ARTICLE
Auteur(s) : W
Kaikani, P Bachmann
Centre régional Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon,
France
Article reçu le 30 Septembre 2008, accepté le 17 Février
2009
Introduction
Chez le sujet sain, l’apport alimentaire de substrats énergétiques,
protéiques et de nutriments spécifiques équilibre les besoins
nécessaires au maintien des fonctions physiologiques et de la
structure. La maladie cancéreuse s’accompagne, de façon
variable, d’une réduction des apports alimentaires et de
perturbations métaboliques, rompant cet équilibre et conduisant le
plus souvent à une dénutrition progressive. Cette dénutrition
aboutit, au maximum, au tableau de cachexie néoplasique, pouvant
entraîner le décès. Dans de nombreux cas, les traitements majorent
les besoins métaboliques et/ou réduisent la prise alimentaire,
rendant compte du caractère souvent iatrogène de cette comorbidité.
Il s’agit généralement d’une dénutrition proteino-énergétique
qui s’accompagne parfois de carences en nutriments spécifiques.
La prévalence de la dénutrition varie de 30 à 80 % selon la
population étudiée et les outils de détection utilisés [1-3].
Une enquête « un jour donné », réalisée en fin 2007 par
l’Interclan des centres de lutte contre le cancer, a porté sur 1
545 patients dont 83 % en traitement actif (ratio H/F : 0,75 ; 59,3
± 13,8 ans ; 23,4 % des patients ont plus de 70 ans) dans
17 centres. Dans cette enquête, la prévalence d’une dénutrition
attestée par une perte de poids au cours des six derniers mois de
plus de 10 % ou un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 17
avant 70 ans (< 21 après 70 ans) est de 27 %. Une
fréquence plus élevée de dénutrition est associée à un âge
supérieur 70 ans, au sexe masculin, à une localisation de la
tumeur sur les voies digestives proximales, à la présence de
métastases, à un traitement de radiothérapie, à des soins
palliatifs mais aussi à une obésité avec un IMC > 30, six mois
avant l’enquête [4]. Dans une autre enquête de 1 000 patients
italiens (sex-ratio : 1,8 ; âge moyen : 64 ans) porteurs de
cancers digestifs, tête et cou ou pulmonaires dépistés entre 2004
et 2007, une perte de poids de 10 % ou plus est notée dans 39,7 %
des cas [5].
Il peut paraître trivial de dire que la dénutrition influence,
négativement, le pronostic d’un malade porteur d’un cancer.
Cependant, la prise en charge nutritionnelle des malades est encore
bien souvent tardive [6]. À titre d’exemple, la moitié des
cancérologues anglais ne semblent pas prendre en compte ce risque
nutritionnel par manque de temps et dans 60 % des cas par
méconnaissance [7], en particulier, des recommandations de
pratiques cliniques qui existent cependant [8, 9].
Les principales conséquences de la dénutrition sont les
atteintes fonctionnelles, le retentissement pronostique et l’impact
économique.
Conséquences fonctionnelles de la dénutrition
Impact de la dénutrition sur le statut
fonctionnel et la qualité de vie
La dégradation du performans status (PS) est, habituellement,
associée à une perte de poids plus fréquente et plus importante
dans toutes les études importantes [2-5, 10]. Dans le domaine de la
qualité de vie (QdV), et quel que soit l’outil d’évaluation
utilisé, la dénutrition est associée à une atteinte constante.
Ainsi, dans l’étude descriptive de 907 patients de Nourrissat et
al., une association entre une perte de poids de 10 % ou plus et
une détérioration plus marquée de la QdV mesurée par le QLQ-C30 est
retrouvée dans tous les domaines (physique, fonctionnel, cognitif,
émotionnel, social) et pour presque tous les symptômes [10].
Cette atteinte plus marquée en cas de dénutrition concerne non
seulement les symptômes communs aux différentes tumeurs, mais aussi
ceux plus directement en rapport avec des symptômes propres à
certaines localisations (dysphagie, salivation, alimentation par
exemple pour les patients avec cancers des voies aérodigestives)
[11, 12].
Chez 271 patients recevant une radiothérapie pour des tumeurs
ORL, œsophagiennes, gastriques, colorectales, Ravasco et al. ont
émis l’hypothèse que la part imputable à la dégradation de la QdV
est de 30 % pour la dénutrition, au même niveau que la part liée à
la localisation tumorale elle-même [13].
Le prolongement des hospitalisations, du fait de la dénutrition,
peut être perçu comme une moindre QdV par le patient. De plus,
la dénutrition peut entraîner un trouble de l’image corporelle
[14].
Impact de la dénutrition sur la fonction
immunitaire
La dénutrition a un impact sur presque tous les systèmes de défense
immunitaire, et ce, à tel point que les tests immunitaires sont
encore utilisés pour quantifier le degré de dénutrition [15].
Ce déficit immunitaire concerne l’immunité à médiation
cellulaire et l’immunité humorale ; il est responsable d’infections
prolongées, répétées et d’une inefficacité des vaccinations.
Le déficit protéique joue un rôle prépondérant.
Il conditionne la prolifération des lymphocytes B et T, en
particulier, en présence des antigènes bactériens, diminue la
production des anticorps. Il diminue la sécrétion par les
macrophages des interleukines. L’immunité du tube digestif est
aussi altérée, favorisant les translocations bactériennes.
Les carences en micronutriments favorisent individuellement
une dépression des systèmes immunitaires spécifiques et non
spécifiques [16]. Cette immunodépression est une des causes des
infections nosocomiales. Schneieder et al. ont démontré que la
dénutrition était un facteur de risque indépendant d’infection
nosocomiale chez les sujets hospitalisés ; une dénutrition sévère,
mesurée par l’indice de risque nutritionnel de Buzby (nutrition
risk index, NRI = 1,519 [albuminémie] + 0,417 [poids actuel/poids
habituel] × 100), augmente le risque d’infection nosocomiale de 400
% selon eux [17].
Dans l’enquête récente de l’Interclan des CRLCC 2007, 37 % des
patients dénutris avaient reçu une antibiothérapie versus 23 % chez
les non-dénutris (p = 0,000 1) [4].
Une amélioration des paramètres immunitaires peut être obtenue
chez le sujet dénutri par une intervention nutritionnelle [18, 19,
20].
Métabolisme et toxicité des drogues
Il est particulièrement important de mieux connaître les
conséquences de la dénutrition, car la fenêtre thérapeutique est
étroite, la toxicité et l’efficacité des principaux cytotoxiques
étant avant tout liées à leur concentration et à l’exposition au
médicament plutôt qu’à la dose administrée. La dénutrition
chronique s’associe en particulier à des modifications au niveau de
l’absorption, de la liaison protéique, du métabolisme hépatique et
de l’élimination rénale ou biliaire des médicaments.
Les agents antinéoplasiques sont très fortement liés aux
protéines plasmatiques dont la concentration est abaissée en cas de
malnutrition. Il en résulte une augmentation de la forme libre
circulante du médicament avec une efficacité variable et une
toxicité augmentée. De même, les différentes voies du
métabolisme hépatique et, notamment, l’expression des isoenzymes du
cytochrome P450 sont altérées en cas de dénutrition. Par exemple,
dans un modèle de lapins soumis à une diète isocalorique appauvrie
en protéines comparée à une diète standard, on note une
augmentation de la demi-vie et une baisse de la clairance de la
doxorubicine ainsi qu’une augmentation de son métabolite actif
terminal, le doxorubicinol [21]. De même, chez le rat,
l’appauvrissement en protéines d’une diète isocalorique conduit à
une dénutrition modifiant la pharmacocinétique du méthotrexate et
la formation de son principal métabolite hépatique le
7-hydroxy-méthotrexate (retard d’absorption du méthotrexate,
élévation du pic du taux sanguin du fait d’une réduction de la
clairance, retard de l’entrée intracellulaire) [22]. L’impact de
l’état nutritionnel sur le métabolisme des médicaments est donc
connu, mais peu de données ont cependant analysé, chez l’homme,
l’influence de la malnutrition sur la pharmacocinétique des agents
antinéoplasiques [23]. Le témoin clinique de ces modifications
reste, probablement, la toxicité spécifique des différents agents ;
Dans une série de 1 555 patients avec cancers digestifs localement
avancés ou métastatiques, Andreyev et al. montrent que les patients
ayant perdu du poids ont plus de chance de développer une mucite
quel que soit le grade (p < 0,000 1) ou une mucite de grade
sévère 3 ou 4 (p < 0,005). De même, ils présentent, plus
fréquemment, une toxicité palmoplantaire (p < 0,000 1) et
spécialement de grade sévère 3 ou 4 (p < 0,002) [24].
Une prise en charge nutritionnelle adaptée peut améliorer la
toxicité ainsi que cela a été montré au cours de deux essais
récents, d’interventions diététiques en cours de radiothérapie
aussi bien pour les tumeurs colorectales que pour celles des voies
aérodigestives supérieures [25, 26].
Conséquences en termes de pronostic
Mortalité
La dénutrition est associée à une survie moindre ; pour les 3 047
patients inclus dans 12 protocoles de chimiothérapie de l’étude de
Dewys et al., quel que soit le type de tumeur, une perte de poids
dans les six mois précédant la chimiothérapie est associée à un
moins bon pronostic dans neuf protocoles de manière significative
[2]. Dans le cas du cancer du sein, la perte de poids est également
associée à une moindre réponse significative à la chimiothérapie
[27].
Plusieurs hypothèses pourraient être suggérées : la dénutrition
serait-elle le marqueur d’une maladie plus agressive, d’une
capacité diminuée à répondre à la chimiothérapie, d’un risque plus
élevé de toxicité ? En fait, la dénutrition est, probablement, un
facteur de moindre traitement des patients. Parmi les patients
analysés par Andreyev et al. ayant perdu du poids à l’admission,
ceux dont le poids se stabilise ou augmente sont comparés à ceux
qui continuent à maigrir dans les 120 premiers jours de traitement
; La survie est significativement réduite en cas de perte de
poids pour les tumeurs de l’estomac (p < 0,000 15) et du
colorectum (p < 0,000 1) [24]. Tous sites confondus, la survie
médiane dans cette étude est de 7,6 mois en présence d’une
perte de poids initiale versus 11,9 mois en son absence.
La durée du traitement, obtenue pour les 584 patients
inclus dans des essais prospectifs, est de 120,25 jours en cas
de perte de poids versus 150,5 jours sinon (p < 0,000 1) ;
cela correspond à 18 % de traitement, en moins, pour une durée de
24 semaines. Les mêmes facteurs sont avancés pour
expliquer la relation entre dénutrition et réponse à la
chimiothérapie au cours du cancer du poumon [28]. Chez 43 enfants
traités pour leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) par le même
protocole de chimiothérapie (27 non dénutris et 16 dénutris avant
le traitement), la survie sans récidive à cinq ans est de 83 % chez
les enfants non dénutris et de 26 % chez ceux qui présentaient une
dénutrition (p < 0,00 1) [29]. Alors que le nombre
d’enfants en rémission à la fin de la chimiothérapie était
identique dans les deux groupes, le taux de récidive était plus
élevé chez les sujets dénutris (56 vs 7 % ; p < 0,000 1) ;
Ces résultats sont attribués à la nécessité de réduire les
doses de chimiothérapie de maintenance du fait d’un taux plus
important de complications hématologiques (68 vs 11 %).
Les auteurs ont confirmé ce travail par une méta-analyse [30]
; pour eux, le risque relatif de ne pas être en vie et en rémission
après prise en charge d’une LAL était de 1,8 (IC 95 % : 1,72–1,88)
chez les sujets initialement dénutris.
Il convient enfin de noter qu’au stade palliatif avancé près de
80 % des patients sont dénutris et que certains travaux ont montré,
il y a plus de 30 ans, que 20 % d’entre eux n’auraient pour
seule cause décelable de décès que la cachexie [31].
Morbidité
En chirurgie, il est certain que la dénutrition sévère s’accompagne
d’une morbidité locale et infectieuse supérieure et d’une mortalité
accrue, du moins pour la chirurgie lourde. Il est utile de
rappeler l’étude des vétérans dans laquelle, quelle que soit la
méthode d’évaluation de la dénutrition, les malades (67 % de
cancers) dénutris ont eu plus de complications postopératoires que
les malades non dénutris [32] ; l’incidence était de 10 % pour les
complications non infectieuses et de 40 % pour les complications
infectieuses, statistiquement plus élevées que dans le groupe des
patients non dénutris. D’autres séries plus récentes de cancers
digestifs ont confirmé qu’au-delà de 10 % de perte de poids en six
mois, le risque de complications majeures augmente de façon
linéaire avec l’augmentation de la perte de poids [33].
Ce seuil de 10 % est retrouvé comme facteur prédictif de
complications postopératoires pour les patients présentant des
tumeurs de la tête et du cou [34].
La dénutrition est également un signe d’extension tumorale
pouvant s’accompagner pour le cancer gastrique, d’un taux de
résécabilité inférieure [35]. L’altération fonctionnelle liée à la
dénutrition est bien évidemment impliquée dans ce risque de
complication postopératoire, comme en témoignent, pour la chirurgie
pulmonaire, l’altération de la fonction respiratoire et une plus
grande mortalité postopératoire en cas de dénutrition [36, 37].
L’intervention nutritionnelle contribue à réduire la
morbimortalité péri-opératoire et le risque d’infections des
patients sévèrement dénutris [38-40].
Par ailleurs, l’intérêt d’une immunonutrition orale
préopératoire systématique a été étudié. Chez 305 malades non
sévèrement dénutris, randomisés pour recevoir, soit un complément
nutritionnel préopératoire (1 000 mL/j d’un mélange enrichi en
arginine, huile de poisson et nucléotides) par voie orale pendant
cinq jours, soit la même supplémentation préopératoire associée à
une nutrition entérale intrajéjunale postopératoire poursuivie
jusqu’à la reprise de l’alimentation, soit aucune intervention
nutritionnelle, l’immunonutrition réduit de moitié le risque de
complications infectieuses postopératoires [41]. Les résultats
des méta-analyses [42, 43] ont conduit à préconiser cette
immunonutrition avant toute chirurgie des cancers
gastro-intestinaux en France [44].
Conséquences économiques de la dénutrition
Les conséquences économiques de la dénutrition se mesurent en
termes d’allongement des durées d’hospitalisation et des coûts des
traitements [45]. Dans l’enquête Interclan des CRLCC de 2007, la
durée moyenne de séjour est de 13 ± 17 jours chez les sujets
non dénutris, et de 17 ± 36 jours chez les dénutris modérés et
de 20 ± 18 jours en cas de dénutrition sévère (p < 0,000 1)
[4].
La prise en charge nutritionnelle permet d’écourter la durée
d’hospitalisation. [46, 47] et de réduire les coûts [48, 49].
Conclusion
La dénutrition, quel que soit l’outil de détection utilisé, est
donc fréquemment observée en pathologie cancéreuse. Sa présence est
corrélée à une mortalité et à une morbidité plus importantes, à une
diminution de la qualité de vie, à une augmentation de la toxicité
de la chimiothérapie ainsi qu’aux complications postopératoires.
Les traitements dans bien des cas majorent cette dénutrition
et constituent un risque iatrogène à prendre en compte au même
titre que tous les autres. Le caractère maintenant plurimodal
(chirurgie, chimiothérapie et ou radiothérapie) du traitement de la
plupart des lésions à haut risque nutritionnel doit faire intégrer
une surveillance et une prise en charge nutritionnelle dès le
diagnostic dans le plan de soin. L’objectif est de pouvoir
administrer le meilleur traitement dans les meilleurs délais et
avec le moins de complication ou de toxicité.
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