MTDH, un gène impliqué à la fois dans le processus métastatique et la chimiorésistance

ARTICLE

Auteur(s) : J-M Darbon

Grâce à un algorithme permettant l’analyse du nombre de copies de gènes à partir de données d’expression, Hu et al. mettent en évidence un gain génomique récurrent sur le locus 8q22 dans les cancers du sein de mauvais pronostic [1].

L’expression forcée de MTDH, l’un des gènes de ce locus codant la protéine de surface métadhérine, dans les cellules SCP28 dérivées de MDA-MB-231 et faiblement métastatiques, augmente l’ancrage de ces cellules au niveau pulmonaire après injection dans la queue de la souris athymique. Au contraire, l’extinction de l’expression de MTDH dans les cellules fortement métastatiques LM2 [2] diminue la colonisation des poumons des souris injectées. Les auteurs démontrent que MTDH n’affecte ni la croissance tumorale, ni la migration ou l’invasion des cellules cancéreuses, mais stimule leur adhésion au niveau de l’endothélium des vaisseaux pulmonaires, confirmant les résultats d’une étude antérieure [3].

Mais Hu et al. démontrent que la métadhérine exerce une deuxième fonction, cette fois sur la chimiorésistance des cellules tumorales : la surexpression ou l’extinction de MTDH diminue ou augmente respectivement la sensibilité des cellules cancéreuses aux substances cytotoxiques (paclitaxel, doxorubicine ou cisplatine). Cet effet est, en partie, médié par ALDH3A1 et MET, deux gènes dont l’expression est dépendante de MTDH. L’extinction de ces deux gènes induit une réduction de la chimiorésistance des cellules LM2.

Revenant aux tumeurs humaines, Hu et al. démontrent que la surexpression de la métadhérine n’est pas liée à un sous-type particulier de cancer du sein (notamment, en termes de statut HER2 ou ER), mais qu’elle est significativement associée à un risque métastatique plus élevé (p = 0,0058) et à un temps de survie des patientes plus réduit (p = 0,0008).

Cette étude met donc en exergue l’importance clinique de MTDH dans les cancers du sein et suggère que le ciblage thérapeutique de la métadhérine pourrait, non seulement, empêcher le développement de métastases, mais également sensibiliser les cellules tumorales à la chimiothérapie.

Références

2 Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005 ; 436 : 518-24.

3 Brown DM, Ruoslahti E. Metadherin, a cell surface protein in breast tumors that mediates lung metastasis. Cancer Cell 2004 ; 5 : 365-74.