ARTICLE
Auteur(s) : N
André1,2, P Leblond3, A
Verschuur1
1Service d’oncologie pédiatrique, hôpital
pour enfants de La Timone, AP-HM, 264,
rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, France
2UMR-911 Inserm, Cismet (cytosquelette
et intégration des signaux du microenvironnement
tumoral), CRO2, université d’Aix-Marseille, Marseille, France
3Service d’oncologie pédiatrique, centre Oscar-Lambret,
3, rue Frédéric-Combemale, BP 307, 59020 Lille cedex,
France
Article reçu le 23 Mai 2009, accepté le 16 Septembre 2009
Introduction
Dans les pays industrialisés, les cancers représentent la première
cause de décès en pédiatrie après l’âge d’un an [1], et on recense
environ 1 800 nouveaux cas annuels en France.
Chez l’enfant, les principales tumeurs observées sont les
leucémies (30 %), les tumeurs du système nerveux central (20 %),
puis, avec des fréquences moindres (5/10 %), les lymphomes non
hodgkiniens, la maladie de Hodgkin, les neuroblastomes, les
néphroblastomes, les tumeurs osseuses et, plus rarement, les
rétinoblastomes, les hépatoblastomes, etc. [1].
Certaines de ces tumeurs sont qualifiées d’« embryonnaires » et
atteignent principalement les enfants de moins de cinq ans.
Les tumeurs de l’enfant sont à évolution rapide mais
régressent fréquemment vite sous l’effet de la chimiothérapie à
laquelle elles sont particulièrement sensibles. En revanche, les
carcinomes, majoritaires chez l’adulte, sont rares chez l’enfant,
chez qui, ils ne constituent qu’environ 3 % des tumeurs.
Aujourd’hui, environ 75 % des enfants atteints de cancer
guérissent dans les pays industrialisés [1]. Les objectifs
actuels sont donc non seulement d’augmenter les taux de guérison
mais également de diminuer les séquelles. En effet, plus de 70 %
des survivants à long terme d’un cancer survenu dans l’enfance
présentent au moins une séquelle [2].
Les médicaments sont des éléments capitaux pour le traitement
des cancers en pédiatrie. Ils peuvent être utilisés isolément
— comme pour certains lymphomes ou la plupart des
leucémies — ou encore être associés à la chirurgie et à la
radiothérapie [3]. La chimiothérapie cytotoxique a démontré
son efficacité dans la plupart des cancers de l’enfant et a ainsi
largement contribué à l’amélioration du pronostic global. Elle est
habituellement utilisée en phase néoadjuvante pour diminuer la
morbidité des traitements locaux. Le choix des molécules et de
leurs combinaisons repose sur des études précliniques, des
consensus d’experts et des essais cliniques prospectifs nationaux
ou internationaux.
Il est fréquent qu’un intervalle long, de plusieurs années,
s’écoule entre le développement d’un nouvel anticancéreux chez
l’adulte et son utilisation chez l’enfant. Actuellement, les
efforts internationaux de développement des médicaments en
pédiatrie se basent sur les nouvelles connaissances des voies de
signalisation impliquées dans le cancer. Aussi, se concentrent-ils
davantage sur de nouvelles molécules ciblant les voies de
signalisations impliquées que sur les analogues de structure de
médicaments déjà connus ou sur le développement de formes
galéniques adaptées, par exemple à la prise orale.
Même si, dans les pays industrialisés, la majorité des enfants
atteints de cancer guérit aujourd’hui, un long chemin reste à
parcourir pour les pédiatres oncologues. En particulier, le
ralentissement de l’amélioration des courbes de survie et les
résultats des études des séquelles tardives montrent combien la
recherche de nouveaux médicaments et de nouvelles stratégies
thérapeutiques est une priorité [4, 5].
Spécificités pédiatriques
Âge et poids : les nourrissons
Chez l’enfant, les données pharmacocinétiques de la majorité des
agents anticancéreux montrent une grande variabilité et sont
différentes de celles des adultes [6]. Il est admis que cette
variabilité interindividuelle est essentiellement due à des
différences génotypiques des enzymes impliqués dans le métabolisme
de ces médicaments [7], mais également à la maturation
physiologique, rénale et hépatique, pour les enfants les plus
petits [8]. Ainsi, qu’un adolescent de 60 kg ne reçoive pas la
même quantité de médicament qu’un enfant de 12 mois pesant
13 kg est une évidence qui s’impose à chacun. La dose des
médicaments cytotoxiques prescrite est donc calculée en fonction du
poids ou de la surface corporelle. En effet, leur index
thérapeutique est étroit, et la définition de la posologie optimale
chez l’enfant est un enjeu majeur afin d’éviter deux écueils : un
sous-dosage responsable d’inefficacité et de mauvais contrôle de la
maladie ou un surdosage mettant potentiellement en jeu le pronostic
vital ou contribuant au non-contrôle de la maladie en raison des
retards imposés par les toxicités aiguës et à long terme. Pour
atteindre ce premier objectif, des études spécifiques de recherche
de dose (phase I avec pharmacocinétique) sont donc conduites pour
tous les nouveaux médicaments chez l’enfant [3], ce qui n’avait pas
été le cas pour de nombreux « anciens » agents.
Grâce à une meilleure tolérance des traitements cytotoxiques, la
dose administrée chez l’enfant peut souvent être
proportionnellement plus élevée que chez l’adulte. Cela est
d’autant plus important que les tumeurs pédiatriques sont souvent
plus chimiosensibles. Si la meilleure méthode pour calculer la dose
des médicaments est basée sur l’évaluation de la surface corporelle
chez les plus grands enfants, celle qui est la plus adaptée aux
enfants de moins de 1 an et/ou pesant moins de 10 kg fait
toujours débat [9]. L’étude comparative des différentes doses
utilisées pour des molécules classiques de chimiothérapie montre
que les recommandations concernant les nourrissons et les jeunes
enfants diffèrent fréquemment, en fonction du type tumoral et des
protocoles thérapeutiques employés [10], le tout sans rationnel
scientifique évident. La réduction des doses peut être décidée
en fonction du poids ou de l’âge. Par exemple, le protocole de
prise en charge des néphroblastomes recommande une diminution de 33
% des doses pour les enfants de moins de 12 kg, tandis que les
enfants de moins d’un an ou de moins de 10 kg traités pour un
rhabdomyosarcome reçoivent une dose protocolaire diminuée de 50 %.
Pour ces patients, le calcul de dose est fonction du poids et non
de la surface corporelle. Enfin, ce type d’adaptation de dose
soulève le problème des patients se trouvant aux valeurs «
frontières » prédéfinies d’âge ou de poids : on constatera ainsi
des variations significatives dans la dose administrée à ces
patients border line alors qu’ils peuvent avoir des
caractéristiques physiques et physiologiques proches.
Comme la pharmacocinétique des molécules anticancéreuses chez
les nourrissons a été très peu étudiée, l’impact des habituelles
réductions de doses sur la réponse clinique et la toxicité est très
mal connu chez les plus jeunes patients. Néanmoins, le Children’s
Oncology Group a récemment rapporté qu’il existait une incidence
trois fois supérieure d’hépatotoxicité chimio-induite chez les
enfants de moins de trois ans traités pour un rhabdomyosarcome en
comparaison avec les plus âgés [11]. Aussi, semble-t-il
indispensable d’étudier les modalités de choix des paramètres
permettant de définir les doses recommandées de ces molécules
cytotoxiques.
Molécules anciennes
Parmi les molécules les plus anciennes de l’arsenal thérapeutique
utilisées en oncologie pédiatrique, la carboplatine, l’étoposide et
le cyclophosphamide, par exemple, sont couramment utilisés dans des
protocoles de chimiothérapie pour le traitement des nourrissons et
des jeunes enfants atteints de nombreux types de tumeurs. Alors que
plusieurs études décrivant la pharmacologie clinique et les
pharmacocinétiques de ces molécules dans des populations
pédiatriques ont déjà été publiées, très peu d’études se sont
intéressées aux nourrissons et aux très jeunes enfants. Comme les
paramètres de pharmacocinétique, tels que la clairance rénale, le
volume de distribution et le taux d’élimination métabolique,
dépendent de l’âge [12], il est très probable que les expositions à
ces molécules puissent être différentes chez les nourrissons en
comparaison avec les enfants plus âgés [11, 13-17]. Ainsi, le
groupe Pharmacologie de l’UKCCSG a montré qu’une variation plus
large dans l’exposition à la carboplatine peut être observée chez
les nourrissons, par rapport aux enfants âgés de plus d’un an [17].
Ces constatations ont motivé la mise en place d’études
exploratoires de pharmacocinétique et de pharmacogénétique de ces
agents anciens. Le plus souvent ces études doivent être
effectuées à l’échelle européenne en raison du très faible nombre
de malade. L’Union européenne a ainsi permis de mettre en place un
réseau pour réaliser les études de pharmacocinétique et de
pharmacogénétique en oncologie pédiatrique (EPOC : European
Paediatric Oncology off-patent medicines Consortium).
Pharmacogénétique
La pharmacogénétique, une division de la pharmacologie, est l’étude
de l’influence du profil génétique sur la variabilité de la réponse
à un traitement médicamenteux. L’influence de la pharmacogénétique
des molécules anticancéreuses en pédiatrie est importante dans la
compréhension d’une toxicité accrue chez certains patients mais ces
applications au quotidien restent marginales. L’exemple le mieux
défini est celui de la déficience en thiopurine méthyltransférase
(TPMT) dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques.
La TPMT est responsable de l’inactivation partielle par
déméthylation de la 6-mercaptopurine (purinéthol), utilisée dans
les traitements de consolidation et d’entretien des leucémies
aiguës lymphoblastiques. Chez un patient sur 300, il existe une
déficience totale en TPMT [18-20]. Ces patients développent
alors une toxicité médullaire considérablement accrue lors du
traitement par purinéthol qui peut nécessiter un arrêt transitoire
du traitement. Ces patients ont néanmoins un pronostic
meilleur que les patients présentant une activité en TPMT normale
[20]. Chez les 9 % des patients avec une mutation hétérozygote pour
le gène codant pour la TPMT, l’activité enzymatique reste
suffisante pour éviter toute conséquence clinique en dehors d’une
toxicité médullaire accrue. Les polymorphismes du cytochrome
P450 (haplotype CYP1A1) seraient corrélés au pronostic [20].
Néanmoins, ces résultats doivent être confirmés et sont sans
implications cliniques à ce jour.
Désescalade thérapeutique
Dans le cas des tumeurs de mauvais pronostic, l’utilisation de
protocoles agressifs potentiellement toxiques peut être justifiée,
car l’objectif principal est l’amélioration des taux de guérison. À
l’inverse, concernant la prise en charge des tumeurs de très bon
pronostic comme certains néphroblastomes d’histologie favorable, il
est impératif de limiter les séquelles liées aux traitements, sans
pour autant compromettre les excellents résultats obtenus
jusqu’alors. Ainsi, une tentative de désescalade thérapeutique fait
l’objet d’un essai européen randomisant l’utilisation d’une
anthracycline en situation adjuvante pour certains groupes de
patients traités pour un néphroblastome. En effet, de nombreuses
études pédiatriques ont montré une toxicité cardiaque induite par
les anthracyclines, corrélée à la dose cumulative administrée.
Kremer et al. et Van Dalen et al. ont estimé l’incidence
des défaillances cardiaques symptomatiques à 5 % à 15 ans et
celle des insuffisances cardiaques asymptomatiques à 57 % [21, 22].
L’incidence des défaillances cardiaques symptomatiques augmentait à
près de 10 % à 20 ans chez les patients ayant reçu une dose
cumulative d’anthracyclines supérieure à 300 mg/m2.
Il devient donc primordial de limiter ce risque chez ces
patients pour lesquels la guérison est devenue quasiment la règle.
Pour les néphroblastomes de stade I et de risque histologique
intermédiaire, deux études randomisées ont permis la réduction de
la durée du traitement adjuvant à 4 contre 38 semaines dans
les années 1980.
Un autre exemple concerne le traitement du lymphome non
hodgkinien de type B pour lequel la réalisation de deux études
randomisées consécutives de désescalade thérapeutique ont conduit à
la réduction des doses et de cyclophosphamide, qui peut être
responsable d’une infertilité chez les garçons traités. Par
ailleurs, la durée du traitement a été réduite, diminuant ainsi la
morbidité globale.
Particularité des tumeurs cérébrales
Chez l’enfant, la prise en charge des tumeurs cérébrales est
effectuée en suivant une approche multidisciplinaire s’articulant
autour de trois axes : exérèse neurochirurgicale, chimiothérapie et
irradiation. La radiothérapie demeure encore souvent
indispensable pour l’obtention de la guérison, malgré le risque de
séquelles neurocognitives, qui sont plus invalidantes chez les
patients les plus jeunes [23]. Actuellement, les protocoles tentent
d’éviter, de limiter ou de différer l’irradiation cérébrale, en
proposant un traitement par chimiothérapie prolongé chez les
enfants de moins de cinq ans, porteurs par exemple d’un gliome de
bas grade ou d’un médulloblastome.
Développement de nouveaux agents
Non-adaptabilité directe des résultats obtenus
chez l’adulte
En dehors des spécificités pédiatriques explorées ci-dessus, il
existe des différences histologiques entre les cancers de l’enfant
et de l’adulte. Il est inconcevable de se contenter des
données adultes, et il est indispensable de mettre en place des
études spécifiques pédiatriques [3, 24]. Ces études répondent
aux mêmes règles méthodologiques que chez l’adulte. Pourtant, les
essais de phases I pédiatriques ont toujours débuté après
l’obtention de données adultes de phases I, II, voire III. En
effet, du fait du faible nombre d’enfants éligibles pour ces
études, il est impossible de tester en pédiatrie autant de
nouvelles molécules que chez les adultes. Les médicaments à
tester en pédiatrie étaient donc souvent sélectionnés en fonction
de leur efficacité démontrée chez l’adulte. Alors que de nombreux
agents anticancéreux sont efficaces chez adultes et enfants, comme
par exemple les anthracyclines, les alkylants ou les sels de
platines, les taxanes en revanche très présents dans de nombreux
traitements en oncologie adulte n’ont presque aucune indication en
pédiatrie [25]. Il est donc indispensable que recherches
académiques et industrielles travaillent ensemble sur les besoins
spécifiques en pédiatrie en s’appuyant notamment sur des anomalies
moléculaires spécifiques de certains cancers pédiatriques.
Ainsi, Stegmaier et al. ont montré l’intérêt éventuel d’un
médicament ancien, l’aracytine, pour le traitement des tumeurs
d’Ewing, en se basant sur les modifications du profil d’expression
génique après silencing du gène de fusion EWS-FLI [26]. Bien que
confirmés sur des modèles murins de xénogreffes, ces résultats ont
été invalidés par deux publications récentes qui n’ont pas permis
de confirmer ces données précliniques [27, 28]. La pertinence
de ses nouvelles approches pour identifier de nouvelles cibles et
de nouveaux agents reste donc à valider.
Par ailleurs, l’apparition de nouvelles approches, comme la
chimiothérapie métronomique à visée anti-angiogénique [29, 30]
repose sur l’utilisation de nouvelles galéniques afin de pouvoir
administrer de petites doses de médicaments à des enfants de poids
très différents. Le problème des formulations galéniques
inadaptées est fréquemment rencontré en pédiatrie. Aussi, des
études pour valider de nouvelles galéniques de médicaments qui
peuvent (cyclophophamide) ou doivent (témozolomide) être pris par
voie orale sont en train de se mettre en place à l’échelle
européenne (projet OK3).
Lors de ces études, le pédiatre doit s’efforcer de n’exposer
qu’un minimum de patients aux inconvénients potentiels associés à
la recherche. Ainsi, de nouvelles méthodologies, concernant, par
exemple, les modalités d’escalade de doses dans les études de phase
I, permettent de limiter le nombre de patients à inclure [31].
Des approches de pharmacocinétique de population permettent
également de limiter les prélèvements sanguins pour chaque
patient.
De plus, certaines particularités pédiatriques mais non
spécifiquement oncologiques doivent être également prises en
considération (population hétérogène, nombre de patients souvent
restreint, prélèvements sanguins à limiter, protection vis-à-vis de
la douleur, règles éthiques spécifiques) [32].
Des recommandations rédigées par des experts en éthiques en
pédiatrie travaillant dans le cadre du « Cercle d’éthique en
recherche pédiatrique » aident les CPP pédiatrie à évaluer les
projets de recherche pédiatriques mais également les investigateurs
à prendre en compte les besoins et spécificités pédiatriques
(http://www.cerped.fr).
Thérapies moléculaires ciblées
Comme tous les autres traitements innovants, les thérapies dites
ciblées connaissent actuellement un essor certain en oncologie
pédiatrique, alors qu’elles sont depuis plusieurs années largement
utilisées chez les patients adultes. La nécessité d’avoir des
données cliniques préalables de phases I et II chez les adultes, le
manque de données précliniques sur les tumeurs pédiatriques et
parfois la réticence de certains industriels en raison des faibles
enjeux économiques et de la complexité administrative expliquent en
partie le retard de développement en pédiatrie. Des programmes
de screening des nouvelles molécules à disposition, sur des modèles
expérimentaux de cultures cellulaires et de xénogreffes de tumeurs
pédiatriques habituellement absents des panels classiques de
criblage, se sont développés aux États-Unis (Pediatric Preclinical
Testing Program) et en Europe par l’ITCC (Innovative Therapies for
Children with Cancer). Ces études précliniques ont permis de
préciser certaines voies de signalisation impliquées dans la
tumorogenèse des tumeurs pédiatriques, et donc des cibles pour des
traitements par des inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) ou des
anticorps monoclonaux.
L’ITK le plus connu est l’imatinib mesylate (STI-571,
Glivec®) ciblant BCR-ABL, c-Kit, PDGFR-alpha et bêta et
ARG, et utilisé actuellement en clinique dans le traitement des
leucémies myéloïdes chroniques (LMC), des leucémies aiguës
lymphoblastiques exprimant le gène de fusion BCR-ABL (LAL Phi+) et
des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Les essais
avec imatinib dans les tumeurs solides ont permis d’obtenir des
stabilités tumorales sans réelle réponse objective [33].
D’autres ITK comme le gefitinib (ZD 1839, Iressa®) et
l’erlotinib (OSI-774, Tarceva™), dont la cible principale est
l’epidermal growth factor receptor (EGFR), ont également été
évalués, seuls ou en association avec des cytotoxiques plus
classiques comme l’irinotécan, le topotécan, le cyclophosphamide,
le témozolomide ou de manière concomitante à la radiothérapie [34].
Les résultats disponibles sont actuellement uniquement ceux
issus des essais précoces de phase I et montrent une activité
modérée.
Un essai de phase I utilisant le dasatinib (BMS-354825,
Sprycel®), ITK src et abl, a montré des réponses
hématologiques et cytogénétiques chez cinq enfants traités pour une
LMC, et des stabilités tumorales dans des tumeurs solides [35].
L’utilisation des anticorps monoclonaux à visée antitumorale est
encore limitée chez l’enfant. Le plus étudié actuellement, le
bévacizumab (Avastin™), se lie au vascular endothelial growth
factor (VEGF) qui est le facteur proangiogénique dominant, et la
cible de la plupart des stratégies thérapeutiques
anti-angiogéniques. Une étude de phase I a montré une bonne
tolérance chez l’enfant [36]. Une autre étude de faisabilité chez
des enfants et jeunes adultes porteurs d’une tumeur solide
réfractaire a montré des réponses radiologiques objectives chez
deux patients traités pour astrocytome de grade III [37]. Une étude
pilote utilisant une association bévacizumab-irinotécan a montré
sept réponses objectives chez dix patients traités pour un gliome
de bas grade réfractaire à plusieurs lignes de chimiothérapie [38].
Ces résultats prometteurs ont conduit à débuter des essais de
phase II dans les sarcomes des tissus mous métastatiques et les
tumeurs cérébrales malignes réfractaires.
Le rituximab (Mabthera™), anticorps monoclonal anti-CD20, est
par ailleurs utilisé depuis plusieurs années dans le traitement de
certains lymphomes et syndromes lymphoprolifératifs.
Le gemtuzumab ozogamicin (CMA-676, Mylotarg™), anticorps
monoclonal anti-CD33, a montré une certaine efficacité dans les
leucémies aiguës myéloblastiques, avec des taux de réponse de 20-30
% en utilisation monodrogue, et supérieurs à 50 % en combinaison
avec l’aracytine [39].
D’autres molécules anti-angiogéniques sont actuellement à
l’étude, comme les inhibiteurs des intégrines (cilengitide,
EMD121974), dont l’essai de phase I a démontré la bonne tolérance
et une réponse complète durable chez un enfant porteur d’un
glioblastome en récidive [40].
Globalement, la toxicité constatée chez l’enfant des différentes
molécules dites ciblées est comparable à celle notée chez les
patients adultes. Le plus souvent, leur activité antitumorale
est modérée lorsqu’elles sont utilisées seules. Il est
probable que leur développement futur se fera en association entre
elles, avec des molécules cytotoxiques plus classiques et/ou avec
la radiothérapie.
Groupe pharmacologie de la SFCE
et de l’ITCC
Les spécificités de l’oncologie pédiatrique ont rapidement fait
naître la nécessité de mener des études de pharmacologie
pédiatrique. Elles ont tout d’abord été réalisées à l’échelle
française au sein du groupe de pharmacologie de la SFOP puis de la
SFCE puis, devant les impératifs industriels et scientifiques de
rapidité, au sein de groupes européens pédiatriques tels que
l’ITCC. L’ITCC a mis en place un programme de screening des
composés potentiellement intéressants sur des modèles expérimentaux
pertinents de tumeurs pédiatriques, actuellement absents des panels
des criblages institutionnels. Ces modèles tumoraux comportent
:
- – des tumorothèques de taille supérieure à 600
échantillons tumoraux, rendant possible la mise en place d’une base
de données de profils d’expression d’ARN par puces Affymetrix, la
possibilité d’explorer la protéomique, ainsi que des altérations
géniques sur ces échantillons ;
- – des lignées cellulaires cancéreuses pédiatriques
comportant un panel de 40 lignées représentant six types de tumeurs
pédiatriques, afin de déterminer dans quels types de tumeurs une
molécule pourrait être efficace in vitro ;
- – des modèles de xénogreffes de lignées tumorales
pédiatriques sur souris immunodéprimées, qui servent également à
préciser l’efficacité d’une nouvelle molécule in vivo.
Ce consortium européen coordonne par ailleurs des études de
phases I et II utilisant des thérapies dites « ciblées » sur des
anomalies moléculaires spécifiques, des médicaments de
chimiothérapie plus « traditionnels » ou des médicaments au
mécanisme d’action non encore déterminé. Cela permet la mise en
place plus rapide des études, afin d’accélérer l’accès aux nouveaux
agents en pédiatrie, et un recrutement plus rapide des patients,
car le consortium regroupe 36 centres d’oncologie pédiatrique
de six pays européens. Ainsi, ces études permettent-t-elles de
mieux remplir les attentes des différents acteurs (patients et leur
famille, médecins, et structures académiques et industrielles).
Aspects éthiques et législatifs
Considérations éthiques
Pour le développement des nouveaux médicaments en oncologie
pédiatrique, la réalisation d’études de phase I est une étape
déterminante. L’espoir d’un bénéfice direct pour le malade est très
faible, mais n’est pas nul. Cela ne présente aucune spécificité par
rapport à l’oncologie adulte. En revanche, il faut garder à
l’esprit la nature triangulaire de la relation de soins en
pédiatrie, qui réunit l’enfant, les parents et les soignants. Au
sein de ce triangle, l’intérêt de l’enfant doit impérativement
rester au centre des préoccupations. Il est indispensable de
toujours considérer l’enfant comme une personne à part entière.
Il faut également noter le rôle capital de la confiance
construite au fur et à mesure du parcours de l’enfant et de sa
famille. Celle-ci est essentielle pour permettre à chacun de tenir
sa place : place de parents auprès d’un enfant ou encore place de
l’enfant devant des parents, en qui, il doit avoir suffisamment
confiance pour ne pas se croire tenu de les protéger, et devant des
soignants qui doivent reconnaître leurs compétences mais aussi
leurs doutes, pour que l’enfant puisse exprimer ses désirs et ses
peurs sans craindre de paraître douter d’eux. Il existe ainsi,
pour tous les acteurs, une place pour proposer et décider [41, 42].
Aspect législatif
Les situations d’échec des traitements connus et les séquelles
identifiées de traitements existants imposent la recherche active
de nouveaux médicaments. Jusqu’à récemment, les groupes industriels
pharmaceutiques n’étaient guère enclins à mener des études
spécifiquement pédiatriques portant sur les médicaments
anticancéreux, sans doute en raison de l’étroitesse du marché et
des risques particuliers de telles études [3]. Ainsi, la plupart
des médicaments sont-ils utilisés hors AMM, puisque, le plus
souvent, aucune étude pédiatrique n’a été conduite ni exigée en
amont de leur commercialisation, et il existe, comme pour beaucoup
d’autres médicaments utilisés chez l’enfant, des lacunes
importantes dans les données pédiatriques officiellement
disponibles sur l’utilisation des agents anticancéreux.
L’apparition récente en Amérique du Nord puis en Europe de mesures
incitatives pour la recherche industrielle dans les domaines des
maladies rares (orphan rule) et des traitements adaptés aux enfants
(pediatric rule) [43] permet d’ouvrir des perspectives
intéressantes favorisant la collaboration entre le milieu
académique de la cancérologie pédiatrique et le milieu industriel.
En effet, la communauté européenne a adopté une loi Better
Medicines for Use in Children qui stipule que pour pouvoir
bénéficier d’une autorisation de mise sur le marché et/ou d’une
extension des droits d’exploitation d’une molécule, les
laboratoires devront avoir réalisé une étude pédiatrique de ce même
médicament et cela dès la fin des études de phase I chez l’adulte
[3, 40]. Ainsi, des plans d’investigations pédiatriques (PIP),
validés par un comité pédiatrique de l’EMEA, ont pour objectifs
d’intensifier le développement de médicaments à usage pédiatrique,
de s’assurer de la qualité et de l’utilité de cette recherche sans
retarder les autorisations de mise sur le marché. Pour les
industriels, une PUMA (pediatric use marketing autorisation) peut
être obtenue pour des produits génériques si des études
spécifiquement pédiatriques sont entreprises ou des prolongations
de la période d’exclusivité commerciale peuvent être obtenues en
retour
(http://www.emea.europa.eu/htms/human/paediatrics/regulation.htm).
La mise en place pratique permettant l’équilibre entre les
intérêts potentiellement divergeants des différents partis
impliqués dans cette loi reste un réel challenge [44].
Conclusion
Les caractéristiques et spécificités à la fois de l’enfant et des
tumeurs pédiatriques entraînent des besoins différents dans
l’utilisation et le développement des médicaments anticancéreux.
Ces besoins propres justifient donc la poursuite des études
spécifiques dans ce domaine fort compliqué. Les récentes
directives et incitations européennes devraient permettre la mise
en place d’une recherche de qualité, en harmonie avec les besoins
de l’enfant.
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