Association of radiotherapy and chemotherapy: targeted therapies in gynecological cancers

ARTICLE

Auteur(s) : I Barillot¹, C Haie-Meder²

¹Université François-Rabelais, centre régional universitaire de cancérologie Henry-S.-Kaplan, CHU de Tours, hôpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37000 Tours, France
²Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France

Article reçu le 1 Juin 2008, accepté le 5 Novembre 2008

Introduction

Les premiers résultats concernant les associations de radiothérapie et de chimiothérapie concomitantes ont été rapportés à la fin des années 1970 pour les cancers du col utérin, et dès le milieu des années 1980 pour les cancers avancés vulvovaginaux comme une alternative à la chirurgie lourde. Cependant, ces résultats jugés significatifs dans certaines séries sont restés très confidentiels [6, 7]. Les premiers essais randomisés de radiothérapie et de chimiothérapie concomitantes à base de sels de platine, chez des patientes porteuses de cancers du col utérin localement avancés ou présentant un envahissement ganglionnaire, n’ont pas permis de mettre en évidence un bénéfice significatif [8-10]. Il a fallu attendre la fin des années 1990 pour que des essais portant sur des effectifs suffisants et présentant moins de biais méthodologiques permettent de démontrer la supériorité incontestable du traitement combiné sur la radiothérapie seule [11-15].

Les cancers de l’endomètre sont diagnostiqués dans environ 90 % des cas à un stade précoce, et la chirurgie, suivie de radiothérapie adjuvante, permet d’obtenir des taux de contrôle local entre 90 et 100 %, et des taux de survie globale qui varient de 70 à 98 % à cinq ans. La chimiothérapie n’a longtemps été envisagée que dans le cadre de la prise en charge de lésions extrêmement évoluées localement ou métastatiques (ganglionnaire massif ou viscéral) [16, 17]. Le rationnel pour une utilisation combinée de la radiothérapie et de la chimiothérapie en postopératoire n’a été établi que récemment.

La modulation pharmacologique des radiations ionisantes, lors du traitement des cancers gynécologiques, a débuté dès les années 1980, plus particulièrement dans le cadre de la prise en charge des cancers du col utérin. Cependant, comme les essais d’association de radiothérapie et de radiosensibilisants n’ont conduit à aucun résultat positif ou, au contraire, à l’émergence d’effets délétères [18-20], cette voie de recherche a été totalement abandonnée pendant 20 ans. Récemment s’est ouverte une nouvelle voie d’utilisation des thérapeutiques ciblées qui ont la capacité de bloquer la transmission de signaux cytoprotecteurs radio-induits et donc d’agir comme radiosensibilisants [21].

Cette revue de la littérature a pour but de faire le point sur l’état actuel de l’utilisation des associations de radiochimiothérapie concomitante dans les cancers gynécologiques, à l’exception des tumeurs ovariennes, et de dégager des voies d’avenir.

Cancers du col utérin

Association radiochimiothérapie

Depuis une quinzaine d’années, de nombreuses études ont évalué l’apport d’une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie externe dans ces cancers du col utérin localement évolués, qui représentent plus de 50 % des cancers du col [22]. Les premières études ont surtout porté sur l’association des radiations ionisantes avec la mitomycine C (par analogie au cancer du canal anal) et l’hydroxyurée [23, 24]. L’amélioration de 10 % du contrôle pelvien, initialement observée par Thomas et al. par comparaison à une série historique [25], grâce à l’adjonction de 5-FU-mitomycine C à la radiothérapie, n’a jamais été confirmée par d’autres études. L’hydroxyurée, qui a démontré un potentiel de radiosensibilisation par blocage du cycle cellulaire, a été comparée à un placebo, puis a été associée avec une immunothérapie et, enfin, avec du misonidazole dans trois essais successifs du Gynecology Oncology Group (GOG) [3, 6, 26]. Le premier, très critiquable, du fait d’un nombre très important de patients inévaluables, a montré une amélioration de la médiane de survie de six mois, jugée suffisante pour proposer l’association radiothérapie-hydroxyurée comme le traitement de référence des stades IIIb dans les essais suivants. Cependant, les résultats de ces autres essais ont été moins probants, l’association radiothérapie-hydroxyurée-misonidazole ayant eu un impact défavorable [6]. Les étapes suivantes ont été marquées par l’utilisation de la radiochimiothérapie concomitante « standard » à base de sels de platine. Les premiers essais de phase III, comparant la radiochimiothérapie avec cisplatine à l’irradiation seule dans les stades localement avancés, ont cependant longtemps fait douter de l’efficacité d’une telle approche. Bien que les taux de réponse immédiate fussent en moyenne de 10 % supérieurs avec le traitement combiné, aucun impact sur la survie n’a pu être démontré dans ces premiers essais, alors que le taux de complications était significativement augmenté [8-10]. Début 1999, les résultats de cinq essais thérapeutiques montrant l’efficacité de l’association radiothérapie-cisplatine sont venus relancer le débat. Depuis cette époque, plus de 20 essais randomisés ont été réalisés, et deux méta-analyses ont été publiées. Les résultats des principaux essais sont résumés dans le tableau 1. La première méta-analyse portant sur les 19 premiers essais publiés a rassemblé les données de 4 580 patientes et montré une augmentation significative de la survie globale de 12 %, grâce à la chimioradiothérapie (risque relatif [RR] = 1,20 ; IC 95 % = [1,14-1,26] ; p < 0,001). La survie sans maladie était également plus élevée de façon statistiquement significative dans le bras chimioradiothérapie (bénéfice : 16 % et RR = 1,26 ; IC 95 % = [1,17-1,35] ; p < 0,001). Cette amélioration de la survie était en rapport avec une diminution significative des récidives locales et métastatiques. Les taux de survie les plus élevés ont été mis en évidence chez les patientes ayant reçu un sel de platine (carboplatine, cisplatine) [p < 0,0001], et le bénéfice était également plus marqué dans les essais incluant une proportion élevée de cancers de stades I et II [27]. Aucun bénéfice statistiquement significatif de la chimioradiothérapie n’a été réellement mis en évidence pour les tumeurs localement évoluées (de stades III et IV) peut-être en raison de la faiblesse des effectifs inclus. Cependant, dans la majorité des essais, les résultats en termes de contrôle local sont meilleurs que ceux observés avec la radiothérapie seule. La toxicité gastro-intestinale et hématologique est plus importante dans le groupe chimio-radiothérapie ; cependant, les détails sur la toxicité tardive étant peu renseignés dans ces premiers essais, il n’a pas été possible de conclure à une augmentation des complications tardives avec la chimioradiothérapie [27]. L’analyse à huit ans des résultats de l’essai RTOG 90-01 semble confirmer l’hypothèse de l’absence de complications à long terme de cette association par comparaison à la radiothérapie seule, mais un recul encore plus long est nécessaire avant de conclure sur ces seules données [28]. Green et al., en 2005, ont réactualisé les données de cette première méta-analyse en incluant les derniers essais thérapeutiques de phase III publiés ou non encore publiés, portant ainsi le nombre d’essais analysés à 24 et le nombre total de patientes à 4 921 [29]. Cette nouvelle analyse confirme les résultats de la précédente en affinant le bénéfice apporté par le traitement combiné : respectivement, 10 et 13 % de gain de taux de survie sans récidive et de survie globale.

Bien que l’association d’une chimiothérapie à la radiothérapie soit utilisée de manière standard chez les patientes présentant une tumeur de plus de 4 cm et/ou présentant un envahissement ganglionnaire, il n’en demeure pas moins que nous ne savons pas si une polychimiothérapie est supérieure à une monothérapie, et si les schémas actuels (cisplatine seul, ou cisplatine et 5-FU) sont optimaux [30]. La supériorité de la combinaison cisplatine-5-FU-radiothérapie a été particulièrement défendue par le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), puisque l’essai 90-01, qui utilisait cette combinaison, démontrait de meilleurs résultats par rapport aux autres essais conduits sur la même période qui étaient basés sur l’association cisplatine hebdomadaire-radiothérapie [28]. Cependant, les résultats de l’essai GOG-165 publiés plus récemment, dont l’objectif était de comparer les deux schémas, n’ont pas permis de confirmer cette hypothèse [31]. L’association de la radiothérapie avec de nouveaux médicaments ; tels que le paclitaxel, la tirapazamine, le topotécan et la vinorelbine, qui agissent comme radiosensibilisants avec un meilleur effet antitumoral et une toxicité moindre sur les tissus sains [32, 33], n’a fait l’objet que d’essais de phases I, I-II ou II. Ces associations sont faisables mais devront donc être comparées au traitement de référence dans le cadre d’essais de phase III [34, 35].

Les résultats de ces études de radiochimiothérapie ne s’appliquent pas aux patientes qui ont un envahissement ganglionnaire lombo-aortique. Pour ces dernières, aucun standard thérapeutique n’a été à ce jour établi. De même, dans toutes ces études, aucune stratification n’a été faite sur le type histologique. Les adénocarcinomes auraient des modalités d’évolution différentes avec un risque métastatique plus grand [36]. Enfin, l’impact sur les résultats des techniques optimisées de radiothérapie externe et de curiethérapie associées à la chimiothérapie est inconnu. Par manque de données de niveau A, nous ne pouvons pas l’évaluer. Des résultats prometteurs ont été rapportés par l’équipe de Pittsburhg, concernant l’association radiothérapie avec modulation d’intensité-chimiothérapie concomitante pour l’irradiation des patientes présentant une extension tumorale lombo-aortique, avec des taux actuariels à deux ans de contrôle local, de survie sans récidive, de survie globale et de toxicité sévère de 80, 51, 65 et 10 %, respectivement [37]. L’équipe de Chicago a démontré la capacité de la radiothérapie avec modulation d’intensité à diminuer potentiellement le taux de toxicité hématologique des patientes traitées par irradiation et chimiothérapie concomitante, grâce à une diminution de 15 % du volume de crête iliaque recevant une dose d’au moins 40 % de la dose prescrite [38]. Les résultats de l’impact de la mise en œuvre d’une technique de curiethérapie optimisée par l’imagerie, après l’association radiochimiothérapie concomitante, montrent une augmentation spectaculaire du contrôle local (85 % à trois ans) des stades localement avancés, ce qui n’avait jamais pu être obtenu par aucun traitement combiné auparavant [39].

Tableau 1 Synthèse des résultats des essais de phase III de radiochimiothérapie concomitante des cancers du col utérin (1999-2002).

Place des thérapeutiques ciblées

En résumé, l’utilisation, en association avec la radiothérapie, d’inhibiteurs du VEGF permettrait de lever la radioprotection de la cellule induite par l’hypoxie tumorale et par la radiothérapie elle-même. Les cellules hypoxiques, qui sont nombreuses dans les cancers du col utérin, produisent des facteurs angiogéniques comme le vascular endothelial growth factor (VEGF) et le fibroblast growth factor (FGF), ce qui conduit à envisager que l’angiogenèse soit au cœur de la radiorésistance liée à l’hypoxie [43-49]. Le rôle des radiations ionisantes sur les facteurs contrôlant l’angiogenèse tumorale a également été démontré dans des modèles précliniques. L’irradiation augmenterait la sécrétion d’agents protecteurs, et tout se passerait donc comme si la cellule endothéliale pouvait, en partie, être « radioprotégée » par la synthèse de VEGF [50]. En se basant sur les résultats bénéfiques en termes de contrôle local du cetuximab (agent anti-REGF) associé à la radiothérapie dans des cancers ORL localement évolués, on peut en déduire que cette thérapie pourrait également avoir de l’intérêt de potentialisation lors de l’irradiation des cancers du col utérin [51]. Nous ne disposons à ce jour d’aucune donnée clinique pour confirmer ces hypothèses, car des essais de phases I-I de thérapies ciblées sont toujours en cours, et les données en termes de toxicité et d’efficacité ne sont pas encore disponibles.

D’autres voies de recherche sur l’apoptose et le contrôle du cycle cellulaire se développent, notamment avec le facteur de transcription nuclear factor kappa B (NF-κB) [52], mais aucune étude clinique n’a été conduite dans le domaine des cancers gynécologiques. En revanche, la voie de la cyclo-oxygénase-2 (Cox-2) a été explorée lors de la prise en charge des cancers du col utérin. La voie Cox-2 est impliquée in vitro dans la croissance et la progression tumorale, via son impact sur le cycle cellulaire, les voies de l’apoptose et sur l’angiogenèse. La surexpression de Cox-2 dans les cancers du col utérin est plus souvent retrouvée dans des tumeurs peu différenciées et est associée à un impact défavorable sur les résultats en termes de survie [53]. Deux études de phases I-II et II testant l’association célécoxib et radiochimiothérapie, lors du traitement de patientes porteuses de cancers du col utérin de stades Ib2-IVa, ont été publiées en 2007 [54, 55]. La première étude a porté sur 84 patients, le célécoxib était délivré à la dose de 400 mg fois deux par jour pendant la radio-chimiothérapie qui consistait en l’administration de deux cycles de CDDP, 5-FU selon le schéma du RTOG [54]. Dans la seconde étude où 31 patientes ont été enrôlées, le CDDP était délivré de manière hebdomadaire, et le célécoxib a été administré à la dose de 400 mg fois deux par jour, deux semaines avant le début de la chimioradiothérapie, puis pendant la chimioradiothérapie, y compris durant la curiethérapie [55]. Ces deux études ont montré une toxicité digestive importante et 16 % de complications hématologiques de grades 3-4. Herera et al. rapportent un taux de réponse complète immédiat de 81 % et un taux de 66 % à plus long terme [55]. Il s’agit donc d’une approche intéressante, mais avant de pouvoir proposer la comparaison de cette stratégie et de la radiochimiothérapie classique, il sera nécessaire de définir la dose de célécoxib compatible avec une toxicité acceptable.

La majorité des cellules tumorales des cancers du col utérin étant infectée par le virus HPV, une nouvelle forme de radio-biomodulation par les antiviraux s’ouvre. Le laboratoire de radiobiologie de l’institut Gustave-Roussy a montré l’action radio-sensibilisatrice du cidofovir sélectivement sur les cellules infectées par le virus HPV sur des modèles cellulaires in vitro [56]. À partir de ces données, un essai de phases I-II a été débuté dans le but, d’une part, de déterminer la dose maximale tolérable de cette association et d’évaluer l’influence du traitement sur l’expression des oncoprotéines virales E6 et E7 d’HPV et sur la restauration des fonctions de p53 et de pRb. Cet essai s’adresse à des patientes porteuses de cancers localement avancés, quel que soit l’état ganglionnaire pelvien, mais en l’absence de métastase lomboaortique. Cette étude peut ouvrir de nouvelles perspectives de traitement efficace et potentiellement moins toxique que des thérapies telles que le célécoxib.

Cancers primitifs du vagin de la femme adulte

Toutes les études s’accordent également pour conclure que les résultats des cancers localement avancés doivent être améliorés. Par analogie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers du col utérin, certaines équipes ont commencé, en 2000, à proposer des associations de radiothérapie et de platine à ces patientes. Les résultats des premiers essais de phase II démontrent, le plus souvent, un impact modeste du traitement combiné [66-68]. L’étude la plus récente rapportée par Samant et al. encourage cependant à poursuivre dans cette voie de recherche, puisque les taux de survie sans progression à cinq ans sont de 92 % pour l’ensemble du groupe (stades II-IVa) [69]. Toutefois, ces résultats ont été obtenus au prix d’une toxicité sévère peu acceptable de 17 % (complications nécessitant une chirurgie).

Cancers de l’endomètre

La chimiothérapie n’a été longtemps envisagée que dans le cadre de la prise en charge de lésions métastatiques ou récidivantes (ganglionnaire massif ou viscéral) [16, 17]. Par analogie aux cancers de l’ovaire, la chimiothérapie a également été utilisée comme seul traitement adjuvant des stades III et IV, puisque les taux de survie à cinq ans de ce groupe de patientes restaient dramatiquement bas, 30 et 10 % respectivement après irradiation abdominale totale [75, 76]. Mundt et al. et Randall et al. ont ainsi démontré que la chimiothérapie adjuvante, comparée à l’irradiation abdominale totale, permet d’augmenter les taux de survie sans progression en diminuant surtout le taux de localisations extra-abdominale (10 contre 19 %), mais au prix d’une augmentation significative des récidives pelviennes de 18 à 40 % selon les séries [77, 78]. Ainsi, la chimiothérapie seule ne peut être considérée comme un traitement approprié pour les stades localement avancés, puisqu’elle ne permet pas d’assurer le contrôle local. Plusieurs études, pour la plupart rétrospectives, ont rapporté des résultats comparatifs des traitements adjuvants consistant soit en une radiothérapie seule, soit en une chimiothérapie seule, soit en la combinaison des deux [77, 79-82]. Les résultats les plus impressionnants ont été rapportés par Onda et al., avec un taux de survie à cinq ans de 84 % chez des patientes porteuses de stades IIIc ayant reçu une combinaison d’irradiation pelvienne et lomboaortique et de chimiothérapie [75]. L’étude publiée récemment par Alvarez et al. démontre des taux de survie globale et de survie sans progression de 33 et 19 % après chimiothérapie seule, de 70 et 59 % après irradiation seule et de 79 et 62 % après traitement combiné (p = 0,001) [82]. Il n’y a que peu d’études prospectives qui aient étudié la faisabilité et l’efficacité de l’administration en adjuvant, chez les patientes porteuses de stades I et II à haut risque, d’une chimiothérapie seule ou combinée de manière concomitante ou séquentielle à la radiothérapie [83-87]. L’essai GOG-34, qui proposait dans le bras expérimental de l’adriamycine, alors que l’irradiation était optionnelle dans les deux bras, n’a retrouvé aucun bénéfice à ce traitement adjuvant qui, par ailleurs, était mal toléré [83]. En revanche, l’essai japonais publié récemment rapporte, pour les patientes à haut risque, un bénéfice significatif du CAP (cyclophosphamide, adriamycine, platine) comparé à la radiothérapie adjuvante en termes de survie sans progression (83,8 contre 66,2 % ; p = 0,024) et de survie globale (89,7 contre 73,6 % ; p = 0,006). [87] De même, les essais testant l’impact d’une radiochimiothérapie concomitante se sont soldés par des résultats encourageants. L’essai de phase I, publié par Frigerio et al. à l’université de Milan, a démontré que l’association radiothérapie-placlitaxel hebdomadaire était faisable [84]. L’essai de phase II RTOG-9708, conduit entre octobre 1997 et avril 1999, avait pour but de déterminer la faisabilité, la toxicité d’une stratégie comportant une radiochimiothérapie concomitante (ciplatine à 50 mg/m² j1-j28), suivie de curiethérapie de la voûte vaginale, suivie d’une chimiothérapie adjuvante (quatre cures de cisplatine-placlitaxel), ainsi que de déterminer les modalités de récidive et les taux de survie. Cet essai a inclus 46 patientes porteuses de stades Ib G3, Ic G2, G3, II et III G2, G3 avec infiltration de plus de 50 % du myomètre. À quatre ans, les taux de récidive locale, régionale et métastatique sont de 2, 2 et 19 %, respectivement. Aucune récidive n’est survenue chez les patientes traitées pour des stades I et II. Le taux de survie globale pour l’ensemble du groupe est de 85 % et le taux de survie sans récidive de 81 %. Pour les stades III, ces taux sont de 77 et 72 %, respectivement [86]. L’implémentation des techniques d’irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité a le potentiel d’améliorer la tolérance de ces traitements combinés en postopératoire [88]. Le rôle de l’hormonothérapie et des thérapeutiques ciblées reste à explorer.

Cancers de la vulve

Carcinomes épidermoïdes

Pour les patientes porteuses d’une tumeur localement avancée, la vulvectomie totale avec curage ganglionnaire ne doit être considérée que si la lésion peut être réséquée in sano, sans dommage pour le sphincter et sans réalisation de dérivation digestive ou urinaire (stomie) [96]. En effet, la radiochimiothérapie concomitante à base de 5-FU (associée à la mitomycine C ou au ciplatine), suivie de chirurgie adaptée à la tumeur résiduelle, apparaît comme modalité de traitement très attractive pour réduire l’extension de la chirurgie [97, 98]. Les résultats de ce traitement combiné sont résumés dans le tableau 2. Le taux de réponse globale varie selon les séries de 81,2 à 100 % et le taux de réponse complète de 46,5 à 72,2 %. Cependant, les taux de récidive restent élevés : 0 à 33 % en cas de réponse complète et 40 à 100 % en cas de réponse partielle [99, 7, 100-109]. Des études récentes ont démontré que les cellules de carcinome épidermoïde vulvaire sont sensibles in vitro au placitaxel, mais aucune étude clinique prospective n’a été menée à ce jour [110, 111].

Tableau 2 Radio-chimiothérapie concomitante des cancers localement avancés de la vulve : résultats des protocoles de traitement utilisant la 5-FU avec la mitomycine C ou le cisplatine.

Autres histologies

Conclusion

Références

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