ARTICLE
Auteur(s) : Manuel Jorge
Rodrigues1, Amélie Bouyon1, Jérôme
Alexandre2
1Groupe AERIO, 149, avenue du Maine, 75014
Paris
2Service d’oncologie médicale, Hôtel-Dieu, Paris
Article reçu le 29 Septembre 2008, accepté le 27 Avril 2009
Introduction
Le rôle protecteur – ou au contraire favorisant – de l’alimentation
dans la carcinogenèse est démontré par de nombreuses études
épidémiologiques. Ainsi, la réduction du risque de cancer par la
consommation de fruits et de légumes est un résultat documenté,
avec une amplitude de 10 à 40 % selon les publications [1].
Les mécanismes moléculaires expliquant ces effets ne sont
cependant élucidés qu’en partie. Ce défaut est parfois comblé
par certains concepts faux ou incomplets, véhiculés par les médias
auxquels se réfèrent de nombreux patients ou personnes soucieuses
de leur santé. La supplémentation en antioxydants (AO) est
l’illustration de ce phénomène avec une consommation plébiscitée
pour la protection du cancer, la prévention des événements
cardio-vasculaires ou encore les pathologies liées à l’âge alors
que l’interprétation des données de la littérature scientifique et
épidémiologique devrait conduire à plus de prudence. La teneur
élevée d’AO dans les fruits et légumes ainsi que l’association
épidémiologique entre l’augmentation des taux sériques d’AO et la
diminution du risque de survenue de certains cancers [1, 2]
semblent justifier leur consommation. La proportion de la
population utilisant une supplémentation en AO dépasserait les
20-30 % dans les pays industrialisés et est en augmentation [3, 4].
L’objectif de cet article est d’une part d’exposer les éléments
biologiques qui étayent le rôle protecteur des antioxydants,
d’autre part d’analyser les résultats des études épidémiologiques
de supplémentation en AO chez des personnes saines ou chez des
patients atteints de cancer et de tenter d’expliquer le paradoxe de
leur action.
Biologie
Le terme antioxydant est un abus de langage utilisé pour désigner
les molécules intracellulaires aux propriétés rédox qui peuvent, en
s’oxydant réduire les radicaux libres (et par extension des espèces
réactives de l’oxygène), et annihiler ainsi leur action délétère
sur les constituants essentiels de la cellule. Les radicaux
libres, produits de la chaîne respiratoire mitochondriale, et
autres espèces réactives de l’oxygène (ERO), tels que le peroxyde
d’oxygène, sont des molécules possédant une très forte réactivité
chimique. Ils créent des dommages à l’ADN, aux lipides
membranaires produisant des aldéhydes mutagènes et aux acides
aminés jusqu’à produire des modifications structurales protéiques
avec inactivation de leurs sites actifs. Le stress oxydant est
l’accumulation toxique des ERO liée à un déséquilibre entre leur
production et leur élimination. Il participe à l’oncogenèse
par un certain nombre de mécanismes : mutations de l’ADN,
activation de certains facteurs de transcriptions durant la
progression tumorale (nuclear factor B et activator protein1),
modulation de l’activité de protéines kinases impliquées dans la
signalisation (PTEN, MAPK). Les ERO ont ainsi été impliquées
dans de nombreux processus liés à l’oncogenèse : l’instabilité
génomique, la prolifération, l’invasion, et la néo-angiogenèse.
Le rôle du stress oxydant dans l’émergence de cancers liés à des
carcinogènes chimiques (tabac en particulier) ou à des processus
inflammatoires chroniques est bien étayé.
Les antioxydants peuvent être endogènes comme les enzymes – et
leurs cofacteurs – qui détoxifient les ERO (catalase, superoxyde
dismutase, glutathion peroxydase – glutathion et thioredoxine), ou
exogènes et apportés par l’alimentation ou des compléments
alimentaires de synthèse. Parmi ces derniers, le sélénium
(minéral), le β-carotène (provitamine A), la vitamine A, l’acide
ascorbique (vitamine C), le tocophérol (vitamine E), les
polyphénols et le lycopène sont les plus connus. Leur action
protectrice contre la carcinogenèse a été étudiée de nombreuses
fois in vitro [5] et a justifié les études de supplémentation dans
les années 1980. Les antioxydants diminuent le taux de
mutation sur l’ADN et dans certains modèles ralentissent la
prolifération tumorale et diminuent les processus d’invasion et de
néo-angiogenèse. Ils pourraient également diminuer la
formation des molécules carcinogènes ou accélérer leur élimination
via le cytochrome P450 [6].
Cependant, si les antioxydants protègent la cellule de l’action
pro-carcinogène des ERO, ils peuvent de la même façon empêcher
certains mécanismes de défense essentiels, tels que l’apoptose ou
la phagocytose. Ainsi, la transposition des résultats obtenus
expérimentalement n’est pas toujours évidente au plan clinique.
Études épidémiologiques et essais cliniques
Parmi les données disponibles sur le lien épidémiologique entre la
consommation d’antioxydants et l’incidence du cancer, les études
observationnelles sont les plus nombreuses, souvent rétrospectives,
non randomisées et intrinsèquement hétérogènes avec des résultats
discordants, ne permettant pas de prouver de lien de causalité.
Pour ces raisons, l’analyse des résultats des études
interventionnelles doit être privilégiée. Ces études doivent
être interprétées en prenant en compte deux paramètres primordiaux
:
- – la dose apportée d’AO extra-alimentaires. Nous
distinguerons les compléments à dose nutritionnelle (une à deux
fois la dose quotidienne recommandée) et les suppléments à dose
pharmacologique (dix à vingt fois la dose quotidienne recommandée)
;
- – le niveau de prévention auquel se place l’étude. Au
stade de prévention primaire (avant tout événement carcinologique)
ou au stade de prévention tertiaire (après la survenue d’un cancer
et alors destinée à diminuer la prévalence des récidives).
En ciblant une population de patients ayant déjà eu un cancer et à
risque de renouveler un évènement cancéreux, les études de
prévention tertiaire débutées dans les années 1980 étaient conçues
avec l’objectif de démontrer l’effet protecteur des antioxydants
dans les groupes pour lesquels cet effet devait être maximum.
Une première étude fut menée en Chine dans une région d’endémie
de cancers du tractus digestif, principalement oesophage et estomac
et où les carences en diverses vitamines concernent une proportion
importante de la population (région du Linxian). Plus de 3 000
patients atteints de dysplasie oesophagienne ont été enrôlées dans
cet essai randomisé contre placebo testant l’effet d’un complément
de 14 vitamines et 12 minéraux pendant 6 ans [7]. À la clôture
de l’essai, il n’y avait pas de modification de la prévalence de
dysplasies gastriques ou oesophagiennes, ni de l’incidence de
cancers et de la mortalité entre les deux bras.
Aux États-Unis, l’effet d’une supplémentation par sélénium a été
étudié chez 1300 patients avec un antécédent de cancer cutané (hors
mélanome) [8]. Près de 5 ans plus tard, le risque d’incidence
de cancers baso-cellulaires n’était pas modifié et celui des
spino-cellulaires était augmenté. Parce que l’action de la
supplémentation sur la carcinogenèse nécessite, de part ses
mécanismes biologiques plusieurs mois ou années, les auteurs ont
re-analysé les données en occultant les événements survenus pendant
les 2 premières années après randomisation. Avec cette nouvelle
analyse, la significativité de l’augmentation du risque relatif de
cancer cutané initialement observée disparaissait. Par ailleurs
l’évaluation des cas de cancers de la prostate, non programmée dans
le design de l’étude, retint l’attention des auteurs : le risque
relatif de cancer de la prostate était significativement diminué de
75 % chez les malades supplémentés en sélénium (p = <
0,001).
Tableau 1 Études de prévention tertiaire.
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Étude
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Population
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Schéma de randomisation
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Bras
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Durée
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Résultats, mortalité
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Linxian Trial, Chine [4]
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3 000 patients avec carences alimentaires et dysplasie
œsophagienne
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Parallèle à 2 bras
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14 vitamines/12 minéraux à DN Placebo
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6 ans
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Mortalité globale : RR = 0,93 ; IC 95 % = 0,75 – 1,16 Pas de
différence en prévalence de dysplasie gastrique ou oesophagienne
Toutes localisations de cancers : RR = 0,96 ; IC 95 % = 0,71 –
1,29
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NPC, USA [5]
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1 300 patients (900 hommes) avec antécédent de cancer
cutané
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Parallèle à 2 bras
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Sélénium DP Parallèle
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4,5 ans
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Incidence tous cancers : pas de différence Non-mélanomes : RR =
1,27 ; IC 95 % = 1,11 – 1,45 Baso-cellulaires : RR = 1,09 ; IC 95 %
= 0,94 – 1,26 Spino-cellulaires : RR = 1,25 ; IC 95 % = 1,03 – 1,51
Après exclusion des 2 premières années de suppléments,
non-mélanomes : RR = 1,20 ; IC 95 % = 0,98 – 1,47 Après exclusion
des 2 premières années de suppléments, cancers de prostate : RR =
0,25 p = < 0.001
|
Un essai de prévention primaire de grande envergure concernant
30 000 personnes fut également mené dans la région du Lixian
[9]. L’effet de 5 associations de molécules antioxydantes à doses
nutritionnelle, données pendant 5 ans était étudié. Dans le
bras associant bêta-carotène, vitamine E et sélénium, les risques
relatifs (RR) de mortalité globale et d’incidence de cancers
gastriques étaient diminués respectivement de 9 % (RR = 0,91 [IC 95
% 0,84 – 0,99], p =0,03) et de 21 % (RR = 0,79 [IC 95 % 0,64 –
0,99]). Il faut cependant pondérer ces résultats par leur
faiblesse statistique ; en effet les intervalles de confiance (IC)
étaient à 95 % et les données de cet essai ont été explorées par
une quarantaine d’analyses de sous-groupes toujours avec les mêmes
IC.
Deux essais randomisés comparables entre eux car ciblant une
population à risque de cancer du poumon ont été menés aux
États-Unis (Carotene And Retinol Efficacy Trial, CARET, chez des
fumeurs actifs ou sevrés et des personnes exposées à l’amiante
[10]) et en Finlande (Alpha-Tocopherol Beta-Carotene, ATBC, chez
des hommes fumeurs [11]). L’essai CARET testait la combinaison de
bêta-carotène et de vitamine A contre placebo. L’essai ATBC
était construit sur un plan factoriel 2 x 2 avec de la vitamine E
et du bêta-carotène. Tous ces nutriments étaient administrés à
doses pharmacologiques. Bien que largement usité, le schéma
factoriel ne semble pas le plus approprié. En effet, les fruits et
légumes n’apportent pas que des AO et encore moins une seule espèce
antioxydante or nous ne savons pas comment ils interagissent entre
eux à fortes doses. Chaque bras de ces études menées selon un
schéma factoriel ne devrait donc être interprété qu’indépendamment
les uns des autres. Les résultats furent surprenants : la
supplémentation en bêta-carotène était associée à une augmentation
significative de 18 % de l’incidence des cancers
broncho-pulmonaires dans l’essai ATBC, de 28 % du risque relatif de
ce cancer dans l’essai CARET et des mortalités spécifiques dans les
deux essais. Aucune donnée n’est venue contredire ces résultats à
ce jour. La mise à jour des évènements en 2003 dans la cohorte
des patients ATBC (10 ans après la clôture de l’essai) a
montré que l’effet délétère de la supplémentation disparaissait à
distance de son arrêt [12]. La supplémentation
extra-alimentaire en bêta-carotène à fortes doses est donc
contre-indiquée chez les patients à haut risque de cancer
broncho-pulmonaire.
D’autres études non ciblées ont été réalisées sans conduire à
des résultats significatifs. La supplémentation en bêta
carotène pendant 12 ans parmi une population de 22 000
médecins américains (Physicians’ Health Study I, PHS I, [13]) n’a
pas modifié significativement le risque de cancer toutes
localisations confondues. En particulier le risque de cancer
broncho-pulmonaire n’était pas augmenté ; la faible incidence de
cas de cancers broncho-pulmonaires (169 cas en 12 ans) et la
faible proportion de fumeurs actifs à la clôture de l’essai (11 %)
expliqueraient ce résultat. Néanmoins, un nouvel essai, PHS II, a
été construit dans la continuité de PHS I avec un recrutement de
15 000 médecins répartis selon un plan factoriel 2 x 2 x 2 x 2
comparant vitamine C, vitamine E, bêta-carotène et un mélange de
plusieurs autres vitamines. PHS II ne devrait donc pas apporter de
nouveaux résultats significatifs.
L’étude Women’s Health Study (WHS) [14] s’intéressant à une
population féminine (13 % de fumeuses) n’a pas montré non plus de
bénéfice à la supplémentation en vitamine E pendant 10 ans.
Il existait un bras recevant du bêta-carotène mais il fut clos
dès la publication d’ATBC soit après une durée médiane de
2 ans. Son analyse ne montra pas d’augmentation du risque de
cancer broncho-pulmonaire.
L’étude SUVIMAX (Suppléments en vitamines et minéraux
antioxydants) initiée en 1994, testait l’impact d’un apport
complémentaire en vitamines et minéraux antioxydants
(bêta-carotène, vitamines E et C, zinc et sélénium), à doses
nutritionnelles [15]. Elle constitue du fait de son caractère
national et du type de complémentation utilisée une importante
source d’information sur l’effet des compléments en AO dans la
population française. Les résultats sur l’incidence des
pathologies tumorales publiés en 2003 sont négatifs pour la cohorte
dans sa globalité. Cependant, parmi les hommes (39 % du
recrutement), l’incidence des cancers toutes localisations
confondues était diminué de 31 %, p = 0,008. Cette différence
d’effet entre hommes et femmes était expliquée par les auteurs par
le fait que les hommes avaient, avant l’initiation du traitement,
un taux sérique moyen de bêta-carotène plus faible que les femmes,
ce qui pouvait être le reflet d’une moindre consommation de fruits
et légumes riches en AO. Néanmoins, il faut remarquer que l’écart
entre les hommes et les femmes de l’incidence des cancers
apparaissait, de façon étonnante, dès les premiers mois
d’intervention, et ne pourrait donc pas être expliqué par un effet
protecteur des antioxydants sur les mécanismes d’oxydation
pro-oncogéniques. Parmi les études de sous-groupe conduites au sein
de SUVIMAX, l’une montrait une diminution du risque de cancer de la
prostate, mais seulement parmi les hommes qui avaient un PSA à la
randomisation inférieur à 3 ng/mL (RR = 0,52 IC 95 % = 0,29 – 0,93)
[16]. Cependant, l’incidence du cancer de la prostate est reliée
aux modalités de son dépistage, or celles-ci étaient insuffisamment
détaillées. On note par exemple que 62 cas de cancers de la
prostate étaient recensés à la clôture de l’essai (après plus de
7 ans) et 41 nouveaux cas étaient diagnostiqués lors de la
première année post-interventionnelle. L’augmentation importante de
la prévalence de ces cancers pouvait être liée à une
intensification du dépistage (avec une augmentation de la fréquence
de dosage du PSA parmi les hommes du bras placebo) en raison de la
levée de l’aveugle après arrêt du traitement.
Tableau 2 Études de prévention primaire
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Nom de l’étude
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Recrutement
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Schéma de randomisation
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Bras
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Durée
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Résultats : mortalité
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Autres résultats principaux
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Linxian, population générale [6]
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30 000 personnes
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Parallèle à 5 bras
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Retinol/Zinc DN Riboflavin/Niacine DN Vitamin C/Molybdenum DN
bêta-carotène/Vitamine E/Sélénium DN Placebo
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5 ans
|
Pour le bras bêta-carotène/Vitamine E/Sélénium DN : Mortalité
globale : RR = 0,91 ; IC 95 % = 0,84 – 0,99 Mortalité liée aux
cancers : RR = 0,87 ; IC 95 % = 0,75 – 1,00 Mortalité liée aux
cancers gastriques : RR = 0,79 ; IC 95 % = 0,64 – 0,99
|
Pour le bras bêta-carotène/Vitamine E/Selenium DN : Cancers
gastriques : RR = 0,84 ; IC 95 % = 0,71 – 1,00
|
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ATBC [8]
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29 000 personnes
|
Factoriel 2 x 2
|
Vitamine E DP Bêta-carotène DP
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6 ans
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Mortalité globale avec bêta carotène : RR = 1,08 ; IC 95 % = 1,01 –
1,16
|
Incidence cancers broncho-pulmonaires avec bêta carotène :
augmentation de + 18 % ; IC 95 % = + 3 % à + 36 % Incidence cancers
de la prostate avec alpha tocopherol : diminution de – 32 % ; IC 95
% = - 47 % à – 12 %
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CARET [7]
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18 000 fumeurs actifs ou sevrés et personnes exposées à
l’amiante
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Parallèle à 2 bras
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Bêta-carotène + Vitamine A DP Placebo
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4 ans
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Mortalité liée aux cancers pulmonaires : RR = 1,46 ; IC 95 % = 1,07
– 2,00
|
Incidence des cancers broncho-pulmonaires : RR = 1,28 ; IC 95 % =
1,04 – 1,57)
|
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PHS I [10]
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22 000 hommes médecins dont 50 % fumeurs actifs ou sevrés
|
Factoriel 2 x 2
|
Bêta-carotène DP Aspirine
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12 ans
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Incidence toutes localisations de cancers confondues : RR = 0.98 ;
IC 95 % = 0,91 – 1,06 Incidence des cancers broncho-pulmonaires
chez fumeurs actifs : RR = 0.90 ; IC 95 % = 0,58 – 1,40
|
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SUVIMAX [12]
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13 000 dont 15 % fumeurs actifs
|
Parallèle à 2 bras
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Association : Vitamine C DN Vitamine E DN Bêta carotène DN Sélénium
DN Zinc DN vs Placebo
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7,5 ans
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Incidence tous cancers : 4,1 % bras actif vs 4,5 % bras placebo ns
Toutes localisations de cancers, population masculine : RR = 0,69 ;
IC 95 % = 0,53 – 0,91 Cancers de prostate : RR = 0,88 ; IC 95 % =
0,60 – 1,29 Cancers de prostate si PSA baseline < 3 ng/mL : RR =
0,52 ; IC 95 % = 0,29 – 0,92
|
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WHS [11]
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40 000 femmes soignantes dont 13 % fumeuses actives
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Factoriel 2 x 2 (x 2)
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Vitamine E DP Aspirine (Beta carotène)
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10 ans
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Aucune différence en mortalité
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Aucune différence en incidence de cancers, même dans le bras
bêta-carotène 2 ans
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SELECT
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32 000 hommes
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Factoriel 2 x 2
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Sélénium DP Vitamine E DP
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7 à 12 ans
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Résultats en 2013
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PHS II
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15 000 hommes médecins
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Factoriel 2 x 2 x 2 x 2
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Bêta carotène DP Vitamine E DP Vitamine C DP Multi vitamines DN
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5 ans
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Essai clos
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Évaluation des risques cardiovasculaires, de cancer de la prostate,
de cataracte, de DMLA… Puissance de détection d’une baisse de 20 %
du risque de cancer de la prostate : 45 % Puissance de détection
d’une baisse de 30 % du risque de DMLA : 36 %
|
L’hétérogénéité entre les différentes études rend leur analyse
complète difficile, toutefois plusieurs méta analyses ont rassemblé
les données évaluant l’effet des AO sur le risque de cancer.
Deux méta-analyses ont examiné pour les cancers
broncho-pulmonaire [17] et colorectal [18], les résultats d’études
de prévention primaire ou tertiaire. Le risque relatif de
cancer n’est pas modifié significativement par la prise d’une
supplémentation en AO en général, ni par la prise en particulier de
l’une des molécules considérées (vitamines A, C, E, bêta-carotène,
sélénium).
D’autres méta-analyses ont analysé la mortalité globale.
La première, concerne la vitamine E et synthétise 19 essais de
prévention primaire ou tertiaire (principalement en oncologie,
cardiologie et neurologie) avec au total plus de 130 000
personnes [19]. En cas de supplémentation à dose nutritionnelle, le
risque de mortalité n’est pas significativement modifié (- 16
décès pour 10 000 personnes/essai, IC 95 % = - 41 à +
10/10 000 personnes/essai), en revanche, à doses
pharmacologiques, la supplémentation augmenterait le risque de
mortalité (+ 39 décès pour 10 000 personnes/essai, IC 95 % =
+ 3 à + 74/10 000 personnes/essai), pour référence la
mortalité dans les bras placebo est de 1 022 décès pour
10 000 personnes/essai.
Une deuxième méta-analyse rassemble 68 essais et plus de
230 000 personnes, suivant les règles de la Cochrane Library
[20]. Le risque relatif de mortalité globale n’est pas
modifié. En excluant les essais de qualité insuffisante (un tiers
d’entre eux), le risque relatif de mortalité est augmenté (RR =
1,05, IC 95 % = 1,02 – 1,08) pour l’analyse conjointe de tous les
AO. L’analyse spécifique des différentes molécules montre une
augmentation significative pour les supplémentations en vitamine
A (RR= 1,16), en bêta-carotène (RR= 1,07) ou en vitamine E
(RR= 1,04) seuls ou en combinaison. La vitamine C et le
sélénium sont sans effet significatif sur la mortalité globale.
Malgré la qualité de sa réalisation, cette étude ne peut affirmer
définitivement le caractère délétère des AO étudiés. Il s’agit
d’une mise en commun des résultats de nombreuses études source
d’hétérogénéité car mêlant plusieurs populations supplémentées par
un ou plusieurs AO à des doses pharmacologiques ou nutritionnelles
et dans le cadre de modalités de surveillance différentes.
Sur la base de ces résultats, aucune société savante ou
organisme d’état ne recommande la prise prophylactique d’AO en
prévention primaire ou tertiaire des pathologies tumorales ou
d’autre nature (hormis pour certains dans la dégénérescence
maculaire liée à l’âge). Pourtant, une partie de la littérature
reste favorable à la supplémentation en AO. Ioannidis et al.
[21] ont par exemple montré que parmi les 16 articles publiés en
2006 sur l’implication du bêta-carotène dans la prévention du
cancer, 3 (18 %) seulement était défavorables à la prise
prophylactique de bêta-carotène et 10 (63 %) lui étaient propices.
Ces derniers articles, souvent publiés dans des revues à
impact factor supérieur à la médiane, citaient majoritairement des
résultats d’études non randomisées, se référaient souvent à
l’article de Peto de 1981 dans Nature [22] mais ne citaient jamais
les résultats négatifs de l’essai CARET publiés 10 ans plus
tôt [10].
Tableau 3 Méta-analyses
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Méta-analyses
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Résultats
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Cancers pulmonaires [14] :
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Chez les fumeurs ou exposés à l’amiante : RR = 1,17 IC 95 % = 0,97
– 1,43 Chez les personnes à faible risque : RR = 1,04 IC 95 % =
0,60 – 1,80
|
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Cancers digestifs [15] :
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RR = 0,90 IC 95 % = 0,77 – 1,05
|
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Mortalité et vitamine E [16] :
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Différence de mortalité DP : + 39/10 000 personnes ; IC 95 % +3 à +
74/10 000 Différence de mortalité DN : - 16/10 000 personnes ;
IC 95 % - 41 à + 10/10 000
|
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Mortalité et antioxydants [17]
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Mortalité globale : RR = 1,05 ; IC 95 % = 1,02 – 1,08 Avec
bêta-carotène : RR = 1,07 ; IC 95 % = 1,02 – 1,11 Avec vitamine A :
RR = 1,16 ; IC 95 % 1,10 – 1,24 Avec vitamine E : RR = 1,04 ; IC 95
% 1,01 – 1,07 Avec vitamine C : RR = 1,06 ; IC 95 % 0,94 – 1,20
Avec sélénium : RR = 0,90 ; IC 95 % 0,80 – 1,02
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Prévention des effets secondaires des traitements
en oncologie
Le stress oxydant a été impliqué dans l’effet cellulaire des
radiations ionisantes et de nombreux cytotoxiques antitumoraux.
L’étude de l’influence des AO sur les effets secondaires des
traitements anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie) a fait
l’objet de plusieurs essais cliniques avec des résultats divers.
Récemment, Lawenda et al. [6] ont réalisé une revue des essais
randomisés en analysant l’effet de la supplémentation sur la
mortalité. Les résultats appellent encore à une grande
prudence. En effet, la supplémentation en AO peut dans certains cas
favoriser la croissance tumorale et augmenter la mortalité
spécifique et globale, comme cela est illustré par le RR de 3,38
[IC 95 % = 1,11 – 10,34] pour la mortalité des patients fumeurs
ayant un cancer ORL prenant une supplémentation en vitamine E et
β-carotène par rapport à l’absence de supplémentation pendant la
période d’irradiation dans un essai de phase III canadien [23].
Le paradoxe des antioxydants
La notion de « paradoxe des antioxydants » [24] est parfois
utilisée pour décrire les résultats négatifs inattendus. L’absence
de transposition chez l’homme de résultats expérimentaux positifs
in vitro peut s’expliquer par la complexité qui gouverne
l’équilibre oxydo-réductif intracellulaire : tout AO peut devenir
pro-oxydant en fonction de la concentration de son substrat, de
l’intensité du stress oxydant intracellulaire et de sa propre
concentration (dose nutritionnelle ou pharmacologique). Dans
certaines conditions, une substance réputée antioxydante peut donc
fort bien se comporter comme un véritable carcinogène.
Une explication biologique de l’effet délétère des AO dans les
populations à risque élevé de cancer du poumon serait qu’une
supplémentation en AO favoriserait le développement d’un cancer
déjà présent à un état quiescent. Le processus d’apoptose qui
requiert l’accumulation d’ERO pourrait être inhibé par les AO. Dans
certains modèles, les cellules tumorales produisent une grande
quantité d’ERO qui ralentissent leur croissance. Ainsi, la
N-acétyl-cystéine (permettant de déplacer l’équilibre rédox du
glutathion vers sa forme monomérique réduite) augmentait la
croissance tumorale dans un modèle murin de cancer
broncho-pulmonaire [25].
La constatation in vivo d’une diminution de l’effet biologique
de certains anti-tumoraux lorsqu’ils sont associés à des AO est une
autre illustration du rôle potentiellement dangereux de la
supplémentation ; l’addition de N-acétyl-cystéine à un traitement
par paclitaxel diminuerait l’activité anti-tumorale de celui-ci
[25], et la vitamine C diminuerait l’efficacité thérapeutique du
bortézomib sur de nombreuses lignées cellulaires tumorales humaines
[26]. Ces deux exemples illustrent le fait qu’activité
cytotoxique antitumorale et effet délétère des antitumoraux sont
intimement liés et qu’il est très difficile de prévenir le deuxième
sans retentir sur le premier.
Conclusion
Le fait que les AO sont des molécules actives aux effets
biologiques encore mal compris doit être à l’esprit des
professionnels de santé et du grand public. Ainsi, leur
généralisation sans contrôle dans les « alicaments » ou sous forme
de suppléments pourrait constituer un risque pour la santé
publique. En l’absence de données complètes sur les effets in vivo
des antioxydants, la prudence s’impose lors des conseils donnés
aussi bien aux personnes saines soucieuses de leur état de santé et
de la prévention du cancer, qu’aux malades atteints d’un cancer en
cours de traitement. La vigilance doit être encore accrue chez
les personnes prédisposées au développement d’un cancer du poumon.
Si certaines données plaident à l’inverse pour l’utilisation de
doses nutritionnelles chez des personnes réellement carencées, il
est encore trop tôt pour recommander une telle utilisation en
routine. Il semble judicieux de reprendre dans ce cadre la
devise d’Hippocrate, « Primum non nocere », et de rappeler des
règles hygiéno-diététiques habituelles à la prévention du cancer.
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