Neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: current state and future

ARTICLE

Auteur(s) : N Mellas¹, O Elmesbahi², O Masbah³, H Errihani¹

¹Institut national d’oncologie, service d’oncologie médicale, Rabat, Maroc
²CHU Hassan-II, service d’oncologie médicale, Fès, Maroc
³Institut national d’oncologie, service de radiothérapie-oncologie, Rabat, Maroc

Article reçu le 1 Mars 2009, accepté le 5 Octobre 2009

Introduction

Une grande partie des patients se présente d’emblée avec une maladie localement avancée ou métastatique [3]. Le pronostic reste sombre, et la survie à cinq ans pour tous stades confondus ne dépasse pas 15 % aux États-Unis, 10 % en Europe et 8,9 % dans les pays en voie de développement [1].

L’intérêt de la chimiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules a été étudié dès les années 1960.

Une méta-analyse, publiée en 1995 [4], laisse espérer un bénéfice en survie pour une chimiothérapie délivrée avant chirurgie, car il n’y avait que très peu d’études menées à terme.

La chirurgie est le traitement de référence pour les stades localisés, mais seulement 25 % des patients sont éligibles à une résection chirurgicale curative [5], et la survie à cinq ans après chirurgie est d’environ 40 %, et pour les stades IA elle est d’environ 67 % seulement. Pour améliorer ce pronostic, une approche multidisciplinaire a été envisagée, intégrant des stratégies de chimiothérapie néoadjuvante, de radiothérapie et de chirurgie.

Concepts de la chimiothérapie néoadjuvante dans d’autres tumeurs

Le modèle Gompertzien de croissance tumorale se définit par trois temps :

• – le premier temps est lent en raison du faible nombre de cellules en division ;
• – le deuxième temps est la phase de croissance la plus rapide permettant l’acquisition du volume tumoral maximal ;
• – puis survient un plateau lié à l’anoxie de nombreuses cellules et à la nécrose spontanée.

Le cancer du sein est parmi les premières localisations qui ont bénéficié du développement du concept de la chimiothérapie néoadjuvante. Proposée à l’origine pour des cancers du sein à haut risque, pour des raisons de volume tumoral ou d’agressivité tumorale (cancer du sein inflammatoire), la chimiothérapie néoadjuvante s’est largement développée depuis les années 1970. Les bases rationnelles de la chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer de sein peuvent être résumées comme suit :

• – opportunité d’évaluer la réponse tumorale in vivo ;
• – croissance moins favorable des micrométastases ;
• – augmentation du taux de conservation mammaire.

Néanmoins, cette chimiothérapie a des limites potentielles :

• – surtraitement de la maladie ;
• – risque de chimiorésistance et progression tumorale par retard de la chirurgie ;
• – perte de facteurs pronostiques.

Les essais thérapeutiques ont montré que la chimiothérapie néoadjuvante est aussi efficace en termes de survie que la même chimiothérapie administrée en adjuvant [6], que la réponse clinique et histologique à la chimiothérapie néoadjuvante possède une signification pronostique majeure, de même que le degré de réduction de l’envahissement ganglionnaire [7, 8].

Tous ces essais ont montré que la chimiothérapie néoadjuvante permet d’augmenter le taux de conservation mammaire.

Actuellement, la chimiothérapie néoadjuvante est un standard dans les stades localement avancés et inflammatoires, et une alternative au traitement adjuvant dans les cancers du sein opérables lorsque la conservation mammaire est souhaitée [9].

Les cancers ORL ont aussi bénéficié du développement du concept de la chimiothérapie néoadjuvante. La méta-analyse MACH-NC a permis de détecter un bénéfice modeste de la chimiothérapie néoadjuvante [10, 11].

Dans une étude de phase III randomisée de l’EORTC, Vermorken et al. ont démontré que l’adjonction du docétaxel à une chimiothérapie néoadjuvante à base de 5-FU et de cisplatine (TPF), suivie de radiothérapie dans des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou localement avancés inopérables, permet d’améliorer la survie sans récidive et la survie globale par rapport au bras utilisant une chimiothérapie néoadjuvante à base de 5-FU et de cisplatine (PF) [12].

Cette supériorité du TPF en survie par rapport au PF en néoadjuvant a été confirmée par une autre étude de phase III similaire [13].

Actuellement, le TPF en néoadjuvant, suivi du traitement locorégional, constitue une option importante dans le cas des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou localement avancés.

Le TPF et le PF en néoadjuvant permettent aussi d’augmenter le taux de préservation du larynx et de l’hypopharynx [14-16].

Chimiothérapie néoadjuvante des stades opérables d’emblée

Essais de phase II

Ces essais permettent de tirer des conclusions importantes :

• – l’efficacité de la chimiothérapie est supérieure à celle observée dans les tumeurs métastatiques, avec un taux de réponse global de l’ordre de 60 à 70 % et des réponses histologiques complètes sur pièce opératoire de l’ordre 5 à 10 % ;
• – le taux de progression compromettant la résécabilité semble faible [17] ;
• – 76 à 90 % des patients peuvent recevoir la dose prévue de chimiothérapie contre 31 à 73 % en adjuvant (à cause de la morbidité postopératoire) ;
• – la mortalité et la morbidité postopératoires après chimiothérapie néoadjuvante restent acceptables. Néanmoins, en cas de pneumonectomie, la mortalité peut atteindre 21 % [18] ;
• – la chimiothérapie néoadjuvante induit un downstaging, notamment ganglionnaire (passage de N2 à N0/1), et augmente le taux de résécabilité [19] ;
• – la survie des patients traités semble prometteuse.

Le tableau 1 résume les principaux essais de phase II de chimiothérapie néoadjuvante.

Tableau 1 Essais de phase II.

Essais de phase III

Rosell et al. ont randomisé 60 malades de stade IIIA en deux bras : un bras avec chirurgie seule et l’autre bras a reçu une chimiothérapie préopératoire (mitomycine C, ifosfamide, cisplatine) de trois cycles, suivie de chirurgie. Tous les patients ont reçu une radiothérapie médiastinale postopératoire. Cet essai a été arrêté après analyse intermédiaire qui a montré une positivité franche en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante.

La survie médiane dans le bras chimiothérapie préopératoire est de 26 contre 8 mois dans le bras chirurgie seule (p < 0,001).

La mise à jour des résultats publiée en 1999 [30] a montré la persistance de l’avantage de la chimiothérapie préopératoire en termes de survie médiane, avec 22 contre 10 mois pour la chirurgie seule (p = 0,005, log-rank test).

Roth et al. ont randomisé 60 malades de stade IIIA en deux bras : un bras avec chirurgie seule et l’autre bras avec une chimiothérapie préopératoire (cisplatine, cyclophosphamide, étoposide), de trois cycles avant chirurgie et trois cycles en postopératoire en cas de réponse à la chimiothérapie d’induction.

Cet essai a été arrêté précocement, car il y avait une différence statistiquement significative à l’analyse intermédiaire en faveur de la chimiothérapie préopératoire. La survie médiane est de 64 mois pour le bras chimiothérapie préopératoire contre 11 mois pour le bras chirurgie seule (p = 0,008).

En 1998, Roth et al. ont publié la mise à jour de l’étude avec un suivi de 82 mois [31]. L’avantage de la chimiothérapie préopératoire persiste avec une survie médiane de 21 contre 14 mois pour le bras chirurgie seule (p = 0,053). La survie globale à trois ans et à cinq ans est, respectivement, de 43 et 36 % pour le bras chimiothérapie néoadjuvante contre 19 et 15 % pour le bras chirurgie seule.

Malgré la franche positivité de la chimiothérapie néoadjuvante dans ces deux essais, leur faible effectif (60 patients dans chaque essai) rend toute conclusion définitive difficile.

L’essai de Nagai et al. [32] comprenait des malades de stade IIIA-N2 dont la tumeur était jugée résécable avant le traitement d’induction. L’essai a été arrêté prématurément suite à l’inclusion de seulement 62 patients. Seulement 71 % des patients ont reçu les trois cycles de chimiothérapie avec un taux de réponse faible de 28 %. Le taux d’exérèse complète est lui aussi très bas : seulement 65 % dans le bras ayant reçu la chimiothérapie et 77 % dans le bras chirurgie seule. Cela peut expliquer les résultats négatifs de cet essai sur la survie globale qui est de 10 % à cinq ans dans le bras chimiothérapie préopératoire, alors qu’elle est de 22 % dans le bras chirurgie seule. Les auteurs ne trouvent pas non plus de différence de survie chez les patients ayant bénéficié d’une réponse, à l’inverse de ce qu’avait montré l’essai de Betticher et al. [19].

L’essai français MIP est l’essai le plus large qui a inclus le plus grand nombre des malades (353 patients) de stade I (sauf T1N0), II ou IIIA. [33]

Les patients ont été randomisés en deux bras : un bras avec une chimiothérapie première à base de mitomycine-ifosfamide-platine (deux cycles), suivie de chirurgie vs chirurgie seule. Les patients répondeurs ont reçu deux cycles supplémentaires en postopératoire. Une radiothérapie postopératoire a été effectuée en cas de résection incomplète et/ou si les ganglions du curage médiastinal étaient envahis sur la pièce opératoire. La médiane de survie est de 37 mois dans le bras chimiothérapie néoadjuvante contre 26 mois dans le bras chirurgie seule (p = 0,15), et les survies à trois ans étaient respectivement de 51,6 % dans le bras chimiothérapie néoadjuvante et 41,2 % dans le bras chirurgie première. Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante était plus important et statistiquement significatif dans le groupe de patients présentant des stades plus précoces (stades IB et II) que dans les stades IIIA.

Les résultats présentés à Vancouver en 2003 (tableau 2) montrent une différence de survie qui s’est stabilisée au-delà de la troisième année, atteignant entre 9 et 10 % en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante [34].

L’essai SWOG 9900 a été présenté à l’Asco 2007 [35]. Il a été arrêté prématurément en juillet 2004 avec seulement 354 patients inclus sur 600 prévus, de stades IB à IIIA. Il a comparé une chimiothérapie préopératoire à base de carboplatine-paclitaxel (trois cycles) à une chirurgie seule. La survie sans progression (SSP) médiane est de 33 mois dans le bras chimiothérapie préopératoire et de 21 mois dans le bras chirurgie seule (p = 0,09). La survie globale est de 47 mois dans le bras chimiothérapie préopératoire contre 40 mois dans le bras chirurgie seule (p = 0,19). Le taux de survie globale à cinq ans est de 50 % dans le bras chimiothérapie préopératoire et de 43 % dans le bras chirurgie seule (p = 0,19).

Les résultats de l’essai anglais MRC LU 22, conduit par le MRC et l’EORTC, ont été présentés à l’Asco 2007 et publiés dans The Lancet [36]. Cet essai a comparé une chimiothérapie néoadjuvante (trois cycles) à la chirurgie seule. La chimiothérapie était un doublet ou un triplet à base de sel de platine. Le choix des autres produits est laissé à l’investigateur.

Un total de 519 patients ont été inclus dans les stades IA à IIIA, à côté de 33 patients du stade IIIB. Cet essai ne démontre pas de bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante en survie globale [hasard ratio (HR) OS : 1,02 (IC 95 % : [0,8-1,31]) ; p = 0,86)], contrairement aux essais précédents avec un taux de survie global à cinq ans de 45 % dans le bras chirurgie seule contre 44 % dans le bras chimiothérapie première. Plusieurs éléments peuvent influencer ces résultats : inclusion des stades IIIB malgré leur faible effectif, le pourcentage élevé de résection incomplète (12 %), le pourcentage non négligeable des patients non opérés (7,5 %), l’observance de la chimiothérapie qui n’était pas idéale : 4 % des patients n’ont pas reçu de chimiothérapie, et 75 % des patients seulement ont reçu les trois cycles de chimiothérapie [37].

L’essai scandinave a randomisé des patients des stades IB à IIIA entre chirurgie seule et une chimiothérapie d’induction (trois cycles) à base de paclitaxel-carboplatine, suivie de chirurgie.

Cet essai a été fermé prématurément après inclusion de 44 patients seulement, alors que l’objectif était d’inclure 288 patients. Il y a eu une amélioration de la survie à cinq ans de 12 % et une amélioration de 12 mois de la médiane de survie dans le bras chimiothérapie d’induction, mais ces résultats n’ont pas une puissance statistique significative [38].

L’essai italien CHEST a été présenté à l’Asco 2008 [39]. C’est un essai de phase III randomisant des patients des stades IB, II et IIIA (T3N1, sauf Pancoast) entre une chirurgie d’emblée et une chimiothérapie préopératoire. Les patients du bras chimiothérapie préopératoire ont reçu trois cures de cisplatine-gemcitabine. L’objectif principal était le taux de SSP à trois ans. Le nombre de patients à inclure était de 712, mais l’essai a été arrêté prématurément après l’inclusion de 270 patients, car les investigateurs ont considéré que le bras chirurgie d’emblée n’était plus éthique suite à la publication des essais adjuvants positifs. Cent vingt-neuf patients ont été inclus dans le bras chimiothérapie préopératoire et 141 dans le bras chirurgie première. Il n’y a pas eu de différence entre les deux bras quant aux caractéristiques des patients (âge, sexe, histologie, stades). Quatre-vingt-cinq pour cent des patients du bras chimiothérapie préopératoire ont pu recevoir les trois cycles prévus. Le taux de réponse objective était de 35 %.

La médiane de SSP à trois ans était supérieure dans le bras chimiothérapie préopératoire avec 48 contre 34,8 mois pour le bras chirurgie seule, avec un taux de survie à trois ans de 53 % pour la chimiothérapie première contre 48 % pour le bras chirurgie. Mais cette différence n’a pas atteint la significativité (p = 0,109). Ces résultats de la SSP sont différents selon les stades. Les stades IB-IIA ne retirent pas de bénéfice de la chimiothérapie d’induction avec une médiane de SSP de 43 mois pour le bras chirurgie contre 34,8 mois pour la chimiothérapie préopératoire et un taux de survie à trois ans de 56 % pour le bras chirurgie contre 50 % pour le bras chimiothérapie préopératoire, alors que les stades IIB-IIIA, recevant la chimiothérapie préopératoire, ont une SSP à trois ans significativement supérieure, avec une médiane de SSP de 48 contre 13,2 mois pour le bras chirurgie seule et un taux de SSP à trois ans de 55 % pour la chimiothérapie première contre 36 % pour la chirurgie seule (p = 0,002).

En survie globale, l’apport de la chimiothérapie préopératoire ne se retrouve que dans les stades IIB-IIIA, avec une médiane de survie à trois ans de 68,4 mois pour la chimiothérapie première contre 25,2 mois pour la chirurgie seule et un taux de survie à trois ans de 70 % pour la chimiothérapie première contre 47 % pour le bras chirurgie seule (p = 0,001).

Si l’on tient compte de l’objectif primaire (SSP à trois ans), cet essai peut apparaître négatif mais la survie à trois ans est supérieure dans le bras chimiothérapie préopératoire, mais l’arrêt précoce de l’étude rend toute conclusion définitive difficile.

Le tableau 3 résume les essais de phase III de la chimiothérapie néoadjuvante des cancers bronchiques d’emblée opérables.

Tableau 2 Survie en fonction du traitement reçu (données de l’essai français MIP 91, présentées à Vancouver, août 2003) [17].

Méta-analyses

La méta-analyse de Berghmans et al. [41], parue en 2005, regroupe six essais randomisés [30-33, 42, 43], soit 590 patients au total. Elle traite séparément les essais japonais utilisant l’UFT. Le bénéfice d’une chimiothérapie néoadjuvante contenant du cisplatine était évalué chez des patients atteints de CBNPC de stades I à IIIA. La survie globale est significativement améliorée par la chimiothérapie néoadjuvante avec un HR à 0,69 (IC à 95% : [0,57-0,84]) ; mais ce résultat n’est pas retrouvé dans le sous-groupe des stades IIIA. Cette méta-analyse n’a pas la puissance des méta-analyses sur les données individuelles et manque d’homogénéité (classifications et protocoles de chimiothérapie différents).

La deuxième méta-analyse de Burdett et al., publiée en 2006 [44], retient sept essais [30-33, 35, 39, 43], avec un total de 988 patients. Elle montre une diminution de 18 % du risque relatif au décès en faveur de la chimiothérapie préopératoire (HR : 0,82 ; IC 95 % : [0,69-0,97] ; p = 0,02) et un gain absolu de 6 % à cinq ans avec une augmentation de la survie de 14 à 20 %, tous stades confondus. Cette méta-analyse montre aussi que le type de chimiothérapie n’influence pas l’ampleur des résultats.

Problématique des stades IIIA-N2

Deux grands essais sont menés dans ce sens avec des schémas différents. Le premier est un essai de l’intergroupe américain (RTOG 9309) qui a posé la question de l’intérêt de la chirurgie après une chimioradiothérapie préopératoire. Rapportés pour la première fois à l’Asco 2003 [45], les résultats ont été actualisés avec un recul de plus de six ans [46, 47]. Les patients ont été considérés comme techniquement opérables avant la randomisation.

Ils ont reçu une chimiothérapie d’induction à base de cisplatine-étoposide associée à une radiothérapie concomitante jusqu’à 45 Gy. Après cette induction et en absence de progression, les patients ont été randomisés entre la poursuite de la radiothérapie jusqu’à 61 Gy ou la chirurgie. Les deux bras ont reçu ensuite une chimiothérapie de consolidation à base de cisplatine-étoposide. Trois cent quatre-vingt-douze patients ont été randomisés. La survie sans récidive à cinq ans est en faveur du bras chirurgie avec 12,8 contre 10,5 mois pour le bras radiochimiothérapie (p = 0,017), mais la survie globale ne diffère pas, avec 23,6 mois dans le bras chirurgie et 22,9 mois dans le bras radiochimiothérapie (p = 0,24). Le taux de mortalité iatrogène a été plus élevé dans le bras chirurgie, soit 7,9 contre 2,1 % dans le bras radiochimiothérapie ; cela est imputé essentiellement aux pneumonectomies, surtout droites (50 %).

L’analyse des sous-groupes montre un bénéfice de la chirurgie lorsqu’il y a un downstaging ganglionnaire : PN0 (p < 0,0001), et lorsque le geste réalisé est une lobectomie avec une survie globale de 34 contre 22 mois dans le bras radiochimiothérapie (p = 0,002), avec des taux de survie à cinq ans, respectivement, de 36 et 18 %.

Globalement, l’essai est négatif, puisque le bénéfice de la chirurgie en SSP ne se traduit pas en survie globale.

L’essai de l’EORTC 08941, rapporté pour la première fois à l’Asco 2005 [48], puis publié en 2007 [49], a comparé la chirurgie à la radiothérapie après chimiothérapie d’induction, toujours chez des patients IIIApN2 mais qui étaient considérés inopérables avant tout traitement. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie d’induction (trois cycles) par un doublet à base de cisplatine ou de carboplatine, et le choix de l’autre médicament est laissé à la discrétion du centre. Les patients qui progressaient après chimiothérapie d’induction sont exclus de l’étude. Les 332 patients répondeurs ont été randomisés entre chirurgie et radiothérapie (60 Gy). Dans le bras chirurgie et en cas de résection incomplète, les patients ont reçu une radiothérapie. La survie globale dans le bras chirurgie est de 16,4 contre 17,5 mois dans le bras radiothérapie avec des taux de survie à cinq ans, respectivement, de 15,7 et 14 %. On a noté plus de morbidité et de décès iatrogènes dans le bras chirurgie. Ces résultats sont concordants avec ceux de l’intergroupe américain.

Les deux derniers essais relancent le débat sur l’intérêt de la chirurgie dans les stades IIIA-N2, et d’ailleurs, après la publication des résultats de l’essai EORTC (08941), la chimioradiothérapie va devenir le bras de référence dans les essais futurs de l’EORTC dans les stades IIIA-N2 du cancer bronchique non à petites cellules.

Une étude européenne de phase III randomisée (SAKK-16/00) est en cours chez les patients IIIA-N2. Les patients sont randomisés entre trois cycles d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de docétaxel-cisplatine, suivie de radiothérapie, puis de chirurgie contre la même chimiothérapie suivie de chirurgie seule.

Un autre essai de RTOG (0229) de phase II chez les patients IIIA-N2 est en cours. Il évalue en néoadjuvant une chimiothérapie à base de paclitaxel-carboplatine en concomitance avec la radiothérapie, suivie de chirurgie, puis une consolidation par la même chimiothérapie.

Ce qu’on peut dire pour le moment pour les stades IIIA-N2, c’est qu’ils ne doivent pas être opérés d’emblée, et même si un malade est devenu techniquement opérable après un traitement d’induction, cela ne signifie pas qu’il va bénéficier de son exérèse. Toutefois, la chirurgie peut se discuter au cas par cas dans des réunions pluridisciplinaires après traitement d’induction s’il y a un downstaging ganglionnaire et si le geste envisagé est une lobectomie et non une pneumonectomie, mais tout cela reste à démontrer par des essais contrôlés.

Quel positionnement de la chimiothérapie ?

Une analyse exploratoire a montré une tendance à une meilleure survie sans récidive dans le bras chimiothérapie préopératoire chez les patients ayant une bonne réponse radiologique après chimiothérapie néoadjuvante (62 mois ; p = 0,09).

La survie globale, pour sa part, n’est pas différente au plan statistique entre les trois bras : 48,8 mois dans le bras chirurgie contre 55,2 et 50,3 mois, respectivement, dans les bras induction et adjuvant (p = 0,93 pour chirurgie vs chimiothérapie adjuvante et p = 0,56 pour chirurgie vs chimiothérapie préopératoire).

L’essai NATCH est négatif, puisqu’il n’a pas démontré de bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante par rapport à la chirurgie seule. Ces résultats négatifs peuvent être liés à un nombre insuffisant de patients, une surreprésentation des stades I : 11 % des IA et 66 % des IB (classiquement ces stades sont non éligibles à un traitement périopératoire et la chirurgie reste le traitement de référence), et le doublet paclitaxel-carboplatine pourrait être sous-optimal.

Par ailleurs, cet essai n’a pas pu comparer de façon directe entre la chimiothérapie néoadjuvante et la chimiothérapie adjuvante, par conséquent, la question de l’intérêt de la chimiothérapie préopératoire par rapport à la postopératoire reste toujours posée et nécessite des essais futurs pour y répondre.

Néanmoins, on dispose de plusieurs arguments en faveur de la chimiothérapie préopératoire, à savoir : la non-sélection des patients, la possibilité de délivrer la dose totale de chimiothérapie, l’arrêt précoce de la chimiothérapie quand elle est inefficace quel que soit le schéma adopté initialement, la destruction précoce des micrométastases. En outre, la chimiothérapie préopératoire est mieux tolérée que la chimiothérapie postopératoire, et un grand nombre de patients peuvent la recevoir, contrairement à la chimiothérapie postopératoire où un grand nombre de patients vont être récusés à cause de la morbidité postopératoire importante.

Deux inconvénients à la chimiothérapie néoadjuvante par rapport à l’adjuvante : elle empêche d’avoir un TNM chirurgical et gêne l’obtention de fragments tumoraux pour analyses moléculaires.

L’étude de Betticher et al. [19] a montré un bénéfice en survie d’une résection chirurgicale s’il y a downstaging médiastinal N0-N1 après chimiothérapie néoadjuvante.

Les méta-analyses de chimiothérapie adjuvante du lung adjuvant cisplatine evaluation (LACE) [51] et de Bria et al. [52], et la mise à jour de la méta-analyse du non-small-cell lung cancer (NSCLC) Collaborative Group, présentée à l’Asco 2007 [53], ont montré de façon claire le bénéfice significatif en survie de la chimiothérapie adjuvante qui est devenue un standard, alors que les méta-analyses de chimiothérapie néoadjuvante de Berghmans et al. [41], de Burdett et al. [44] et la revue systématique de la littérature de Giligan et al. [36] ont montré un bénéfice en survie en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante, mais le nombre total des patients randomisés dans les essais de chimiothérapie néoadjuvante est moins important que le nombre des patients randomisés dans les essais de chimiothérapie adjuvante ; de ce fait, les essais de chimiothérapie néoadjuvante manquent de puissance statistique suffisante pour affirmer la validité du concept.

La chimiothérapie périopératoire associant le néoadjuvant et l’adjuvant est en cours d’évaluation.

Les résultats préliminaires de l’essai de l’Intergroupe francophone de cancérologie thoracique, IFCT 0002, ont été présentés à l’Asco 2007 [54]. C’est une étude de phase III qui compare une chimiothérapie préopératoire à une chimiothérapie périopératoire chez des patients des stades IA à II, selon deux modalités d’administration de la chimiothérapie qui diffèrent chez les patients répondeurs par l’administration de deux cycles complémentaires, soit avant la chirurgie, soit après la chirurgie. Au total, les patients répondeurs ont reçu soit quatre cycles de chimiothérapie préopératoires, soit deux cycles avant et deux cycles après la chirurgie, avec deux schémas différents de chimiothérapie : gemcitabine-cisplatine et carboplatine-paclitaxel.

Cet essai poursuit deux objectifs :

• – définir le meilleur moment pour la chimiothérapie : préopératoire vs périopératoire ;
• – comparer deux schémas de chimiothérapie : gemcitabine-cisplatine vs paclitaxel-carboplatine.

Les résultats préliminaires montrent qu’il n’y a pas de différence, que ce soit pour l’efficacité (taux de réponse et downstaging) ou la toxicité, ni entre les deux stratégies ni entre les deux types de chimiothérapies. La réponse pathologique suggère que deux cycles sont aussi efficaces que quatre, et que les réponses sont plus fréquentes dans le cas des cancers épidermoïdes que dans les autres types histologiques.

Il est possible que la chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante soit plus adaptée à un type de patients et de tumeurs particuliers.

Tableau 4 Survie sans récidive avec un suivi médian de 43 mois.

Perspectives d’avenir

Le downstaging ganglionnaire médiastinal après chimiothérapie d’induction est corrélé à un bénéfice en survie [19].

Les signatures moléculaires constituent une voie de recherche importante pour identifier le type de chimiothérapie valable pour chaque patient. Une étude publiée sur 67 patients des stades opérables IIB, IIIA ou IIIB, ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine-cisplatine, montre qu’une faible expression de la ribonucléotide-réductase M1 (RRM1) est asssociée à un bénéfice significatif de la chimiothérapie néoadjuvante [55].

Une autre étude, utilisant une chimiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine-pemetrexed chez 52 patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules résécables, a été publiée récemment [56]. Cette étude montre que l’association gemcitabine-pemetrexed est bien tolérée, et qu’elle entraîne un taux de réponse objective de 35 %. Ce taux de réponse à la chimiothérapie est corrélé inversement au niveau d’expression tumorale de la RRM1 (p < 0,001) et de la thymidylate-synthase (TS) [p < 0,006] : la réduction de la taille tumorale est importante lorsque RRM1 et TS sont faiblement exprimées.

L’étude montre aussi que la RRM1 tumorale et la TS mRNA sont des facteurs prédictifs de réponse à une chimiothérapie associant gemcitabine et pemetrexed, et que ces deux biomarqueurs doivent être pris en compte lors des prochaines études utilisant cette association.

L’étude du gène ERCC1 (excision repair cross-complementation group 1) impliqué dans la réparation des lésions d’ADN chimio-induites semble prometteuse. Une surexpression de ce gène est corrélée à une résistance au cisplatine [57].

En situation adjuvante, un important complément biologique est associé à l’étude IALT, visant à évaluer la surexpression de ce gène sur la réponse à une chimiothérapie à base de cisplatine. Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante n’a été observé que chez les patients qui n’ont pas exprimé ERCC1. Par ailleurs, chez les patients qui n’ont pas reçu la chimiothérapie, l’expression d’ERCC1 a été corrélée à une plus longue survie. Donc, la surexpression d’ERCC1 apparaît comme un facteur prédictif de non-réponse au cisplatine et en même temps un facteur de bon pronostic [58]. Les résultats de cette étude très intéressante doivent être confirmés de façon prospective.

En néoadjuvant, une étude menée sur 68 patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules, de stade IIIA-N2 (confirmé par médiastinoscopie), a évalué la valeur pronostique et prédictive de l’expression de ERCC1 sur la réponse à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine en concomitance avec la radiothérapie. Avec un suivi de 61,8 mois, la SSP était de 15,9 mois pour ERCC1-positive et 29,5 mois pour ERCC1-négative (p = 0,062). En plus, une différence statistiquement significative en survie globale a été mise en évidence entre ERCC1-négative et ERCC1-positive (89,2 vs 26,0 mois ; p = 0,014). Ces résultats suggèrent que les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules, de stade IIIA-N2 avec ERCC1-négative, ont tiré un bénéfice en survie lors de l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine en concomitance avec la radiothérapie [59].

Une autre étude rétrospective [60], portant sur 35 malades, a évalué la relation entre le niveau d’expression tumorale de ERCC1 et la réponse radiologique et pathologique après une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine ou une chimioradiothérapie concomitante à base de cisplatine chez des patients ayant une atteinte ganglionnaire médiastinale. Les taux de réponses radiologiques et pathologiques étaient significativement élevés chez les patients ERCC1-négatifs en comparaison avec les patients ERCC1-positif chez le groupe ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine (taux de réponse radiologique : 100 vs 42,8 % ; p = 0,013 ; taux de réponse pathologique : 100 vs 47,1 % ; p = 0,038), mais cette relation n’est pas observée chez le groupe traité par chimioradiothérapie concomitante.

Les thérapies moléculaires ciblées présentent des profils d’efficacité intéressants dans la prise en charge des stades métastatiques (erlotinib, gefitinib bevacizumab, cetuximab), et leur efficacité en situation précoce doit maintenant être déterminée [61].

Nouvelles thérapies en cours d’investigation

Le bevacizumab, qui est un anticorps monoclonal anti-VEGF, a démontré son efficacité dans les cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques [62, 63], il constitue actuellement un standard avec une bithérapie à base de platine et un produit de troisième génération dans les adénocarcinomes bronchiques métastatiques.

En néoadjuvant, deux essais de phase II ont été présentés à l’Asco 2009 sur l’intérêt du bevacizumab associé à un régime de chimiothérapie d’induction par docétaxel-cisplatine [64, 65]. L’objectif principal était le taux de downstaging. Le taux de réponse (selon les critères de l’OMS) est de 58 % [64]. La réduction du volume tumoral apparaît dès les deux premières semaines du traitement par bevacizumab. Ce taux de réponse important s’accompagne d’un taux de complications postopératoires de grades 3-4 élevé (16 à 23 %), ce qui peut être expliqué par la demi-vie longue du médicament (environ 21 jours) et la diminution des capacités de cicatrisation qu’il engendre.

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine-kinase par voie orale multicible : anti-VEGFR-1,2 et 3, PDGFR-α et β, et c-kit. Le pazopanib a été comparé au placebo dans une étude de phase III randomisée en première ligne métastatique ou après échec d’immunothérapie chez 435 patients présentant un cancer du rein métastatique et a mis en évidence une réponse objective de 30 % et une différence statistiquement significative en termes de SSP de cinq mois, avec un profil de toxicité marqué par la diarrhée et l’hypertension artérielle [66]. Le pazopanib est un nouvel inhibiteur de tyrosine-kinase qui vient s’ajouter à l’arsenal thérapeutique de première ligne métastatique dans le cancer du rein.

Dans le cancer du poumon non à petites cellules, le pazopanib a été testé dans une étude de phase II en néoadjuvant [67]. Il a été administré à la dose de 800 mg/jour pendant deux à six semaines avant la chirurgie chez des patients de stades IA et IB. Une mesure du volume tumoral par tomodensitométrie de haute résolution et un dosage du VEGFR-2 sérique ont été effectués avant et après traitement. Ces mesures effectuées sur 19 échantillons ont montré une diminution de VEGFR-2 sérique. Une forte corrélation a été mise en évidence entre la diminution du VEGFR-2 sous traitement par pazopanib (p < 0,001) et la réduction du volume tumoral, rendant ainsi le VEGFR-2 sérique un facteur potentiel prédictif de réponse au pazopanib.

Conclusion

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