésions cibles doit être réalisé dans les trois semaines avant le
début de la chimiothérapie [2]. Une IRM hépatique ou une
échographie abdominopelvienne par le même opérateur plus une
radiographie thoracique sont des alternatives si le scanner avec
injection est contre-indiqué (allergie à l’iode, insuffisance
rénale) [2].
Paramètres biologiques
Les résultats des examens biologiques suivants doivent être
vérifiés avant la première prescription : NFS-plaquettes,
créatininémie, bilirubinémie, phosphatases alcalines [2] et
sérologie virale B (AgHBs et Ac antiHBc) [16]. En situation
métastatique, le dosage du marqueur tumoral ACE est conseillé, en
particulier en cas de maladie non mesurable [2], avec dosage
éventuel à chaque cure pour calcul de la cinétique [21].
Le dosage du CA19-9 est une alternative si l’ACE est normal
[2].
Outre la NFS-plaquettes, des paramètres spécifiques sont à
vérifier avant chaque cure selon le traitement :
- – irinotécan : bilirubinémie totale et non conjuguée
prélevée si possible à jeun pour dépister une éventuelle maladie de
Gilbert ; albuminémie si dénutrition ;
- – raltitrexed, capécitabine : clairance calculée de la
créatinine, transaminases ;
- – bevacizumab : bandelette urinaire (BU) et, si
protéinurie 2+ ou 3+, protéinurie/24 heures ou sur échantillon
matinal (rapport protéine/créatinine) et clairance calculée de
créatinine [20] ;
- – cetuximab, panitumumab : magnésémie et calcémie avant
traitement, puis toutes les deux semaines (supplémentation
intraveineuse adaptée si nécessaire) [5].
Prémédication et prévention des effets
secondaires
Réactions à la perfusion
Des réactions précoces à la perfusion du cetuximab sont possibles
avec exceptionnellement choc anaphylactique [22]. Une prémédication
intraveineuse par antihistaminique H1 et surtout par corticoïdes
[22] ainsi que la présence à proximité d’un médecin et d’un
matériel de réanimation sont donc recommandées à chaque cycle [5].
Mucites
Les complications buccales peuvent perturber le déroulement du
traitement et favoriser une dénutrition. Elle peut être prévenue,
dans une certaine mesure, par des bains de bouche pluriquotidiens
avec une solution de bicarbonate de sodium à 1,4 % et une bonne
hygiène buccodentaire (brossage des dents après chaque repas avec
une brosse à dents souple) [6].
Un examen buccodentaire est conseillé avant l’induction de la
chimiothérapie avec bilan radiologique en cas de doute sur un foyer
infectieux. Il faut effectuer les soins dentaires nécessaires
pour éliminer les foyers infectieux et attendre la cicatrisation
des muqueuses avant de débuter la chimiothérapie.
Ces recommandations sont particulièrement importantes avant
bevacizumab. En effet, les premiers cas d’ostéonécrose mandibulaire
ont été rapportés [23, 24], et une interruption du bevacizumab est
nécessaire quatre semaines avant et après une extraction dentaire
[2, 5].
Soins de support : antiémétiques, EPO, G-CSF,
nutrition
- – Le traitement préventif antiémétique sera prescrit
selon le potentiel émétisant de la chimiothérapie [25]. Pour les
monochimiothérapies faiblement émétisantes (5-FU, capécitabine,
UFT), la prévention repose en première intention sur la
dexaméthasone (8 mg per os) [6]. Un traitement préventif
intraveineux par un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de sérotonine
(sétron) et un corticoïde est recommandé pour les chimiothérapies
moyennement émétisantes à base d’oxaliplatine ou d’irinotécan [6].
La poursuite de l’un ou l’autre de ces deux agents pendant
deux jours (j2 et j3) est indiquée pour essayer de prévenir les
nausées retardées. L’aprépitant (inhibiteur de neurokinine) peut
également être prescrit chez les patients à haut risque de
vomissement. Une anxiété importante et l’existence de phénomènes
d’anticipation peuvent justifier l’association d’un traitement par
benzodiazépine de type alprazolam ou lorazépam [25] ;
- – un traitement par agents stimulant l’érythropoïèse
(ASE) plus injection intraveineuse de fer (100 mg) est
recommandé en cas d’anémie entre 80 et 100 g/L d’hémoglobine,
après bilan étiologique [26]. Le taux d’hémoglobine cible est
de 120 g/L. En cas de nécessité d’une correction rapide (moins
de trois semaines), il faut commencer par une compensation par
transfusion. Si le taux d’hémoglobine est compris entre 100 et
110 g/L, il est possible de recourir d’emblée à l’ASE en cas
de fatigue ou bien d’attendre la chute de ce taux en dessous de
100 g/L [26] ;
- – un traitement par facteurs de croissance leucocytaires
(G-CSF) est à discuter en prévention primaire pour les schémas avec
risque de neutropénie fébrile de plus de 20 % [27, 28]. C’est le
cas pour les CCR de la trichimiothérapie Folfirinox. L’indication
pourrait être plus large chez les patients âgés ;
- – en cas de dénutrition (amaigrissement de plus de 10 %
en six mois [ou 5 % en un mois], IMC < 18,5 ou albuminémie <
30 g/L), un suivi diététique est conseillé, et des compléments
nutritionnels oraux seront prescrits [29].
Irinotécan : syndrome cholinergique précoce et diarrhée
retardée
L’irinotécan induit souvent un syndrome cholinergique aigu précoce
qui sera traité puis prévenu par l’injection sous-cutanée de
0,25 mg de sulfate d’atropine (contre-indication si rétention
urinaire et glaucome à angle fermé et prudence chez les patients
asthmatiques) plus ou moins un antispasmodique de type
phloroglucinol.
Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée sévère
retardée et informés de la conduite à tenir [6] : bonne hydratation
orale et traitement précoce par lopéramide à la dose de 4 mg à
la première prise puis de 2 mg toutes les deux heures,
poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière selle
liquide.
Oxaliplatine et neurotoxicité périphérique
La neurotoxicité chronique de l’oxaliplatine peut être réduite et
retardée par la perfusion de calcium et de magnésium (gluconate de
calcium [1 g] et sulfate de magnésium [1 g] en perfusion
de 30 minutes avant et après l’oxaliplatine) [30, 31].
Il est recommandé aux patients d’éviter les contacts avec le
froid, en particulier pendant les trois jours qui suivent la
perfusion d’oxaliplatine [6].
5-FU et capécitabine : syndrome main-pied
Cette érythrodysesthésie palmoplantaire justifie des conseils de
prévention [6] : toilette avec pains surgras ; éviter les
expositions solaires, les douches et les bains très chauds, le port
de gants, de chaussettes, de chaussures trop serrés ; le port de
bijoux serrés, les frottements vigoureux et les traumatismes des
mains et des pieds (bricolage, jardinage, tâches ménagères
importantes), l’application de gels ou de lotions (excipient
alcoolique irritant).
Lésions cutanées des anti-EGFR
Des mesures préventives peuvent atténuer les effets secondaires
cutanés induits par les anti-EGFR [5]. Un temps paramédical
d’éducation (infirmière, oncoesthéticienne, psychologue) a
certainement un impact favorable sur l’adhésion au schéma
thérapeutique. Il faut notamment rassurer les femmes sur la
possibilité d’un maquillage couvrant par fond de teint [32].
Des études randomisées suggèrent l’efficacité des
tétracyclines (doxycycline 100 ou 200 mg/j) en prévention
primaire du rash acnéiforme [33].
Les lésions sont favorisées ou aggravées par l’exposition
solaire, ainsi que par les produits topiques ou cosmétiques
contenant de l’alcool (parfum, après rasage, gel, lotions) [5].
Il faut conseiller une photoprotection (port de chapeau, écran
solaire haute protection [SPF 15 ou plus] sans PABA), des produits
de toilette adaptés (pain surgras ou huile de bain) et des
émollients [5, 32]. Les produits trop gras, riches en
vaseline, peuvent obstruer les pores et favoriser la folliculite
[5].
Pour les paronychies, des mesures préventives sont à conseiller
: soins de pédicurie, éviter de couper les ongles trop courts,
bonne hygiène, éviter les microtraumatismes (chaussures trop
serrées, talons trop hauts) [2, 5].
Surveillance
Une consultation médicale précoce après la première cure, vers le
j8 ou le j10 selon le traitement, est importante avec, si possible,
une intervention parallèle de l’équipe soignante infirmière, afin
de traiter précocement les effets secondaires. Un suivi
téléphonique des patients pourra aussi être proposé [5].
Prescription « individualisée »
de la chimiothérapie
Chez les sujets âgés
Le CCR est une maladie du sujet âgé avec une fréquence de 45 %
après 75 ans [34]. Les patients âgés sont globalement
sous-traités en raison de la crainte d’induire des toxicités [34,
35]. À l’inverse, il ne faut pas traiter par excès en sous-estimant
les risques du traitement et en surestimant le risque de décès par
cancer. Les principes de la prise en charge des CCR des sujets
de plus de 75 ans sont les mêmes que ceux des sujets plus
jeunes, mais les indications thérapeutiques doivent être modulées
en fonction de l’âge physiologique, de l’état général, de
l’existence de comorbidités et des souhaits du malade [34-36].
Selon l’évaluation oncogériatrique standardisée
Les sujets âgés porteurs de CCR constituent une population
hétérogène chez qui les comorbidités diminuent l’espérance de vie
[37] (tableau 2). De plus, il
existe une vulnérabilité, avec un risque de décompensation des
fonctions dont la réserve est diminuée par l’âge (par exemple
anémie décompensant une cardiopathie, aggravation d’une
insuffisance rénale par une diarrhée). Des pathologies en
cascade sont possibles : par exemple anorexie, amaigrissement,
fonte musculaire, puis troubles de la marche avec chutes,
fractures, immobilisations et escarres [35].
L’état général n’est pas un bon reflet des réserves
fonctionnelles des patients âgés [35, 36]. C’est l’évaluation
gériatrique standardisée (EGS) qui permettra au mieux une
évaluation de l’état de santé du sujet âgé dans sa globalité
[34-36, 38]. L’EGS alertera sur la ou les fragilités potentielles
justifiant une surveillance adaptée.
Un facteur limitant de l’EGS est le délai parfois important
d’obtention de l’avis gériatrique, cependant inférieur à la durée
de l’hospitalisation que nécessiterait la survenue d’une toxicité.
Le chimiothérapeute peut intuitivement sélectionner les
patients justifiant d’une EGS, en posant les questions simples du
test IADL (utilisation du téléphone, faire les courses, préparer
les repas, faire le ménage, faire la lessive, utiliser les
transports, prendre ses médicaments, tenir son budget) [35, 36]. Un
essai GERCOR-GEPOC (OLD07 SA07-1) vise à élaborer une échelle
prédictive simple de faisabilité de la chimiothérapie chez des
patients âgés.
Tableau 2 Espérance de vie estimée en année, en
fonction de l’âge sur la période 2004-2006 (Source INED [39]), du
stade du CCR et des comorbidités (d’après Gross et al.
[37]).
|
Âge
|
Femmes CCR de stade II (ans)
|
Hommes CCR de stade II (ans)
|
Femmes CCR de stade III (ans)
|
Hommes CCR de stade III (ans)
|
Hommes (ans)
|
Femmes (ans)
|
Total (ans)
|
|
À la naissance
|
|
|
|
|
77,5 ans
|
84,3 ans
|
80,6 ans
|
|
À 65 ans
|
|
|
|
|
17,81
|
22,16
|
20,05
|
|
0 comorbidité
|
15,6
|
13,5
|
8,5
|
8,4
|
|
1-2 comorbidité(s)
|
11,6
|
10,4
|
7,9
|
6,8
|
|
> 3 comorbidités
|
6,8
|
6,4
|
4,7
|
4,6
|
|
À 70 ans
|
|
|
|
|
14,22
|
17,92
|
16,18
|
|
0 comorbidité
|
14
|
11,6
|
8,3
|
7,4
|
|
1-2 comorbidité(s)
|
10
|
8,6
|
6,6
|
6,1
|
|
> 3 comorbidités
|
6
|
5,6
|
3,7
|
4,4
|
|
À 75 ans
|
|
|
|
|
10,97
|
13,92
|
12,59
|
|
0 comorbidité
|
11,7
|
10
|
7,4
|
6,3
|
|
1-2 comorbidité(s)
|
8,8
|
7,4
|
5,8
|
5,2
|
|
> 3 comorbidités
|
5,3
|
5,1
|
3,8
|
3,6
|
|
À 80 ans
|
|
|
|
|
8,14
|
10,30
|
9,38
|
|
0 comorbidité
|
9,7
|
8,3
|
6,4
|
5,5
|
|
1-2 comorbidité(s)
|
7,3
|
6,1
|
4,8
|
4,9
|
|
> 3 comorbidités
|
4,7
|
4,2
|
2,8
|
2,9
|
|
À 85 ans
|
|
|
|
|
5,83
|
7,24
|
6,70
|
|
À 90 ans
|
|
|
|
|
4,16
|
4,93
|
4,67
|
|
À 95 ans
|
|
|
|
|
3,29
|
3,42
|
3,39
|
|
À 100 ans
|
|
|
|
|
4,33
|
2,90
|
3,23
|
Selon l’espérance de vie estimée
Avant de soigner un sujet âgé, il faut prendre en compte
l’espérance de vie de sa classe d’âge (et non l’espérance de vie à
la naissance) qui va conditionner les possibilités thérapeutiques
[37, 39] (tableau 2). Si le premier
facteur pronostique reste le stade de la maladie, c’est le statut
physiologique, bien plus que l’âge civil, qui va conditionner les
indications de chimiothérapie [40]. Par exemple, l’espérance de vie
d’un patient de 70 ans atteint d’un CCR de stade III peut
varier de 8,3 à 3,7 ans en fonction des comorbidités [37]. Au
terme de l’évaluation, les personnes seront classées en trois
catégories ayant une espérance de survie différente [37, 38]. Un
arbre décisionnel selon ces trois groupes a été proposé par
Balducci et Extermann [38] (figure 1). Pour les
malades dits « intermédiaires », la décision thérapeutique dépend
de l’espérance de vie estimée. Il faut essayer de distinguer
les patients qui mourront « avec » leur cancer, de ceux qui
mourront « de » leur cancer [34].
Après dépistage et prise en charge d’une
dénutrition
La dénutrition, présente chez 60 % des sujets âgés, est un facteur
de risque indépendant de décès précoce reconnu, et qui doit être
dépistée et prise en charge avant de débuter la chimiothérapie
[40].
En situation adjuvante
Des études réalisées à partir de registres [37, 41], de
méta-analyse [42] ou d’essais randomisés [43] ont retrouvé un gain
de survie chez les malades de plus de 65 ans traités par
chimiothérapie à base de 5-FU [41, 42] ou de capécitabine [43]
après résection d’un CCR de stade III. Dans l’étude QUASAR, il n’y
avait pas de bénéfice d’une chimiothérapie par 5-FU pour les
patients âgés de plus de 70 ans après résection d’un cancer
colique de stade II [44].
L’ensemble de ces données plaide pour, qu’après exérèse d’un
cancer du côlon de stade III, une chimiothérapie adjuvante par 5-FU
soit proposée au malade, si son espérance de vie supposée est
supérieure à l’espérance de vie en cas de rechute [34-37, 45]. Pour
les patients du groupe I, le « standard » Folfox vient d’être remis
en question par les résultats défavorables observés dans le
sous-groupe des patients de plus de 70 ans dans la base de
données ACCENT [46]. Le LV5FU2 simplifié est bien adapté aux
patients du groupe II [45]. La capécitabine, adaptée à la
fonction rénale et/ou à une dose de
2 000 mg/m2, est une alternative possible au
LV5FU2, sous réserve d’une observance qu’il sera possible de
vérifier et des d’interactions médicamenteuses [34, 35, 45].
L’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante chez les malades âgés de
plus de 80 ans et/ou dans les CCR de stade II n’est pas
démontré [34, 35, 45].
En situation palliative
Des analyses de sous-groupes poolés d’essais de phase III chez des
patients âgés de 70 à 75 ans ont montré que la tolérance et
l’efficacité d’une chimiothérapie palliative à base de 5-FU
infusionnel, d’oxaliplatine ou d’irinotécan étaient aussi bonnes
que chez les plus jeunes [47-49]. Dans un essai anglais, une dose
de capécitabine diminuée de 20 % permettait de maîtriser la
toxicité [50]. L’analyse intermédiaire de l’essai FFCD 2001-02 a
montré une activité supérieure du Folfiri par rapport au LV5FU2, au
prix de toxicités plus fréquentes [51]. Peu de données spécifiques
aux sujets âgés sont disponibles pour les biothérapies ciblées
anti-EGFR et le bevacizumab. Dans l’analyse poolée de deux essais
incluant des patients de plus de 65 ans [52], le risque
d’accident artériel thromboembolique sous bevacizumab semblait
davantage en rapport avec les antécédents vasculaires qu’avec
l’âge. Un Centre d’études et de recours sur les inhibiteurs de
l’angiogenèse (CERIA) a proposé une évaluation préthérapeutique des
plaques d’athérome visibles au scanner avec un score prédictif du
risque vasculaire en cours de validation.
Pour les patients âgés de plus de 75 ans, l’indication de
la chimiothérapie dépendra du niveau de dépendance et des
comorbidités [38] ; chez les patients sans comorbidité et en état
général de grade 0 ou 1, les indications sont les mêmes que pour
les patients plus jeunes (groupe I de Balducci et Extermann) ; en
revanche, la mise en œuvre d’une chimiothérapie palliative n’est
envisageable qu’après évaluation gériatrique en présence de
comorbidités (groupe II de Balducci et Extermann), et elle est
contre-indiquée chez les patients très fragiles (groupe III de
Balducci et Extermann) [accord d’experts dans le TNCD [2]].
Les schémas à base de LV5FU2 simplifié, sans 5-FU en bolus au
j2 seront privilégiés pour limiter les risques de toxicité
hématologique [35, 45].
Selon la fonction hépatique
La fonction hépatique des patients atteints de CCR peut être
altérée du fait : du syndrome tumoral (métastases multiples et/ou
obstacles des voies biliaires), des traitements (chimiothérapie,
hépatectomie) et/ou d’une hépatopathie sous-jacente.
Le dosage de la bilirubine totale et libre doit être réalisé
avant traitement et à chaque cure pour l’irinotécan [3]. À défaut
de rechercher systématiquement les polymorphismes de l’UGT1A1 (cf.
infra), le dosage de bilirubine doit, si possible, être réalisé à
jeun pour faciliter le diagnostic d’une maladie de Gilbert. Une
adaptation de la posologie est impérative :
- – si la bilirubinémie est supérieure à trois fois la
normale : contre-indication ;
- – si la bilirubinémie est entre 1,5 et 3 fois la normale
: adaptation posologique (60 % de dose) et surveillance
hebdomadaire de la NFS ;
- – si transaminases supérieures à 3N en l’absence de
métastases hépatiques et supérieures à 5N en présence de métastases
hépatiques, l’irinotécan est également déconseillé.
Une hypoalbuminémie associée aggrave aussi le risque de
toxicité, car le métabolite actif de l’irinotécan (SN-38) est
fortement lié aux protéines plasmatiques. Le risque de
toxicité est également augmenté chez les patients porteurs d’un
drainage biliaire externe.
La posologie du 5-FU doit être diminuée d’un tiers en cas de
trouble grave de la fonction hépatique. Des cas
d’hépatotoxicité ont été décrits avec l’UFT et la capécitabine.
Selon la fonction rénale
Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants
rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou
hémodialysés. La détermination de la clairance de la
créatinine est indispensable avant capécitabine et raltitrexed.
La posologie sera adaptée :
- – capécitabine : 75 % de dose si clairance entre 30 et
50 mL/min, et surveillance attentive pour une clairance entre
50 à 80 mL/min ;
- – raltitrexed : 75 % de dose si clairance entre 55 à
65 mL/min et 50 % de dose si entre 25 à 54 mL/min.
L’oxaliplatine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale
sévère. En cas d’anomalie modérée, la fonction rénale doit être
surveillée et les doses adaptées à la toxicité.
Le service d’information conseil adaptation rénale (ICAR
Oncologie), composé de médecins et de pharmaciens, donne des
conseils sous 24 heures sur l’adaptation de la posologie chez
le patient insuffisant rénal, les interactions avec les
immunosuppresseurs et les effets rénaux des chimiothérapies. Un
formulaire de demande est téléchargeable [53].
Selon la pharmacocinétique
Les doses de médicaments sont calculées sur l’hypothèse que
l’élimination est proportionnelle à la surface corporelle des
patients. Les preuves de l’utilité du suivi thérapeutique
pharmacologique sont rares. Malgré quelques résultats favorables
concernant l’adaptation pharmacocinétique du 5-FU [54, 55], le
rapport bénéfice clinique/coût défavorable n’a pas permis sa
généralisation en routine clinique [2].
Selon la biologie moléculaire : pharmacogénomique
et pharmacogénétique
La résistance thérapeutique expose les patients à des thérapies
inutiles, voire délétères avec une morbidité accrue et un surcoût
financier [2]. La recherche de marqueurs moléculaires pouvant
avoir une valeur prédictive d’efficacité thérapeutique s’est
intensifiée ces dernières années. Les marqueurs potentiels
sont des mutations acquises détectables sur tissu tumoral
(pharmacogénomique) ou des variantes génétiques constitutionnelles
analysables sur prélèvements sanguins (pharmacogénétique) [56].
La pharmacogénomique est dès maintenant requise avant
prescription de chimiothérapie dans au moins deux situations :
détection des mutations somatiques de l’oncogène tumoral KRAS (et
bientôt BRAF) avant prescription des anti-EGFR et détermination du
phénotype MSI avant prescription du 5-FU dans les CCR de stade II
[2].
Des études descriptives ont établi que la variabilité
interindividuelle de l’efficacité et de la toxicité des
chimiothérapies est influencée par le polymorphisme constitutionnel
de gènes qui codent pour des enzymes du métabolisme de
xénobiotiques : TS, dihydropyrimidine-déhydrogénase (DPD) et MTHFR
pour le 5-FU, UGT1A1 pour l’irinotécan, GST et ERCC pour
l’oxaliplatine [2, 56]. Les polymorphismes de UGT1A1 et de la
DPD sont les marqueurs d’individualisation les plus prometteurs.
Cependant, aucune étude stratégique ni médicoéconomique n’a encore
validé leur intérêt clinique.
Mutation KRAS tumorale et anti-EGFR
Une équipe française a émis l’hypothèse qu’une mutation d’un
effecteur des voies de signalisation de l’EGF situé en aval de
l’EGFR était un mécanisme possible de résistance aux anti-EGFR, par
une activation de ces voies, indépendante du récepteur d’amont
[57]. Une mutation du gène KRAS tumoral, présente dans 40 % des
cas, était prédictive de non-réponse au cetuximab dans une première
série [57]. Les résultats d’études rétrospectives puis
d’études randomisées intégrant le génotypage de KRAS ont confirmé
l’absence d’activité du cetuximab [58, 59], mais aussi du
panitumumab [60, 61] en cas de mutation.
Ces résultats ont impliqué une restriction d’AMM des anti-EGFR
aux CCR avec statut KRAS tumoral non muté (également dit sauvage ou
wild) [2, 4]. Le TNCD précise que la détermination du statut
du gène KRAS tumoral est utile dans le choix de la stratégie
thérapeutique dès le diagnostic des métastases de CCR [2].
Cette analyse peut être faite soit au niveau de la tumeur
primitive, soit au niveau des métastases, à partir d’un bloc
tumoral en paraffine fixé initialement dans du formol (Bouin à
proscrire). Le matériel tumoral peut être difficile à extraire
sur les tumeurs primitives rectales traitées par
radiochimiothérapie ou sur les biopsies de CCR en place après
chimiothérapie. Une précaution à prendre est donc d’effectuer
initialement des biopsies endoscopiques multiples.
La détermination est centralisée dans les plates-formes
hospitalières de génétique moléculaire des cancers répartis sur
l’ensemble du territoire. Le rôle des anatomopathologistes est
important : désarchivage, sélection d’une zone tumorale pour
macrodissection, puis envoi en biologie moléculaire. Un programme
d’assurance qualité dans le cadre d’une étude multicentrique
nationale finance partiellement les coûts générés (STIC 2008
MOKAECM).
Parmi les 70 % de patients avec KRAS non muté, une mutation du
gène effecteur BRAF tumoral est présente dans 15 % des cas. Cette
mutation est un facteur de mauvais pronostic et probablement un
autre facteur prédictif de la non-efficacité des anti-EGFR
[62].
Recherche du phénotype MSI
Le statut MSI lié au dysfonctionnement du système mismatch repair
MMR (gènes MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) est une caractéristique
phénotypique de l’ADN tumoral que l’on retrouve dans les CCR liés
au syndrome HNPCC et dans 10 à 15 % des CCR sporadiques [63, 64].
Dans plusieurs études, la survie n’était pas améliorée par la
chimiothérapie adjuvante chez les patients MSI, avec même une
tendance à une survie globale diminuée dans l’analyse poolée de
Ribic et al. [65]. L’analyse poolée de la même série, élargie
à 1 027 cancers coliques de stades II et III, ne montrait pas
de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante par 5-FU pour les
patients MSI de stade III contrairement aux malades stables (MSS)
[66]. Pour les stades II, il existait même un effet délétère de la
chimiothérapie adjuvante chez les malades MSI [66].
Les données concernant l’irinotécan et l’oxaliplatine sont
encore préliminaires.
La mise à jour 2009 du TNCD confirme que la recherche du
phénotype MSI+ est indiquée chez les patients de moins de
60 ans ou ayant un antécédent familial au premier degré
atteint par un cancer du spectre HNPCC, mais aussi chez tous les
patients chez qui une chimiothérapie est discutée pour un stade II
: « En cas d’instabilité microsatellite tumorale (MSI-H), une
chimiothérapie adjuvante par 5-FU-acide folinique n’est pas
recommandée (grade B) » [2].
Cette recherche de MSI+ est réalisée dans les cellules
tumorales, à l’aide des techniques de biologie moléculaire et d’IHC
à partir d’un bloc tumoral en paraffine (tissu fixé dans du formol
initialement) et/ou d’un tissu congelé [2, 63, 64].
La biologie moléculaire renseigne sur le statut MSI ou MSS, et
l’IHC sur l’expression tissulaire des protéines codées par les
gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6) [65]. En pratique, l’utilisation de
ces deux techniques est très variable selon les équipes. Cependant,
l’IHC est moins sensible que la biologie moléculaire et sujette à
des variations interobservateurs [63, 64, 67]. La biologie
moléculaire doit théoriquement être faite en première intention
puis être complétée par l’IHC en cas de tumeur MSI, afin
d’orienter, après consultation oncogénétique, l’analyse génétique
constitutionnelle vers une recherche de la mutation BRAF V600E ou
un séquençage des gènes MMR [2, 67].
Génotypage UGT prérequis à la prescription
de l’irinotécan ?
UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9 sont trois isoenzymes de la famille
d’UGT1A impliquées dans la glucuronoconjugaison du SN-38, le
principal métabolite actif de l’irinotécan. L’UGT1A1 est également
responsable de la glucuronoconjugaison de la bilirubine [56].
Certains polymorphismes responsables d’un déficit de l’activité de
l’UGT1A1 sont associés aux syndromes d’hyperbilirubinémie non
conjuguée de Criggler-Najjar et de Gilbert. Un polymorphisme
désigné UGT1A1*28 (ou allèle 7) est associé à l’état homozygote
(7/7) à la maladie de Gilbert. Dans les populations caucasiennes,
la fréquence de l’allèle 7 est de 40 % dont 10 à 15 % sous
homozygotes [56]. Les taux de glucuronoconjugaison sont
diminués d’environ 50 % chez les sujets de génotype 7/7. Une
association significative entre le génotype 7/7 et la survenue
d’une neutropénie sévère sous irinotécan a été décrite dans
plusieurs études chez des patients qui avaient des concentrations
normales de bilirubine totale à l’instauration du traitement par
irinotécan [56]. La survenue de diarrhées induites par
l’irinotécan serait plutôt associée à des polymorphismes des gènes
codant pour UGT1A7 et/ou UGT1A9 [56].
En juillet 2005, la FDA américaine a recommandé le génotypage
UGT1A1 systématique et la diminution de dose de l’irinotécan d’au
moins un palier (150 mg/m2) pour les patients avec
génotype 7/7 [68]. L’impact favorable de cette recommandation est
en cours de validation.
En France, le génotypage UGT n’est pas encore recommandé aux
doses usuelles d’irinotécan. Dans le TNCD, il est recommandé avant
prescription du schéma intensifié Folfiri fort d’irinotécan
240 mg/m2 [2]. L’alternative est de monter la dose
en l’absence de toxicité au premier palier de
180 mg/m2 [2]. Deux études françaises en cours ont
pris en compte le génotype de l’UGT1A1 pour déterminer la posologie
d’irinotécan : dose intensifiée si 6/6 ou 6/7 (essai FFCD 0504) ou
dose normale plus G-CSF si 7/7 (essai FFCD 0604).
DPD et dérivés fluoropyrimidiques
Les patients ayant un déficit partiel ou complet en DPD, enzyme de
catabolisme du 5-FU, ont un risque accru de toxicité aiguë,
précoce, grave et polyviscérale, potentiellement mortelle (0,1 %)
avec le 5-FU mais aussi avec ses dérivés oraux (capécitabine et
UFT) [6]. Différentes approches de dépistage ont été développées :
enzymatique dans les cellules mononuclées, pharmacogénomique
(expression de l’ARNm de la DPD leucocytaire), pharmacologique
(dosage de l’uracile et du dihydro-uracile endogène),
pharmacogénétique (recherche de mutations). La détection
couplée du génotype et du phénotype par le dosage du rapport UH2/U
est la plus fiable. Le diagnostic d’un déficit implique un
conseil thérapeutique d’adaptation individuelle de dose [69-72].
Ce dépistage est possible dans plusieurs laboratoires français,
mais la faisabilité et le rapport coût/efficacité de sa
généralisation reste à démontrer. Compte tenu de la rareté des
déficits complets et de la moindre toxicité des schémas continus de
5-FU (LV5FU2 simplifié), l’utilité d’un dépistage systémique reste
controversée en termes de santé publique. Une étude
médicoéconomique multicentrique est en cours, évaluant le dépistage
couplé phénotypique et pharmacogénétique, du déficit en DPD.
Conclusions et perspectives
Le coût et les toxicités des biochimiothérapies des CCR ne sont pas
limitants, mais imposent des règles de prescription rigoureuses qui
sont maintenant réglementées, standardisées mais aussi
personnalisées. Le ratio bénéfice/risque des chimiothérapies
des CCR est très favorable dans leurs indications palliatives. En
revanche, la sécurité doit être maximale en situation adjuvante où
dix patients sont traités pour qu’un seul en bénéficie dans les
stades III. C’est encore plus important dans l’indication adjuvante
controversée des stades II, où 50 patients sont traités inutilement
pour en sauver un. L’information et la prévention des toxicités
sont un prérequis essentiel. L’utilisation des outils de liaison
entre médecins et patients est encore insuffisante.
La collaboration interdisciplinaire entre le médecin
prescripteur et ses confrères médecins généralistes et
spécialistes, notamment gériatriques, dermatologues et
cardiologues, doit être confortée et plus étroite [5].
L’individualisation des prescriptions est un espoir devenu une
réalité accessible, avec les premiers exemples, d’une part, du
statut mutationnel tumoral KRAS (et bientôt BRAF) pour les
biothérapies anti-EGFR et, d’autre part, du phénotype MSI pour les
chimiothérapies des cancers coliques de stade II. Un dernier
prérequis est de privilégier la prescription de chimiothérapies
dans le cadre d’essais thérapeutiques qui sont maintenant menés de
pair avec des études biologiques sur prélèvements tissulaires et
sanguins.
Remerciements
À Christophe Strady (CHU de Reims), Philippe Rey (HIA Legouest,
Metz), Alexandra Heurgué (CHU de Reims) et Thierry Lecomte (CHU de
Tours) pour leur participation respective à la rédaction des
chapitres vaccination, séjour en zone tropicale, hépatite virale
chronique et UGT.
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