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Consequences of a comorbidity often neglected in oncology: malnutrition


Bulletin du Cancer. Volume 96, Number 6, 659-64, juin 2009, Dossier thématique

DOI : 10.1684/bdc.2009.0875

Résumé   Summary  

Author(s) : W Kaikani, P Bachmann , Centre régional Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France.

Summary : Malnutrition is a common problem in patients with cancer, with a prevalence ranging between 30 and 80%, depending on the criteria used to determine malnutrition and patient characteristics. Malnutrition is a major cause of morbidity and mortality in cancer patients. It is associated with functional impairment, as well as poor outcome and quality of life. The impact on morbidity is persistent, with increased susceptibility to treatment-related adverse events, infection and postoperative complications. Significant weight loss is generally associated with higher mortality, possibly because it makes it impossible to administer the optimal therapeutic program in order to stabilize or cure the disease, in particular because of the patient’s poor clinical condition or of increased treatment toxicity. In late stage patients, cachexia can be a direct cause of death. Studies have shown that direct or indirect complications of clinical malnutrition have economic implications\; the number and length of hospital stays, as well as treatment and managements costs, are significantly increased in malnourished patients. Since the risk of hospital malnutrition can no longer be ignored, early nutritional assessment at the time of cancer diagnosis is mandatory in order to initiate timely nutritional therapy.

Keywords : cancer, cancer-associated malnutrition, complications, morbidity, mortality

ARTICLE

Auteur(s) : W Kaikani, P Bachmann

Centre régional Léon-Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon, France

Article reçu le 30 Septembre 2008, accepté le 17 Février 2009

Introduction

Chez le sujet sain, l’apport alimentaire de substrats énergétiques, protéiques et de nutriments spécifiques équilibre les besoins nécessaires au maintien des fonctions physiologiques et de la structure. La maladie cancéreuse s’accompagne, de façon variable, d’une réduction des apports alimentaires et de perturbations métaboliques, rompant cet équilibre et conduisant le plus souvent à une dénutrition progressive. Cette dénutrition aboutit, au maximum, au tableau de cachexie néoplasique, pouvant entraîner le décès. Dans de nombreux cas, les traitements majorent les besoins métaboliques et/ou réduisent la prise alimentaire, rendant compte du caractère souvent iatrogène de cette comorbidité. Il s’agit généralement d’une dénutrition proteino-énergétique qui s’accompagne parfois de carences en nutriments spécifiques.

La prévalence de la dénutrition varie de 30 à 80 % selon la population étudiée et les outils de détection utilisés [1-3].

Une enquête « un jour donné », réalisée en fin 2007 par l’Interclan des centres de lutte contre le cancer, a porté sur 1 545 patients dont 83 % en traitement actif (ratio H/F : 0,75 ; 59,3 ± 13,8 ans ; 23,4 % des patients ont plus de 70 ans) dans 17 centres. Dans cette enquête, la prévalence d’une dénutrition attestée par une perte de poids au cours des six derniers mois de plus de 10 % ou un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 17 avant 70 ans (< 21 après 70 ans) est de 27 %. Une fréquence plus élevée de dénutrition est associée à un âge supérieur 70 ans, au sexe masculin, à une localisation de la tumeur sur les voies digestives proximales, à la présence de métastases, à un traitement de radiothérapie, à des soins palliatifs mais aussi à une obésité avec un IMC > 30, six mois avant l’enquête [4]. Dans une autre enquête de 1 000 patients italiens (sex-ratio : 1,8 ; âge moyen : 64 ans) porteurs de cancers digestifs, tête et cou ou pulmonaires dépistés entre 2004 et 2007, une perte de poids de 10 % ou plus est notée dans 39,7 % des cas [5].

Il peut paraître trivial de dire que la dénutrition influence, négativement, le pronostic d’un malade porteur d’un cancer. Cependant, la prise en charge nutritionnelle des malades est encore bien souvent tardive [6]. À titre d’exemple, la moitié des cancérologues anglais ne semblent pas prendre en compte ce risque nutritionnel par manque de temps et dans 60 % des cas par méconnaissance [7], en particulier, des recommandations de pratiques cliniques qui existent cependant [8, 9].

Les principales conséquences de la dénutrition sont les atteintes fonctionnelles, le retentissement pronostique et l’impact économique.

Conséquences fonctionnelles de la dénutrition

Impact de la dénutrition sur le statut fonctionnel et la qualité de vie

La dégradation du performans status (PS) est, habituellement, associée à une perte de poids plus fréquente et plus importante dans toutes les études importantes [2-5, 10]. Dans le domaine de la qualité de vie (QdV), et quel que soit l’outil d’évaluation utilisé, la dénutrition est associée à une atteinte constante. Ainsi, dans l’étude descriptive de 907 patients de Nourrissat et al., une association entre une perte de poids de 10 % ou plus et une détérioration plus marquée de la QdV mesurée par le QLQ-C30 est retrouvée dans tous les domaines (physique, fonctionnel, cognitif, émotionnel, social) et pour presque tous les symptômes [10].

Cette atteinte plus marquée en cas de dénutrition concerne non seulement les symptômes communs aux différentes tumeurs, mais aussi ceux plus directement en rapport avec des symptômes propres à certaines localisations (dysphagie, salivation, alimentation par exemple pour les patients avec cancers des voies aérodigestives) [11, 12].

Chez 271 patients recevant une radiothérapie pour des tumeurs ORL, œsophagiennes, gastriques, colorectales, Ravasco et al. ont émis l’hypothèse que la part imputable à la dégradation de la QdV est de 30 % pour la dénutrition, au même niveau que la part liée à la localisation tumorale elle-même [13].

Le prolongement des hospitalisations, du fait de la dénutrition, peut être perçu comme une moindre QdV par le patient. De plus, la dénutrition peut entraîner un trouble de l’image corporelle [14].

Impact de la dénutrition sur la fonction immunitaire

La dénutrition a un impact sur presque tous les systèmes de défense immunitaire, et ce, à tel point que les tests immunitaires sont encore utilisés pour quantifier le degré de dénutrition [15]. Ce déficit immunitaire concerne l’immunité à médiation cellulaire et l’immunité humorale ; il est responsable d’infections prolongées, répétées et d’une inefficacité des vaccinations. Le déficit protéique joue un rôle prépondérant. Il conditionne la prolifération des lymphocytes B et T, en particulier, en présence des antigènes bactériens, diminue la production des anticorps. Il diminue la sécrétion par les macrophages des interleukines. L’immunité du tube digestif est aussi altérée, favorisant les translocations bactériennes. Les carences en micronutriments favorisent individuellement une dépression des systèmes immunitaires spécifiques et non spécifiques [16]. Cette immunodépression est une des causes des infections nosocomiales. Schneieder et al. ont démontré que la dénutrition était un facteur de risque indépendant d’infection nosocomiale chez les sujets hospitalisés ; une dénutrition sévère, mesurée par l’indice de risque nutritionnel de Buzby (nutrition risk index, NRI = 1,519 [albuminémie] + 0,417 [poids actuel/poids habituel] × 100), augmente le risque d’infection nosocomiale de 400 % selon eux [17].

Dans l’enquête récente de l’Interclan des CRLCC 2007, 37 % des patients dénutris avaient reçu une antibiothérapie versus 23 % chez les non-dénutris (p = 0,000 1) [4].

Une amélioration des paramètres immunitaires peut être obtenue chez le sujet dénutri par une intervention nutritionnelle [18, 19, 20].

Métabolisme et toxicité des drogues

Il est particulièrement important de mieux connaître les conséquences de la dénutrition, car la fenêtre thérapeutique est étroite, la toxicité et l’efficacité des principaux cytotoxiques étant avant tout liées à leur concentration et à l’exposition au médicament plutôt qu’à la dose administrée. La dénutrition chronique s’associe en particulier à des modifications au niveau de l’absorption, de la liaison protéique, du métabolisme hépatique et de l’élimination rénale ou biliaire des médicaments. Les agents antinéoplasiques sont très fortement liés aux protéines plasmatiques dont la concentration est abaissée en cas de malnutrition. Il en résulte une augmentation de la forme libre circulante du médicament avec une efficacité variable et une toxicité augmentée. De même, les différentes voies du métabolisme hépatique et, notamment, l’expression des isoenzymes du cytochrome P450 sont altérées en cas de dénutrition. Par exemple, dans un modèle de lapins soumis à une diète isocalorique appauvrie en protéines comparée à une diète standard, on note une augmentation de la demi-vie et une baisse de la clairance de la doxorubicine ainsi qu’une augmentation de son métabolite actif terminal, le doxorubicinol [21]. De même, chez le rat, l’appauvrissement en protéines d’une diète isocalorique conduit à une dénutrition modifiant la pharmacocinétique du méthotrexate et la formation de son principal métabolite hépatique le 7-hydroxy-méthotrexate (retard d’absorption du méthotrexate, élévation du pic du taux sanguin du fait d’une réduction de la clairance, retard de l’entrée intracellulaire) [22]. L’impact de l’état nutritionnel sur le métabolisme des médicaments est donc connu, mais peu de données ont cependant analysé, chez l’homme, l’influence de la malnutrition sur la pharmacocinétique des agents antinéoplasiques [23]. Le témoin clinique de ces modifications reste, probablement, la toxicité spécifique des différents agents ; Dans une série de 1 555 patients avec cancers digestifs localement avancés ou métastatiques, Andreyev et al. montrent que les patients ayant perdu du poids ont plus de chance de développer une mucite quel que soit le grade (p < 0,000 1) ou une mucite de grade sévère 3 ou 4 (p < 0,005). De même, ils présentent, plus fréquemment, une toxicité palmoplantaire (p < 0,000 1) et spécialement de grade sévère 3 ou 4 (p < 0,002) [24].

Une prise en charge nutritionnelle adaptée peut améliorer la toxicité ainsi que cela a été montré au cours de deux essais récents, d’interventions diététiques en cours de radiothérapie aussi bien pour les tumeurs colorectales que pour celles des voies aérodigestives supérieures [25, 26].

Conséquences en termes de pronostic

Mortalité

La dénutrition est associée à une survie moindre ; pour les 3 047 patients inclus dans 12 protocoles de chimiothérapie de l’étude de Dewys et al., quel que soit le type de tumeur, une perte de poids dans les six mois précédant la chimiothérapie est associée à un moins bon pronostic dans neuf protocoles de manière significative [2]. Dans le cas du cancer du sein, la perte de poids est également associée à une moindre réponse significative à la chimiothérapie [27].

Plusieurs hypothèses pourraient être suggérées : la dénutrition serait-elle le marqueur d’une maladie plus agressive, d’une capacité diminuée à répondre à la chimiothérapie, d’un risque plus élevé de toxicité ? En fait, la dénutrition est, probablement, un facteur de moindre traitement des patients. Parmi les patients analysés par Andreyev et al. ayant perdu du poids à l’admission, ceux dont le poids se stabilise ou augmente sont comparés à ceux qui continuent à maigrir dans les 120 premiers jours de traitement ; La survie est significativement réduite en cas de perte de poids pour les tumeurs de l’estomac (p < 0,000 15) et du colorectum (p < 0,000 1) [24]. Tous sites confondus, la survie médiane dans cette étude est de 7,6 mois en présence d’une perte de poids initiale versus 11,9 mois en son absence. La durée du traitement, obtenue pour les 584 patients inclus dans des essais prospectifs, est de 120,25 jours en cas de perte de poids versus 150,5 jours sinon (p < 0,000 1) ; cela correspond à 18 % de traitement, en moins, pour une durée de 24 semaines. Les mêmes facteurs sont avancés pour expliquer la relation entre dénutrition et réponse à la chimiothérapie au cours du cancer du poumon [28]. Chez 43 enfants traités pour leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) par le même protocole de chimiothérapie (27 non dénutris et 16 dénutris avant le traitement), la survie sans récidive à cinq ans est de 83 % chez les enfants non dénutris et de 26 % chez ceux qui présentaient une dénutrition (p < 0,00 1) [29]. Alors que le nombre d’enfants en rémission à la fin de la chimiothérapie était identique dans les deux groupes, le taux de récidive était plus élevé chez les sujets dénutris (56 vs 7 % ; p < 0,000 1) ; Ces résultats sont attribués à la nécessité de réduire les doses de chimiothérapie de maintenance du fait d’un taux plus important de complications hématologiques (68 vs 11 %). Les auteurs ont confirmé ce travail par une méta-analyse [30] ; pour eux, le risque relatif de ne pas être en vie et en rémission après prise en charge d’une LAL était de 1,8 (IC 95 % : 1,72–1,88) chez les sujets initialement dénutris.

Il convient enfin de noter qu’au stade palliatif avancé près de 80 % des patients sont dénutris et que certains travaux ont montré, il y a plus de 30 ans, que 20 % d’entre eux n’auraient pour seule cause décelable de décès que la cachexie [31].

Morbidité

En chirurgie, il est certain que la dénutrition sévère s’accompagne d’une morbidité locale et infectieuse supérieure et d’une mortalité accrue, du moins pour la chirurgie lourde. Il est utile de rappeler l’étude des vétérans dans laquelle, quelle que soit la méthode d’évaluation de la dénutrition, les malades (67 % de cancers) dénutris ont eu plus de complications postopératoires que les malades non dénutris [32] ; l’incidence était de 10 % pour les complications non infectieuses et de 40 % pour les complications infectieuses, statistiquement plus élevées que dans le groupe des patients non dénutris. D’autres séries plus récentes de cancers digestifs ont confirmé qu’au-delà de 10 % de perte de poids en six mois, le risque de complications majeures augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la perte de poids [33]. Ce seuil de 10 % est retrouvé comme facteur prédictif de complications postopératoires pour les patients présentant des tumeurs de la tête et du cou [34].

La dénutrition est également un signe d’extension tumorale pouvant s’accompagner pour le cancer gastrique, d’un taux de résécabilité inférieure [35]. L’altération fonctionnelle liée à la dénutrition est bien évidemment impliquée dans ce risque de complication postopératoire, comme en témoignent, pour la chirurgie pulmonaire, l’altération de la fonction respiratoire et une plus grande mortalité postopératoire en cas de dénutrition [36, 37].

L’intervention nutritionnelle contribue à réduire la morbimortalité péri-opératoire et le risque d’infections des patients sévèrement dénutris [38-40].

Par ailleurs, l’intérêt d’une immunonutrition orale préopératoire systématique a été étudié. Chez 305 malades non sévèrement dénutris, randomisés pour recevoir, soit un complément nutritionnel préopératoire (1 000 mL/j d’un mélange enrichi en arginine, huile de poisson et nucléotides) par voie orale pendant cinq jours, soit la même supplémentation préopératoire associée à une nutrition entérale intrajéjunale postopératoire poursuivie jusqu’à la reprise de l’alimentation, soit aucune intervention nutritionnelle, l’immunonutrition réduit de moitié le risque de complications infectieuses postopératoires [41]. Les résultats des méta-analyses [42, 43] ont conduit à préconiser cette immunonutrition avant toute chirurgie des cancers gastro-intestinaux en France [44].

Conséquences économiques de la dénutrition

Les conséquences économiques de la dénutrition se mesurent en termes d’allongement des durées d’hospitalisation et des coûts des traitements [45]. Dans l’enquête Interclan des CRLCC de 2007, la durée moyenne de séjour est de 13 ± 17 jours chez les sujets non dénutris, et de 17 ± 36 jours chez les dénutris modérés et de 20 ± 18 jours en cas de dénutrition sévère (p < 0,000 1) [4].

La prise en charge nutritionnelle permet d’écourter la durée d’hospitalisation. [46, 47] et de réduire les coûts [48, 49].

Conclusion

La dénutrition, quel que soit l’outil de détection utilisé, est donc fréquemment observée en pathologie cancéreuse. Sa présence est corrélée à une mortalité et à une morbidité plus importantes, à une diminution de la qualité de vie, à une augmentation de la toxicité de la chimiothérapie ainsi qu’aux complications postopératoires. Les traitements dans bien des cas majorent cette dénutrition et constituent un risque iatrogène à prendre en compte au même titre que tous les autres. Le caractère maintenant plurimodal (chirurgie, chimiothérapie et ou radiothérapie) du traitement de la plupart des lésions à haut risque nutritionnel doit faire intégrer une surveillance et une prise en charge nutritionnelle dès le diagnostic dans le plan de soin. L’objectif est de pouvoir administrer le meilleur traitement dans les meilleurs délais et avec le moins de complication ou de toxicité.

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