L ’analyse du métabolome suggère un rôle potentiel majeur de la sarcosine dans la progression du cancer de la pros

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Auteur(s) : Jean-Marie Darbon

Le métabolome (appelé ainsi par analogie avec les termes, génome, transcriptome, protéome…) désigne l’ensemble des composés organiques de petite taille, les métabolites, présents dans une cellule, un tissu ou un milieu biologique. L’analyse de ce métabolome pourrait permettre la mise en évidence de signatures moléculaires (à l’instar des signatures génomiques) capables de discriminer les tissus cancéreux des tissus sains.

C’est cette approche récente que le groupe d’Arul Chinnaiyan de l’Université Ann Harbor dans le Michigan a adoptée dans le cas du cancer de la prostate. En utilisant la chromatographie liquide et gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, Sreekumar et al. [1] ont ainsi recherché les métabolites différenciant le tissu prostatique sain du tissu prostatique cancéreux, issu de cancer localisé ou métastatique. Parmi les 626 métabolites recensés, 87 distinguaient les tumeurs primaires des tissus sains, 226 discriminaient les tissus provenant de cancers localisés de ceux issus de cancers métastatiques. Six des métabolites communs aux tissus sains et cancéreux voyaient leur concentration augmentée de façon marquée au fur et à mesure de la progression tumorale. Les auteurs ont alors focalisé leur attention sur l’un de ces 6 métabolites, la sarcosine, dérivé méthylé de la glycine, du fait des liens démontrés dans des études antérieures entre l’augmentation du métabolisme des acides aminés et de l’activité méthyltransférase, d’une part, et la progression du cancer de la prostate, d’autre part [2, 3].

En utilisant une méthode particulièrement spécifique et sensible (limite de détection : 10 femtomoles) pour mesurer les taux de métabolites dans les spécimens biologiques, les auteurs ont confirmé, dans une deuxième série d’échantillons, l’augmentation de la concentration de sarcosine dans les tumeurs localisées (n = 36) par rapport aux tissus sains (n = 25 ; p = 4 x 10^-11) et dans les cancers métastatiques (n = 28) par rapport aux cancers localisés (p = 6 x 10^-11).

Ces résultats ont conduit Sreekumar et al. à postuler que la sarcosine pourrait être un biomarqueur prédictif de l’évolution du cancer de la prostate. La mesure des taux de sarcosine dans les urines de patients ayant subi des biopsies prostatiques montre que les concentrations du métabolite dans les urines des patients avec biopsies positives (n = 44) sont significativement plus élevées que celles observées dans les urines de patients avec biopsies négatives (n = 51). La mesure des taux urinaires de sarcosine apparaît en outre plus prédictive que celle des taux sériques de PSA, lorsque ceux-ci sont compris dans la zone intermédiaire de 2 à 10 ng/mL.

Les auteurs se sont ensuite attachés à démontrer la signification biologique de l’augmentation de sarcosine au cours de la progression du cancer. Ils ont pour cela entrepris une étude sur modèles cellulaires. Ils ont montré que les taux du métabolite sont plus élevés dans les lignées cancéreuses de prostate par rapport à ceux mesurés dans les cellules épithéliales prostatiques normales ou immortalisées. De plus, les taux de sarcosine sont remarquablement bien corrélés au caractère invasif des différentes lignées cancéreuses testées. L’addition de sarcosine dans les milieux de culture confère une capacité invasive aux cellules épithéliales prostatiques normales. Il en va de même lorsque l’on induit une surexpression de l’histone méthyltransférase EZH2 dans ces cellules (on observe alors une augmentation marquée de la concentration de sarcosine dans les cellules).

La conversion de la glycine en sarcosine est assurée par la glycine N-méthyltransférase (GNMT). Les taux de sarcosine sont également dépendants de l’activité de la sarcosine déshydrogénase (SADH) qui reconvertit la sarcosine en glycine et de la diméthylglycine déshydrogénase (DMGDH) qui génère de la sarcosine à partir de diméthylglycine. L’extinction par RNAi de l’expression de GNMT ou de DMGDH dans les cellules de cancer de prostate DU145 réduit sensiblement leur capacité invasive. A contrario, l’extinction de SADH dans les cellules épithéliales prostatiques normales confère à ces cellules le caractère invasif.

Enfin, Sreekumar et al. ont recherché une éventuelle régulation, par le récepteur des androgènes (AR) ou les gènes de la famille ETS (ERG, ETV1), de l’expression des gènes contrôlant les taux cellulaires de sarcosine. Le traitement par les androgènes des cellules de cancer de prostate VCaP (ERG positives) ou LNCaP (ETV1 positives) induit une augmentation de GNMT et une diminution concomitante de SARDH. Des expériences d’immuno-précipitation de chromatine montrent une liaison directe d’AR et d’ERG sur les promoteurs de GNMT et de SARDH dans les deux types cellulaires alors que seul AR se lie sur les deux promoteurs dans les cellules LNCaP. Très logiquement, la surexpression d’ERG ou d’ETV1 dans les cellules épithéliales prostatiques non cancéreuses est associée à une augmentation de la concentration de sarcosine alors que l’extinction de l’expression du gène de fusion TMPRSS2-ERG dans les cellules cancéreuses VCaP induit une diminution de la concentration de sarcosine et de la capacité invasive des cellules.

En résumé, cette étude est une illustration magistrale de l’intérêt que peut avoir l’analyse du métabolome, avec la mise en évidence d’un nouveau type de signature moléculaire, complétant celles plus classiques apportées par les études génomiques. En second lieu, ce travail met en exergue le rôle potentiel majeur que pourrait avoir la sarcosine dans la progression du cancer de la prostate. Il reste cependant à réconcilier cette fonction avec l’observation antérieure d’une diminution de l’expression de l’enzyme GNMT (et donc potentiellement du taux de sarcosine) au cours de la progression des cancers de la prostate [4]. Enfin, à l’instar des autres métabolites signant la progression tumorale mais qui n’ont pas été étudiés plus avant dans ce travail, la sarcosine apparaît comme un biomarqueur susceptible de compléter et peut-être de surpasser les marqueurs existants ou en cours de validation.

Références

2 Tomlins SA, Laxman B, Dhanasekaran SM, Helgeson BE, Cao X, Morris DS, et al. Distinct classes of chromosomal rearrangements create oncogenic ETS gene fusions in prostate cancer. Nature 2007 ; 448 : 595-9.

3 Varambally S, Dhanasekaran SM, Zhou M, Barrette TR, Kumar-Sinha C, Sanda MG, et al. The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer. Nature 2002 ; 419 : 624-9.

4 Huang YC, Lee CM, Chen M, Chung MY, Chang YH, Huang WJ, et al. Haplotypes, loss of heterozygosity, and expression levels of glycine N-methyltransferase in prostate cancer. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 1412-20.