How can we integrate nutritional support in medical oncology?

ARTICLE

Auteur(s) : Charlotte Demoor-Goldschmidt¹, Bruno Raynard²

¹Service de radiothérapie, CRLCC Nantes Atlantique - René-Gauducheau, Centre hospitalier Nord, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain Cedex
²Institut Gustave-Roussy, Villejuif

Article reçu le 8 Octobre 2008, accepté le 27 Avril 2009

La cachexie cancéreuse est un syndrome complexe de définition imprécise, caractérisé par une perte de la masse protéique musculaire, une diminution de la masse grasse, une anorexie, une asthénie et des perturbations métaboliques spécifiques. La dénutrition est définie comme la perte concerne un patient sur cinq des services d’oncologie. La physiopathologie de la cachexie cancéreuse est complexe. L’anorexie joue un rôle central, mais d’autres facteurs sont tout aussi importants. L’amaigrissement résulte d’une diminution des apports protéino-énergétiques et d’une augmentation des dépenses énergétiques de repos (DER) en particulier par détournement métabolique liée à la tumeur, aux surinfections, aux traitements. La physiopathologie de la cachexie est mieux comprise aujourd’hui et diffère d’un jeûne. En effet dans ce dernier cas, les acides gras deviennent le substrat principal pour préserver au maximum les protéines musculaires. Dans le cas de la cachexie, le bilan azoté reste fortement négatif, expliquant l’échec des approches purement nutritionnelles. Ces perturbations sont dues à une production anormale de médiateurs produits par l’hôte et par la tumeur : cytokines, hormones et substances « cachectisantes » d’origine tumorale (PIF, LMF) [1].

L’évaluation nutritionnelle doit être une préoccupation constante chez les malades atteints de cancer. Elle doit être effectuée dès le stade du diagnostic, et renouvelée régulièrement.

La cachexie, étant un facteur de risque indépendant de morbidité et de mortalité, sa prise en charge intégrée au projet thérapeutique, ou mieux, sa prévention, pourrait améliorer le pronostic des patients ainsi que leur qualité de vie.

Pour répondre à la question de la prise en charge nutritionnelle du patient cancéreux dénutri ou à risque de le devenir, en excluant les patients en situation périopératoire, palliative, et les patients d’hématologie, nous proposons une revue de la littérature, point de départ de recommandations pratiques pour la prescription du support nutritionnel au cours des traitements du cancer.

La cachexie peut être prise en charge selon deux grands axes : nutritionnel (conseils diététiques pour adapter l’alimentation aux contraintes de la pathologie tout en conservant plaisir et convivialité, compléments oraux, nutrition artificielle) et médicamenteuse (traitement de symptômes [tels que troubles digestifs, douleur, dépression], orexigènes, anti-inflammatoires, traitement ciblé sur la tumeur). Nous détaillerons plus précisément une approche combinée, qui se développe aujourd’hui, nommée immunonutrition visant à déjouer les mécanismes de la cachexie, voire également de la croissance tumorale.

Prise en charge classique de la dénutrition en oncologie

Elle résulte de larges perturbations du métabolisme des carbohydrates, lipides et protides et son traitement est plus complexe qu’une dénutrition par privation ! Des altérations hormonales, impliquant les cytokines, les stéroïdes, l’insuline et le glucagon… ainsi que des facteurs spécifiques du patient cancéreux (PIF, LMF…) ont pu être mises en évidence. Il en résulte une dépense énergétique de repos augmentée, une incapacité d’utiliser de façon efficiente les micronutriments ; ce qui peut expliquer la perte pondérale chez des patients qui maintiennent un apport énergétique suffisant voire important. En outre, il est important de souligner que quel que soit le niveau de dénutrition, le cancer continue de se développer au détriment des tissus normaux, maintenant un haut niveau de dépense énergétique, réalisant une véritable compétition hôte-tumeur.

Le dépistage est premièrement clinique et doit être intégré à chaque consultation d’un patient cancéreux.

L’enquête alimentaire permet de recueillir les informations relatives aux ingesta, aux préférences et habitudes alimentaires des patients ; car même dans les cas où l’hypercatabolisme paraît le premier facteur impliqué, les carences d’apport sont un élément déterminant de la constitution de la dénutrition. Il faudra également prendre en compte :

• – les symptômes les plus fréquents gênant l’alimentation du patient cancéreux (troubles du transit, nausées-vomissements, mucites, dysgueusies, troubles moteurs de la déglutition, asialies) ;
• – la douleur, la dépression, l’insomnie, les angoisses, symptômes qui retentissent sur l’appétit ;
• – les intoxications exogènes – essentiellement alcool et tabac –, aider au sevrage, et se souvenir que l’alimentation doit rester un moment convivial, permettant le maintien d’une relation sociale.

Enrichissement de l’alimentation habituelle

Complémentation orale

La prescription des compléments est un acte médical et doit être intégrée dans le cadre d’un suivi nutritionnel régulier. Il est recommandé de les prendre en dehors des repas, en collation afin de ne pas couper l’appétit. Il convient également d’éviter de les introduire en période nauséeuse en raison du risque d’aversions, parfois définitives, qu’il existe envers de nouveaux aliments à cette période. Ils sont remboursables pour le patient cancéreux (arrêté du 10/11/00 au J.O. du 19/11/00).

Nutrition artificielle

En effet la méta-analyse de McGeer, en 1990, montrait, certes, une efficacité nutritionnelle retrouvée sur les paramètres cliniques et biologiques mais avec en parallèle une augmentation significative du risque de complications infectieuses, et une tendance à une moins bonne réponse et à une réduction de survie, sans effet bénéfique sur la tolérance de la chimiothérapie [2]. Ces conclusions sont à balancer du fait d’études peu puissantes, dont certaines avaient une méthodologie critiquable. De plus, les techniques de nutrition, qui étaient très caloriques, ont évolué et ne correspondent plus à celles d’aujourd’hui. Certains travaux ont également montré que la nutrition parentérale pouvait avoir un effet stimulant sur la synthèse protidique intratumorale, sans qu’un effet délétère sur le pronostic clinique soit toutefois établi. Cela laisse apercevoir que la prise en charge nutritionnelle d’un patient cancéreux doit être un acte réfléchi, mesuré, intégré au projet thérapeutique global, car non dénué de risques. Maîtrisées, ces techniques d’alimentation sont efficaces et permettent de passer des caps difficiles.

Ainsi, d’autres études ont montré qu’il existait une meilleure réponse tumorale au traitement en cas de nutrition parentérale concomitante [3]. En radiothérapie, une réduction de la toxicité hématologique et digestive dans les cas de cancers abdominaux ou pelviens notamment, a été démontrée avec l’utilisation d’une nutrition entérale.

Aujourd’hui, nous devons à juste titre comme nous le recommandent les Standards Options Recommandations de 2005 [30], lorsqu’un patient est incapable de maintenir une alimentation orale couvrant 2/3 des besoins pendant plus de 7 à 10 jours (niveau de preuve C), mettre en place une nutrition artificielle. Celle-ci sera entérale (tableau 1) si le tube digestif est fonctionnel, parentérale (tableau 2) dans le cas inverse et apportera 30-35 kcal/kg/j avec un apport azoté de 0,15 à 0,2 g N/kg/j. De même lorsque le traitement carcinologique risque de conduire à une dénutrition sévère en particulier lors du traitement des tumeurs des VADS (niveau de preuve B2), il faut recourir à ces apports nutritionnels.

Le choix entre les différents produits se fera essentiellement par rapport au volume perfusable et à l’apport protéino-energétique souhaité. Ensuite, on tiendra compte des hypersensibilités du patient (intolérance aux protéines de l’œuf, au soja…) et des apports en électrolytes, oligoéléments. Il est également possible de perfuser en parallèle des solutions monomériques séparées pour une adaptation individuelle mais cela nécessite de nombreuses manipulations sur la voie veineuse.

En respectant les contre-indications, qui sont l’hypersensibilité à l’un des constituants du mélange, les insuffisances rénale ou hépatique sévères, les troubles de la coagulation, les hyperlipidémie ou hyperglycémie sévères, le diabète décompensé, l’œdème aigu du poumon, l’insuffisance cardiaque décompensée, la rétention hydosodée, la septicémie, l’acidose métabolique, et en adaptant les prescriptions à chaque patient en tenant compte du projet thérapeutique global, les complications sont rares.

Depuis novembre 2000, cette nutrition parentérale peut être réalisée à domicile, soit par des prestataires de soins si la durée prévue est inférieure à 2 mois ou par les centres agréés de Nutrition parentérale à domicile dépendant des centres hospitaliers experts, en cas de durée prévue supérieure à 2 mois.

Tableau 1 Nutrition entérale. Cette nutrition peut se faire à domicile grâce à la prise en charge par un prestataire et selon le décret du 20/09/00 au J.O. du 5/10/00.

Traitement médicamenteux et nouvelles approches

• – la prednisone (0,5-2 mg/kg/j) ;
• – l’acétate de mégestrol (160-320 mg/j).

Ils peuvent être proposés en traitement de courte durée pour augmenter l’appétence et atténuer la perte de poids des patients cancéreux. Les corticostéroïdes ont fait l’objet de nombreuses études, entre 1970 et 1989, pour leurs effets orexigènes et anabolisants. Malheureusement, ceux-ci sont de courte durée (2-4 semaines) [4] et des effets secondaires indésirables apparaissent. Les effets sont surtout un gain de poids en tissu graisseux et une augmentation de la sensation de bien-être. L’acétate de mégestrol et l’acétate de médroxyprogestérone, utilisés dans le traitement du cancer du sein, ont un fort potentiel orexigène. Huit études randomisées, en double aveugle, ont montré que ces médicaments peuvent parfois stimuler l’appétit, la prise alimentaire et entraîner une prise de poids (mais surtout en tissu graisseux). Souvent, il existe également une diminution des nausées et des vomissements [5]. Les résultats obtenus avec l’acétate de mégestrol sont plus significatifs en terme de prise de poids. La dose minimale étudiée ayant prouvé son efficacité est de 160 mg/j, mais la dose optimale n’est pas connue. Les effets indésirables les plus fréquents sont les œdèmes et les thromboses veineuses et plus occasionnellement, troubles digestifs, pyrosis et prurit. L’acétate de médroxyprogestérone a des effets orexigènes et favorise la prise de poids à des doses de 500 mg à 1 000 mg par jour. L’effet orexigène pourrait s’expliquer par un effet anti-cytokines, par un effet sur la différenciation des adipocytes, par la possible stimulation du neuropeptide Y et par la restauration du déficit en lipoprotéine lipase induit par le TNF-alpha.

D’autres molécules ont été testées (tableau 3) [12].

D’autres molécules (statines, anticorps anti- TNFα, anti-cytokines inflammatoires, récepteurs solubles de cytokines (IL-1beta, IFNγ), IL-6, antagonistes MC4-R, agonistes de la ghréline régulant le centre de l’appétit, inhibiteurs de la dégradation protéique, inhibiteurs spécifiques du PIF et LMF, etc.) seraient à envisager, pour leur action « anticatabolisante » et/ou orexigène. Des nutriments utilisés à dose pharmacologiques aux vertus anti-inflammatoires [11] sont également testés et certains (en particulier les acides gras n-3) sont maintenant fréquemment utilisés. Ce nouveau concept est nommé l’immunonutrition.

Tableau 3 Médicaments testés dans un but orexigène.

Immunonutrition : espoir, mythe ou réalité ?

Supplémentation en glutamine

La glutamine a par ailleurs des effets immunomodulateurs : activation et prolifération des lymphocytes, stimulation de la production des cytokines anti-inflammatoires et réduction de celles pro-inflammatoires in vitro et in vivo. La glutamine est également un précurseur du glutathion, antioxydant intracellulaire.

Enfin, le risque de stimulation de la croissance tumorale, suggéré par des études antérieures qui portaient sur des modèles de tumeurs volumineuses, n’a pas été confirmé par la suite. Mais il est légitime de continuer de se poser la question devant des tumeurs du tractus digestif.

À ce jour, son utilisation en cancérologie est une option validée en périopératoire et en hématologie (après greffe de moelle). Des études contrôlées de supplémentation en glutamine par voie parentérale [13] ou orale [14] n’ont pas mis en évidence d’effet préventif sur la sévérité des mucites ou des diarrhées, induites par la chimiothérapie. En revanche, chez des patients sélectionnés, la récidive de stomatite chimio-induite lors du cycle suivant est réduite significativement par une supplémentation orale en glutamine [15]. De même, lors d’une irradiation pelvienne, l’administration orale préventive de glutamine réduit significativement la sévérité histologique de l’atteinte rectale [16]. En cas de traitement par taxane, la glutamine diminuerait la neurotoxicité. Enfin, la possibilité de moduler le contenu intratumoral en glutathion et la pharmacocinétique de certains antimitotiques ouvre des perspectives intéressantes qu’il reste à évaluer cliniquement.

La supplémentation est actuellement possible : soit en donnant per os ou en IV un précurseur de la glutamine, l’alpha-cétoglutarate d’ornithine, soit en nutrition parentérale en apportant des acides aminés sous forme de dipeptides précurseurs de la glutamine.

Supplémentation en arginine

Supplémentation en acides gras n-3

Les études concernant l’utilisation des n-3 diffèrent aussi bien dans la sélection des patients, la méthodologie, les buts, la prescription des n-3. Or il a été montré clairement que l’effet est dose-dépendant. Une méta-analyse de 2007 [20] sur des études uniquement comparatives et prospectives ne permet pas de conclure quand à l’utilité des EPA. D’autres études doivent être poursuivies pour permettre de les proposer largement aux patients, pour quantifier la dose idéale. Une des études sélectionnées dans cette méta-analyse ne retrouve pas de différence significative lorsque les patients du groupe traité par EPA et du groupe placebo bénéficient tous deux également d’acétate de mégestrol. Néanmoins, une revue de la littérature [21] effectuée en 2007 sur toutes les études prospectives suggère l’intérêt des AGN à la dose d’au moins 1,5 g/j sur une période prolongée, au moins 8 semaines. Par comparaison, la consommation des Français en EPA et DHA est (ou devrait être) de 0,15 à 0,22 g par jour pour chacun. D’autres intérêts des n-3 ont été étudiés avec en particulier une possible potentialisation, mais qu’il faudrait confirmer, de l’activité des et de la radiation, et une diminution des toxicités digestives des traitements anticancéreux [19].

Il en existe différentes galéniques mais il n’y a pas de différence quant à la compliance entre les capsules ou les compléments alimentaires. Il semble néanmoins plus prometteur d’associer une supplémentation protéique et calorique (études positives chez l’animal). Il existe également une émulsion perfusable sur voie veineuse centrale ou périphérique contenant 1,25-2,82 g/flacon (100 mL) d’EPA et 1,44-3,09 g/flacon de DHA.

Supplémentation en antioxydants

Par comparaison, le tableau 4 résume les différents antioxydants, les besoins moyens et la dose recommandée dans une alimentation normale.

Tableau 4. 

Supplémentation en N-acétyl-cystéine

Privation en polyamines

De ces résultats a été développé un programme nutritionnel pauvre en polyamines ainsi qu’une boisson Castase®. Cette dernière couvre les besoins nutritionnels quotidiens (265 kcal/250 mL), et ne contient que très peu de polyamines (1,5 μg/100 mL). Elle est sans lactose et sans gluten et est enrichie en oméga 3 (1,8 g/250 mL). Cet aliment à prendre per os ou via une sonde entérale aurait un triple intérêt qu’il faudrait confirmer par des études de plus amples envergures : nutritif, anticancéreux et antalgique. Il a été montré qu’il stimulait les défenses immunitaires, améliorait la qualité de vie et diminuait les plaintes douloureuses. Le régime recommandé associe 6 solutés par jour et un petit déjeuner traditionnel (thé, café, biscottes, céréales) pendant 2 semaines ; puis 4 solutés par jour, un petit déjeuner traditionnel et un repas composé en tenant compte du taux de polyamines des aliments pendant 20 jours. La suite est réévaluée au cas par cas, avec la possibilité de refaire une cure. Une étude de phase I menée à Rennes chez 33 patients atteints d’un carcinome de prostate échappant à l’hormonothérapie, métastatique, a montré que l’association d’un tel régime avec une décontamination digestive (la microflore intestinale produisant une grande partie des polyamines utilisées par notre organisme) entraînait une stabilité pondérale, une diminution de la douleur, sur 5 semaines : une stabilité du PSA, un TDM stable, une diminution des PAL, un doublement du taux de lymphocytes, un meilleur état général [28].

Une telle alimentation est une approche innovante mais qui nécessite d’autres études de plus grande envergure pour la recommander de façon courante dans notre pratique quotidienne.

Conclusions

Il est maintenant courant dans la pratique de prescrire des compléments ou suppléments oraux puisqu’il est clairement établi que le support nutritionnel améliore l’état métabolique du malade sans entraîner une majoration de la croissance tumorale. Cette prescription pour être efficace doit être accompagné d’un suivi diététique régulier [22].

La place de la nutrition parentérale totale apparaît très restreinte malgré une certaine efficacité sur certains paramètres nutritionnels ou biologiques. L’influence de la nutrition parentérale sur la réponse à la chimiothérapie reste débattue. La nutrition entérale peut améliorer l’état nutritionnel mais n’influence ni la réponse tumorale, ni la survie, mais pourrait réduire certains effets secondaires des traitements (niveau de preuve A). Leur intérêt est majeur en cas de risque d’arrêt de traitements anticancéreux lié à la dégradation nutritionnelle (niveau de preuve A). Le meilleur exemple est celui des cancers ORL [25] où la nutrition entérale est bien tolérée et permet d’optimiser la stratégie thérapeutique [23]. La pose précoce d’une gastrostomie est dans ce cadre souvent souhaitable. Cette renutrition systématique est à l’étude, avec une évaluation de son impact sur la qualité de vie et surtout sur la conservation de l’intensité de dose en chimio et radiothérapie, et sur la survie.

D’autres approches ont été élaborées pour combattre la dénutrition propre aux patients cancéreux. Un traitement médicamenteux, avec des corticoïdes ou des progestatifs (niveau de preuve A), surtout en cas de syndrome inflammatoire, peut être une aide non négligeable. Ils seront plutôt prescrits en cure courte pour éviter les effets secondaires (niveau de preuve C) et en pesant le risque thrombogène vis-à-vis des progestatifs.

Les bénéfices éventuels de substrats spécifiques comme les immunonutriments sont encore en cours d’étude et n’ont pas été totalement évalués. Les essais sur la nutrition ne tiennent pas uniquement compte de la survie mais également de la qualité de vie ; et le maintien d’un poids correct est un élément majeur influant les scores de qualité de vie. Dans ce cadre, il faut peut-être prescrire d’avantage d’immunonutrition malgré le peu de recul, selon l’exemple des patients atteints de cancer du pancréas.

L’association de toutes ces thérapeutiques pourrait avoir encore plus d’efficacité en agissant à la fois sur l’appétit et sur l’anabolisme musculaire des patients atteints de cachexie cancéreuse [29]. Ainsi la meilleure approche semble être une combinaison de différents traitements. Mais il faut attendre la fin de l’étude ainsi que d’autres supplémentaires pour conclure de façon certaine sur la conduite nutritionnelle à tenir. De nombreuses pistes thérapeutiques restent à évaluer dans les années à venir. On pourrait identifier des patients répondeurs à l’EPA ou à la thalidomide, par exemple, peut-être liée au polymorphisme de certains gènes comme celui du récepteur du TNFα. La détection précoce du PIF ou des LMFs chez les patients cancéreux pourrait permettre de définir des groupes à haut risque de cachexie et donc de proposer à ces patients un traitement préventif, par exemple par une supplémentation par EPA. La nutrition en cancérologie est un point important, à ne pas prendre à la légère et tout ajout ou supplément de nutriment doit être inclus dans des protocoles et des études cliniques car tout n’est pas forcément avantageux chez un individu dont le métabolisme et les mécanismes de défense immunitaire sont altérés, d’où par exemple la méfiance vis-à-vis des antioxydants à dose pharmacologique. Il convient par conséquent de mettre également en garde les patients consommateurs de médecines dites « douces », et de dynamisants, qui en l’absence d’études peuvent être toxiques…

En annexe 1 sont rappelés les apports journaliers recommandés et les adjonctions à discuter au cas par cas.

Ainsi, nourrir un patient cancéreux ne revient pas à alimenter le cancer (niveau de preuve C) ! La détection plus précoce du processus cachectique voire le dépistage des patients à risque de cachexie est un élément clé dans le cadre de la prise en charge des soins complémentaires en cancérologie, et deviendra peut-être un des éléments clés de la prise en charge thérapeutique des cancers.

Apport nutritionnel.

Les apports journaliers recommandés en antioxydant chez un sujet sain sont :

• – les vitamines ;
  • – A (rétinol), 400-800 μg,
  • – β-carotène (pro-vitamine A), 3-5 mg,
  • – C, 60-120 mg,
  • – E, 10-15 mg ;
• – les oligo-éléments ;
  • – le sélénium, 52-70 μg,
  • – le zinc : 7,5-15 mg.

Les apports optimaux en acides gras oméga 3 [48] sont :

• – EPA > 0,22 g/j ;
• – DHA > 0,22 g/j.

Pour EPA + DHA : 0,65 g/j.

La quantité de fibres optimum pour un bon transit est de 25-30 g/j en associant solubles et insolubles.

Apports nutritionnels à discuter.

Régime pauvre en polyamines ?

Références

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