ARTICLE
Auteur(s) : Julien Taieb1,
Jean-Claude Barbare2, Tarek Boussaha1,
Antonio Sa Cunha3, Thierry de Baere4, Olivier
Rosmorduc5, Jessica Zucman-Rossi6, Dominique
Franco7
1Service d’hépato-gastro-entérologie
et d’oncologie digestive, Assistance publique-Hôpitaux
de Paris, hôpital européen Georges-Pompidou, 20,
rue Leblanc, 75015 Paris, France
2Service d’hépato-gastro-entérologie, CHU d’Amiens-Nord,
Amiens, France
3Service de chirurgie digestive, Groupe hospitalier
Sud, Pessac, France
4Service de radiologie interventionnelle, institut
Gustave-Roussy, Villejuif, France
5Service d’hépato-gastro-entérologie, hôpital
Saint-Antoine, Paris, France
6Inserm U674, université Paris-Diderot-Paris-VII, Paris,
France
7Service de chirurgie digestive, hôpital
Antoine-Béclère, Clamart, France
Article reçu le 23 Octobre 2008, accepté le 12 Decembre 2008
Introduction
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cinquième cancer le plus
fréquent et la quatrième cause de décès par cancer dans le monde
[1]. Son incidence mondiale a été estimée à plus de 667 000
nouveaux cas pour l’année 2005 [2]. La maladie survient dans
plus de 90 % des cas sur une maladie hépatique préexistante,
cirrhose ou hépatopathie chronique au terme d’une évolution de deux
à trois décennies [3, 4]. Chacune des deux maladies (cirrhose et
CHC) a une morbidité et une mortalité qui lui sont propres.
Le pronostic du CHC sur cirrhose est ainsi globalement sombre
mais varie selon le stade auquel la tumeur est diagnostiquée [2,
3]. Malgré ce mauvais pronostic, le CHC est une tumeur pour
laquelle il existe un grand nombre de possibilités thérapeutiques
[5]. Celles-ci sont résumées dans la figure 1. On peut
schématiquement distinguer trois grandes situations :
- – les traitements dits « curatifs » qui permettent de
retirer ou de détruire l’ensemble des lésions néoplasiques ;
- – les traitements (néo)adjuvants qui ont pour but
d’améliorer les performances des traitements curatifs ;
- – les traitements « palliatifs » ayant pour but
d’augmenter la durée de vie en préservant ou en améliorant la
qualité de vie des patients chez qui un traitement curatif n’est
pas envisageable [6].
Cet article a pour but de faire une analyse critique de l’état
actuel des connaissances sur les prises en charge thérapeutiques du
CHC et de soulever des questions qui restent en suspens et doivent
être posées dans nos futurs essais cliniques.
Situation curative
Traitement chirurgical
Transplantation hépatique (TH)
La TH est le meilleur traitement curatif du CHC sur foie
cirrhotique, car c’est la seule approche qui va permettre de
traiter à la fois le cancer et la maladie du foie sous-jacente.
La TH des CHC est aujourd’hui indiquée chez les patients
répondant aux critères de Milan (une lésion de diamètre inférieur à
5 cm, au plus trois nodules inférieurs à 3 cm). Dans
cette population, elle permet une survie globale à dix ans de 70 %.
[7] Deux grandes questions se posent aujourd’hui dans le domaine de
la TH pour CHC : l’extension des critères de Milan et les
traitements qui peuvent être proposés avant de réaliser la
transplantation pour améliorer ces résultats et éviter les sorties
de liste.
Élargissement des critères de Milan
Plusieurs études ont rapporté pour la TH des malades ayant des CHC
au-delà des critères de Milan, des taux de survie supérieurs à 50 %
à cinq ans [8, 9]. Parmi les critères proposés, ceux de l’UCSF (une
lésion < 6,5 cm, trois nodules < 4,5 cm, avec une
somme des diamètres < 8 cm) permettent d’obtenir de bons
résultats [10]. Cependant, le gain en termes de malades rendus «
transplantables » par l’élargissement de ces critères est inférieur
à 10 % de la population transplantée [11, 12].
Dans une étude multicentrique française, dans laquelle 39 sur
461 malades (8,7 %) avaient des tumeurs explantées au-delà des
critères de Milan mais répondant aux critères de UCSF, il n’y avait
pas de différence de survie globale entre les deux populations
[13]. Néanmoins, cette étude est rétrospective et manque de
puissance, elle ne permet donc pas de conclusion formelle, et ses
résultats doivent être confirmés dans des travaux prospectifs.
L’extension des critères de transplantation soulève de multiples
questions en période de pénurie de greffon. Quels sont les critères
qui permettraient d’augmenter significativement le nombre de
malades, candidats à une TH pour CHC ? Quelle est la limite
inférieure de survie globale que la communauté médicale juge
acceptable (certaines équipes ont proposé 50 % à cinq ans) après TH
pour CHC ? Il est donc nécessaire d’évaluer l’extension des
critères dans des études prospectives.
Le cas particulier des transplantations à donneur vivant dans le
contexte particulier du CHC doit être évoqué. L’indication d’une TH
à donneur vivant doit tenir compte du risque pour le donneur
(morbidité : 14 à 21 % ; mortalité ; 0,25 à 1 %). Les études
récentes montrent de bons résultats des TH à donneurs vivants pour
CHC. Ces résultats sont probablement équivalents à ceux
obtenus pour TH à donneurs cadavériques à condition de respecter
les critères de Milan [11, 14]. Il n’y a pas d’éléments dans
la littérature pour proposer une TH à donneur vivant pour des CHC
au-delà des critères de Milan.
Traitement avant TH
Avant TH, le traitement du CHC peut avoir pour but :
- – d’éviter la progression de la maladie chez un patient
inscrit sur liste d’attente. Une étude de l’UNOS, comparant les
sorties de liste chez les malades ayant un CHC (n = 2 052) et les
malades sans CHC (n = 9 379), trouvait un taux identique de sortie
de liste à six mois (8,7 vs 9,4 %). À un an, le taux de sortie de
liste était plus élevé chez les malades ayant un CHC (31,8 vs 19 %)
[15]. L’équipe de Barcelone, en utilisant un modèle de Markov, a
montré un bénéfice à la réalisation d’un traitement d’attente
lorsque le délai sur liste était supérieur à six mois [16]. En
résumé, si le délai d’attente est inférieur à six mois, il n’y a
pas indication à un traitement d’attente. Si le délai est supérieur
à six mois, le risque de progression tumorale et de sortie de liste
devient important. Un traitement d’attente pourrait-il alors être
bénéfique ? Quel traitement d’attente faut-il alors proposer ? Que
ce soit en termes de stratégie ou d’évaluation de l’efficacité des
traitements, très peu d’études ont été réalisées en ce domaine.
La chimioembolisation a fait l’objet de quatre études
comparatives rétrospectives suggérant, avec un niveau de preuve
faible, son absence d’efficacité [17, 18]. Compte tenu de
l’utilisation actuellement très répandue de traitements d’attente
par les équipes et de l’absence de preuve de l’efficacité de ces
traitements (destruction percutanée, chimioembolisation…), il
convient, d’une part, d’identifier et d’évaluer les pratiques
actuelles et, d’autre part, de mener des essais prospectifs
évaluant ces différents traitements ;
- – de rendre transplantable certains malades qui ne
l’étaient pas, après une « réduction » tumorale. Bien que le
concept soit d’ores et déjà validé dans le but de rendre résécable
des métastases d’une tumeur digestive comme le cancer colorectal,
il n’existe aucune étude dans la littérature testant cette approche
pour le CHC. La question reste donc entière et mérite d’être
posée au sein d’études cliniques de bonne qualité
méthodologique.
Résection chirurgicale
Si la résection hépatique est un traitement de choix du CHC sur
foie non cirrhotique, elle ne doit être envisagée chez le patient
cirrhotique que si la fonction hépatique le permet.
Les éléments permettant de décider une résection hépatique
majeure ou mineure sont indiqués dans le tableau
1. Les résultats de cette chirurgie sont donc non
seulement liés au nombre et à la taille des nodules de CHC, mais
aussi à la gravité de l’hépatopathie sous-jacente. Ainsi, chez les
patients présentant un CHC unique sans hypertension portale ni
élévation de la bilirubine, les taux de survie à cinq ans sont de
plus de 70 %, alors qu’ils sont de moins de 20 % lorsqu’aucun de
ces critères n’est respecté [3]. Si la nécessité d’effectuer la
chirurgie dans des centres experts est aujourd’hui admise, il reste
des questions quant à la technique et la nature de l’acte
chirurgical.
Résection anatomique vs tumorectomie
La dissémination tumorale des CHC se faisant par voie portale,
Makuuchi et al. ont développé le concept de résection anatomique
(chirurgie emportant le territoire portal de la tumeur) [19]. Trois
études rétrospectives ont montré un bénéfice de la résection
anatomique sur la survie globale et sans récidive [20, 21]. Une
quatrième étude, publiée par Kaibori et al. qui n’incluaient que
des cirrhoses virales C, n’a pas retrouvé de bénéfice de la
résection anatomique par rapport à la tumorectomie [22].
Les résultats de ces différents travaux sont résumés dans le
tableau 2. Une étude randomisée est donc
nécessaire pour valider ce concept. Il est essentiel de
rappeler l’importance des marges de résection dans la chirurgie du
CHC, comme le montre une étude randomisée récente ayant comparé des
résections avec des marges de 2 cm et de 1 cm, qui montre
une augmentation significative de la survie à cinq ans dans le
groupe avec des marges de 2 cm (74,9 vs 70 % ; p = 0,018)
[23].
Tableau 1 Critères décisionnels permettant une
résection hépatique majeure ou limitée pour le carcinome
hépatocellulaire.
|
Résection majeure (≥ 3 segments)
|
Résection limitée (< 3 segments)
|
- Child Pugh A
- Rétention vert indocyanine à 15 minutes : 15 %
- Pas de varices œsophagiennes
- Plaquettes > 100 000
- Transaminases ≤ 2 N
- Hypertrophie du foie controlatérale après embolisation
portale
- Volume hépatique résiduel > 50 %
|
- Child Pugh A
- Rétention vert indocyanine à 15 minutes > 20 %
- Varices oesophagiennes de grade II au maximum
- Child Pugh B
- Tumorectomie périphérique
|
Tableau 2 Études rétrospective comparant résection
anatomique et tumorectomie.
|
Patients (n)
|
Résection anatomique/tumorectomie
|
Survie à 5 ans (%)
|
|
Hasegawa et al. [20]
|
210
|
156/54
|
66 vs 35 ; p = 0,01
|
|
Wakai et al. [21]
|
158
|
95/63
|
59 vs 38 ; p = 0,0012
|
|
Regimbeau et al. [96]
|
64
|
30/34
|
54 vs 35 ; p < 0,05
|
|
Kaibori et al. [22]
|
247
|
34/213
|
52,5 vs 53,7 ; ns
|
Laparoscopie et CHC
Il y a peu études dans la littérature, avec souvent des effectifs
limités et pas d’étude randomisée comparant la laparoscopie à la
laparotomie dans le traitement du CHC. Les données disponibles
suggèrent la faisabilité de cet abord, avec des résultats
carcinologiques qui paraissent comparables à ceux des exérèses
classiques. Les avantages qui demeurent à démontrer sont : la
diminution des complications hépatiques (en particulier, diminution
de l’ascite postopératoire) et la diminution des adhérences
postopératoires rendant plus facile une transplantation ultérieure
[24, 25].
Cas particulier du traitement des petits CHC (lésion
unique < 2 cm)
Chez les malades ayant un petit CHC sur cirrhose Child A, la
résection, la radiofréquence et la transplantation permettent
d’obtenir des survies globales pratiquement comparables. Certains
auteurs préconisent la TH d’emblée, car le risque de récidive
tumorale après RF et résection reste élevé [26, 27]. Celle-ci
survient dans 80 % des cas dans le foie, ce qui explique les bons
chiffres de survie globale après résection ou radiofréquence,
malgré le taux élevé de récidives [28, 29]. Cependant, en raison de
la pénurie de greffons, il semble difficile de proposer une TH
d’emblée, et ce, d’autant que plusieurs équipes ont montré la
faisabilité d’une TH après résection première. Les résultats
semblent peu différents de ceux obtenus chez les malades
transplantées d’emblée [30, 31]. La meilleure stratégie de
prise en charge chez ces malades nécessite donc d’être mieux
définie.
Traitement non chirurgical
Destruction percutanée
La destruction percutanée du CHC consiste au guidage par l’imagerie
d’une sonde ou d’une aiguille directement dans la tumeur, en vue
d’un geste thérapeutique : injection de substances chimiques
toxiques pour l’alcoolisation ou l’acétisation ou changement
thermique pour la radiofréquence, la cryothérapie ou le laser.
L’alcoolisation est la technique la plus étudiée avec des survies
proches de celles obtenues par chirurgie [32, 33] mais sans essai
comparatif randomisé. Cependant, l’alcoolisation tend à être
remplacée par la radiofréquence, apparue il y a une dizaine
d’années. La cryothérapie et le laser restent des techniques
marginales.
Plusieurs essais randomisés ont démontré la supériorité de la
radiofréquence sur l’alcoolisation en termes de contrôle local de
la maladie, de survie sans récidive et de survie globale (tableau 3) [34, 35]. En termes de
coût-efficacité, le coût du matériel de radiofréquence semble être
compensé par une technique réalisée en une seule session
thérapeutique et limite ainsi la répétition d’hospitalisations
coûteuses en comparaison à l’alcoolisation.
La taille du CHC traité par radiofréquence influe directement
sur le taux de destruction complète et sur la survie. Ainsi, les
meilleurs résultats sont obtenus sur les CHC de 3 cm ou moins.
Les tumeurs de 5 cm sont plus rarement détruites en
totalité par radiofréquence ; au-delà les chances de destruction
complète sont faibles, probablement inférieures à 30-50 %.
Les tumeurs proches du hile hépatique sont à plus fort risque
de complications, alors que les tumeurs proches des vaisseaux de
diamètre supérieur à 3 cm présentent plus de risques de
traitements incomplets.
La radiofréquence est habituellement réservée aux patients non
transplantables, non résécables. Cela dit, des études
rétrospectives [36, 37] suggèrent, comme cela a été rappelé dans le
chapitre précédent, qu’il n’y a pas de différence de survie à moyen
terme entre ces trois traitements « curatifs » pour les CHC de
moins de 3 cm chez des patients Child A. Dans une étude
récente multicentrique italienne sur 218 malades ayant un CHC
unique inférieur ou égal à 2 cm traité par radiofréquence, les
auteurs rapportent une morbidité de 1,8 %, un taux de destruction
complète de 97,2 %, une survie de 68,5 % à cinq ans mais une survie
sans récidive à cinq ans de 20 % seulement [28]. Même si les
résultats de la radiofréquence sur de petites tumeurs sont très
encourageants, on voit bien à travers ces chiffres que les
résultats de la radiofréquence, comme ceux de la chirurgie, sont
grevés par les récidives de CHC dans le foie restant. Ainsi, la TH
reste la seule approche permettant de traiter le cancer et la
condition prénéoplasique (cirrhose) sous-jacente et d’obtenir des
rémissions à long terme de la maladie.
La question de la meilleure approche entre radiofréquence et
résection chirurgicale n’est, quant à elle, toujours pas réglée. En
effet, il n’existe que deux études randomisées asiatiques, portant
sur un nombre réduit de patients, et discutables d’un point de vue
méthodologique (études de supériorité et non d’équivalence).
La première a inclus 180 patients atteints de CHC de moins de
5 cm et n’a pas démontré de différence de survie à quatre ans,
avec 64 et 67,9 % de patients vivants dans le groupe radiofréquence
et chirurgie respectivement [38]. La seconde étude a inclus
105 malades avec deux ou trois nodules inférieurs à 3 cm : la
survie à trois ans était de 86 % dans le groupe RF et de 87 % dans
le groupe chirurgie sans différence significative entre les deux
groupes [39]. Ces deux études portant sur des populations
assez différentes de celles observées en France avec une large
prédominance de patients atteints d’hépatopathies chroniques
virales, une étude randomisée française ou européenne reste
nécessaire même si elle paraît difficile à réaliser.
L’intérêt d’une approche thérapeutique combinant la
radiofréquence avec d’autres traitements systémiques
(chimiothérapie, thérapeutique ciblée) ou intra-artériels doit
aussi être évalué. Les travaux sur ce sujet sont peu nombreux
et font de petites séries ne permettant pas de conclusions quant à
l’intérêt ou non de telles combinaisons. Cependant, une étude
rétrospective récente, comparant des patients traités par
chimioembolisation + radiofréquence vs chirurgie, a montré des
survies identiques dans les deux groupes, et cela, alors même que
le CLIP score était équivalent ou inférieur dans le groupe
chirurgie [40].
L’association de la radiofréquence avec une chimiothérapie
systémique ou une thérapie ciblée, comme le sorafenib, n’a jamais
été rapportée en clinique même si une étude expérimentale semble
encourageante en augmentant l’efficacité de la radiofréquence sur
les animaux prétraités par sorafenib [41].
Enfin, même si le taux de nouveau CHC à distance après
radiofréquence atteint environ 80 % à 5 ans [42], suggérant
l’intérêt potentiel d’un traitement adjuvant, il n’existe pas, à ce
jour, d’études ou de recommandations sur l’utilisation d’un tel
traitement après radiofréquence. Cette question doit donc être
posée dans de futures études randomisées où une radiofréquence
complète pourrait être assimilée à une résection chirurgicale
R0.
Tableau 3 Études randomisées comparant la
radiofréquence et l’alcoolisation.
|
Nombre
|
CHC
|
Récidive à 2 ans (RFA vs alcoolisation) [%]
|
SG à 2 ans (RFA vs alcoolisation) [%]
|
|
Lencioni et al. 2003 [34]
|
102
|
Milan
|
4 vs 38*
|
96 vs 88
|
|
Lin et al. 2004 [35]
|
157
|
≤ 4 cm
|
18 vs 40*
|
82 vs 62*
|
|
Lin et al. 2005 [97]
|
187
|
< 3 m
|
14 vs 34*
|
81 vs 66*
|
|
Shiina et al. 2005 [98]
|
132
|
Milan
|
2 vs 11*
|
90 vs 82*
|
Autres approches curatives non chirurgicales ?
De nouvelles techniques de destruction non chirurgicales du CHC
sont en train d’émerger. En particulier, on assiste depuis quelques
années à une multiplication des approches/techniques de
radiothérapie (IMRT, cyberknife, tomothérapie…) qui permettent
d’envisager le traitement de tumeurs intrahépatiques primitives ou
secondaires, jusque-là écartées de ce type de traitement, en raison
de la grande radiosensibilité du parenchyme hépatique.
Les premiers résultats rapportés sont encourageants en termes
de réponse tumorale, de taux de contrôle de la maladie et de survie
sans progression [43-45].
La majorité des travaux publiés se sont intéressés à des tumeurs
de petites tailles (< 3 cm). La poursuite de
l’évaluation de ces différentes approches est importante, et de
nombreuses questions se posent déjà. Quelle est la meilleure
technique d’irradiation pour les tumeurs primitives du foie ? Quels
sont les résultats de ces approches à long terme ? Quelle est la
limite de taille pour envisager ce type de traitements ? Que
donneront-ils en comparaison de la chirurgie ou la radiofréquence ?
Est-ce qu’une approche combinée avec un traitement systémique ou
intra-artériel permettrait de traiter de plus grosses lésions ou
d’améliorer les résultats sur les petites lésions ?
Traitements (néo)adjuvants
En cas de résection et de destruction
percutanée
Le taux de récidive du CHC après ces traitements, qu’il s’agisse de
métastases intrahépatiques (classiquement définies par un délai de
survenue < 2 ans) ou d’une nouvelle tumeur (classiquement
définie par un délai de survenue > 2 ans), est très élevé,
supérieur à 70 % à cinq ans [46]. Malgré la publication d’un
certain nombre d’essais randomisés, aucun traitement adjuvant n’est
actuellement considéré comme un standard. Compte tenu
principalement du trop petit nombre de malades inclus, il est
considéré que les essais positifs n’apportaient qu’une présomption
scientifique (grade B) et devraient être confirmés [46].
Des essais de phase III randomisés ont suggéré un bénéfice en
termes de récidive tumorale d’un traitement par immunothérapie
passive [47, 48], Lipiocis® [49] et acide polyprénoïque
[50].
En revanche, il n’y a pas d’arguments en faveur de la
chimioembolisation pré- ou postopératoire (quatre essais négatifs),
de la chimiothérapie systémique (CTs) [deux essais négatifs avec le
carmofur et l’UFT] [51, 52] ou de la combinaison des deux approches
(un essai négatif avec épirubicine IAH ± tégafur ou épirubicine IV
+ carmofur) [53]. Une méta-analyse a, cependant, suggéré que la
CIAH pourrait présenter un intérêt [54]. Aucune CTs moderne n’a été
testée. Ces questions restent donc d’actualité.
La validation d’un traitement adjuvant efficace est absolument
nécessaire ; il convient en premier lieu de mener à leur terme les
essais ouverts actuellement en France dans cette indication (essai
ANRS HC 06 : lipiocis vs surveillance et essai GEMOXIAL (PHRC) :
Gemox IV vs CIAH lipiodolée vs surveillance). En second lieu, il
convient d’essayer de confirmer les résultats observés avec les
rétinoïdes et l’immunothérapie et d’évaluer les biothérapies
efficaces en situation palliative. La meilleure stratégie
thérapeutique reste aussi à définir : traitement néoadjuvant,
adjuvant ou encadrement du geste par un traitement complémentaire à
l’instar du standard actuel pour les métastases hépatiques de
cancer colorectal ?
En cas de transplantation
Trois essais randomisés ont évalué un traitement adjuvant après TH.
L’administration de Licartin® (metuximab
131I), comparée à un placebo, a été associée à une
diminution du taux de récidive et à une prolongation de la durée de
survie [55]. Un essai de thérapie génique (injection périhépatique
de HSV thymidine kinase ADV mediated + ganciclovir (prodrogue) +
épirubicine IV) a montré une prolongation de la survie globale et
sans récidive [56]. En revanche, un essai de chimiothérapie par
doxorubicine pré-, per- et postopératoire, ayant inclus seulement
46 malades, s’est révélé négatif [57]. On dispose d’une évaluation
préliminaire d’une chimiothérapie par gemcitabine-cisplatine
postopératoire dans une étude comparative non randomisée ayant
inclus 30 malades, suggérant donc, avec un niveau de preuve faible,
que ce traitement améliore la SSR à trois ans [58].
Comme après destruction percutanée et résection, il serait très
important de disposer d’un traitement adjuvant efficace après TH
pour CHC, et ce, d’autant que la pratique de la TH au-delà des
critères de Milan (30 % des cas actuellement en France) se répand
et qu’elle est associée à un taux plus élevé de récidive.
Des essais doivent donc être menés chez les malades
transplantés pour CHC au niveau national pour confirmer ou infirmer
les résultats préliminaires.
Situation palliative
Traitements intra-artériels hépatiques
Chimioembolisation et embolisation
La chimioembolisation entraîne une réponse objective dans 16 à 60 %
des cas et une nécrose tumorale extensive dans plus de 50 % des
cas. La nécrose du parenchyme hépatique entraîne une
insuffisance hépatique sévère dans 5 à 10 % des cas et, dans les
séries non asiatiques, le décès dans 1 à 5 % des cas.
Trois essais randomisés français effectués dans les années 1990
n’ont pas montré d’allongement de la survie. Deux essais positifs
en termes de survie globale ont été publiés en 2002.
Le premier, par l’équipe de Barcelone, concernait
essentiellement des CHC sur cirrhose virale C et l’autre,
asiatique, des CHC sur cirrhose ou hépatopathie chronique virale
[59, 60]. Les deux n’avaient inclus que des malades avec une
fonction hépatique conservée (tableau 4)
; deux méta-analyses parues en 2002 et 2003 ont confirmé ces
résultats, en montrant une augmentation de la survie à deux ans
chez les malades traités par rapport aux malades témoins.
Récemment, un nouvel essai randomisé français négatif [61] a été
publié. Bien que manquant de puissance, cet essai remet en cause
l’efficacité de cette méthode chez les malades atteints de CHC sur
cirrhose alcoolique. L’indication retenue dans les référentiels
reste, cependant, « traitement palliatif de première ligne pour les
CHC évolués (ou multinodulaires) en l’absence de métastase et
d’atteinte du flux portal chez les malades Child-Pugh A et OMS
0 ».
Il existe une grande hétérogénéité dans les pratiques et les
techniques de traitement intra-artériel du CHC. Une revue récente
de la littérature suggère qu’il n’y a pas de critères de choix
disponibles pour le type de chimiothérapie, et que l’utilisation du
lipiodol n’est probablement pas associée à un bénéfice
thérapeutique [62].
Les données concernant l’embolisation seule sont
contradictoires.
Il n’y a pas de preuve de l’intérêt d’associer la
chimioembolisation à un autre traitement, notamment à la
destruction percutanée en situation palliative. Une revue fondée
sur des méta-analyses a suggéré l’intérêt de telles associations
[63], mais une analyse critique de ce travail, faite par des
méthodologistes, a montré que le niveau de preuve était insuffisant
[64].
Deux nouvelles méthodes de chimioembolisation avec des
microsphères sont en cours d’évaluation. En premier lieu, il s’agit
de microsphères calibrées et imprégnées de doxorubicine (DC
Bead® de biocompatible). Le but est d’améliorer les
résultats par une ischémie hépatique prolongée et par une
diminution du passage systémique afin de limiter les effets
indésirables liés à la chimiothérapie. Deux essais (phases I-II)
ont confirmé la bonne tolérance de cette technique, avec un passage
systémique de la substance réduit et un taux de réponse de 45 à 50
% [65, 66]. Un essai de phase III randomisé international (essai
PRECISION V), comparant chimioembolisation et DC Beads®,
a été mené ; les résultats définitifs doivent être connus fin
2008.
La seconde méthode évaluée est la radioembolisation par
injection de microsphères radioactives d’yttrium 90
(Terasphères®). Un essai phase II a inclus 108 patients
dont 34 % avaient une thrombose portale. Le taux de réponse
partielle a été de 42 % (critères RECIST). Des effets
indésirables sévères n’ont été constatés que chez les malades
atteints de CHC sur cirrhose et/ou ayant une thrombose portale
[67].
Tableau 4 Résultats de survie à un an de la
chimiothérapie intra-artérielle hépatique avec ou sans
embolisation.
|
Traitement
|
Nombre
|
Survie à 1 an (%)
|
p
|
|
Pelletier et al. 1990 [99]
|
A + E, témoins
|
21
|
24
|
NS
|
|
21
|
31
|
|
GRETCH 1995 [101]
|
C + L + E, témoins
|
50
|
38
|
NS
|
|
46
|
28
|
|
Pelletier et al. 1998 [102]
|
C + L + E, témoins
|
37
|
45
|
NS
|
|
36
|
58
|
|
Llovet et al. 2002 [59]
|
A + L + E, témoins
|
40
|
82
|
0,009
|
|
35
|
63
|
|
Lo et al. 2002 [60]
|
C + L +E, témoins
|
40
|
57
|
0,005
|
|
30
|
32
|
|
Doffoël et al. 2008 [61]
|
C + L +E, témoins
|
62
|
51
|
NS
|
|
61
|
46
|
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH)
Dans des essais de phase II, la CIAH a donné des taux de réponse,
en moyenne, plus élevés par apport à la chimiothérapie.
Les substances utilisées ont été la 5-FU, les anthracyclines
et/ou le cisplatine, avec des taux de réponse de 15 à 66 %.
Les revues systématiques de la littérature n’ont relevé que
deux essais randomisés : un premier, publié, ayant comparé lipiodol
+ épirubicine (n = 50) et soins palliatifs, et s’étant révélé
négatif [68], le second, à trois bras, ayant comparé cisplatine
IAH, interféron systémique + cisplatine IAH et soins palliatifs, et
s’étant révélé positif en faveur du bras de traitement associé ;
mais l’effectif de malades était faible (n = 68) et le gain de
survie (4,7 vs 2,7 mois et 1,2 mois) n’apparaissait pas
très important [69].
Traitements systémiques (hors biothérapies)
CTs
Il n’a été publié à notre connaissance que deux essais randomisés
de CTs vs l’absence de traitement spécifique, l’un avec la
doxorubicine et l’autre avec la capécitabine ; ils ont suggéré tous
deux un bénéfice de survie globale en faveur de la CTs. Cependant,
la faiblesse de la méthodologie de ces études (bénéfice de survie
marginal ou faible effectif) ne permet pas d’en tirer des
recommandations.
En monochimiothérapie, la doxorubicine a été la substance la
plus évaluée en phase II. Sur plus de 500 malades, le taux de
réponse moyen était d’environ 15 % et la médiane de survie de trois
à quatre mois, au prix d’une toxicité hématologique et digestive
importante. Malgré cela, la doxorubicine a été retenue dans
certains pays comme bras témoin des nouveaux essais.
De nombreuses autres substances n’ont été testées qu’en phase
II avec des taux de réponse faibles ne dépassant pas 20 % (tableau 5) [70].
Plusieurs polychimiothérapies ont été évaluées au cours du CHC,
mais seulement en phase II ou en phase III vs doxorubicine (tableau 6) [70]. Les taux de réponses
ont été de 15 à 40 %. Un essai randomisé de CTs a comparé
l’association cisplatine-interféron alpha-doxorubicine-5-FU (PIAF)
à la doxorubicine sans montrer de différence en termes de réponse
ou de survie (21 vs 10,5 % et de 8,7 vs 6,6 mois) [71].
Les résultats de cet essai confirment l’absence de
chimiothérapies cytotoxiques de référence du CHC en situation
palliative.
Néanmoins, il a été rapporté dans la majorité des études
évaluant un protocole de CTs, donnant un pourcentage non
négligeable de réponse, des résections secondaires à but curatif.
Dans l’étude initiale de Lau et al. [72] évaluant le protocole PIAF
(sus-cité), les auteurs ont rapporté une série de 150 malades
atteints de CHC, initialement non résécables, dont 10 % des
patients ont pu bénéficier d’une chirurgie carcinologique après six
cycles de chimiothérapie. Dans un second travail [73], les mêmes
auteurs montrent que 57 % des patients ayant répondu à une CTs et
secondairement réséqués sont vivants, cinq ans après la
chirurgie.
La séquence CTs, permettant un downstaging puis chirurgie de
rattrapage, doit être évaluée dans le cadre d’études
prospectives.
Tableau 5 Chimiothérapie systémique du CHC
(monothérapie) d’après Zhu et al. [70].
|
Essai
|
Agent de chimiothérapie
|
Effectif (n)
|
Taux de réponse (%)
|
|
Johnson et al.
|
Doxorubicine
|
44
|
32
|
|
Sciarrino et al.
|
Doxorubicine
|
109
|
0
|
|
Melia et al.
|
VP-16
|
24
|
13
|
|
Hochster et al.
|
Épirubicine
|
18
|
17
|
|
Lai et al.
|
Mitoxantrone
|
20
|
0
|
|
Falkson et al.
|
Cisplatine
|
35
|
17
|
|
Chao et al.
|
Paclitaxel
|
20
|
0
|
|
Patt et al.
|
Capécitabine
|
37
|
11
|
|
Yang et al.
|
Gemcitabine
|
28
|
18
|
|
Fuchs et al.
|
Gemcitabine
|
30
|
0
|
|
O’Reilly et al.
|
Irinotécan
|
14
|
7
|
|
Halm et al.
|
Pegylated liposomal doxorubicin
|
16
|
0
|
|
Stuart et al.
|
Nolatrexed
|
26
|
8
|
|
Leung et al.
|
T138067
|
21
|
10
|
|
Falcon-Lizaraso et al.
|
Irofulven
|
29
|
7
|
Tableau 6 Chimiothérapie systémique du CHC (protocole,
association, polychimiothérapie) d’après Zhu et al. [70].
|
Essai
|
Régime
|
Effectif (n)
|
Taux de réponse ( %)
|
|
Al-Idrissi et al.
|
Doxorubicine, 5-FU, mitomycine C
|
40
|
13
|
|
Ravry et al.
|
Doxorubicine, bléomycine
|
60
|
16
|
|
Patt et al.
|
5-FU, interféron
|
28
|
14
|
|
Ji et al.
|
Cisplatine, interféron
|
30
|
13,3
|
|
Bobbio-Pallavicini et al.
|
Épirubicine, étoposide
|
36
|
39
|
|
Leung et al.
|
PIAF
|
50
|
26
|
|
Taieb et al.
|
GEMOX
|
21
|
19
|
|
Lee et al.
|
Cisplatine, doxorubicine
|
37
|
18,9
|
|
Ikeda et al.
|
Mitoxantron, 5-FU, cisplatine
|
51
|
27
|
Autres traitements systémiques
Bien qu’il y ait eu des résultats discordants dans deux études
préliminaires de méthodologie discutable, on peut conclure, avec un
niveau de preuve élevé, à l’absence d’efficacité du tamoxifène, des
anti-androgènes et de l’octréotide. Des études préliminaires
concernant l’injection d’interféron alpha, d’interféron gamma et de
GM-CSF, de cellules dendritiques ou la vaccination par injection de
lysats de protéines tumorales ont donné des résultats décevants
[74]. Le plus grand essai randomisé conduit à ce jour dans le
CHC a comparé le séocalcitol, un dérivé de la vitamine D3, au
placebo (n = 746) sans bénéfice sur la survie. L’évaluation de ces
traitements en dehors d’approches innovantes d’immunothérapie n’a
plus de place au cours du CHC. Dans des études précliniques sur des
modèles de rat, les statines (ou inhibiteur de la HMG-CoA
réductase) semblent réduire la croissance tumorale du CHC et la
diffusion métastatique, par un effet cytostatique, en diminuant
l’activité de la MMP-9 (métalloprotéinase-9) [75]. Dans une étude
prospective randomisée contrôlée [76] qui a porté sur 83 patients,
la survie médiane était de 18 mois dans le bras pravastatine
vs neuf mois dans le bras témoin (p = 0,006). Cependant, dans cette
étude, tous les patients étaient prétraités par une embolisation
artérielle suivie de 5-FU orale. Une deuxième étude réalisée, en
2008, par Graf et al. [77] a comparé l’association de
chimioembolisation avec la pravastatine vs chimioembolisation
seule. Il en ressort que la médiane de survie était
significativement plus longue chez les patients ayant reçu
l’association (20,9 vs 12 mois ; p = 0,003).
Ces résultats, qui semblent montrer un intérêt de cette
molécule en combinaison avec un traitement intra-artériel, doivent
cependant être confirmés sur des séries plus larges de patients,
dans le cadre d’études randomisées contre placebo, idéalement en
double insu.
Il aurait été sans doute indispensable d’évaluer, dans des
essais de phase III certaines, des poly-CTs les moins toxiques et
donnant un taux de réponse suffisant, comme les schémas associant
la gemcitabine et l’oxaliplatine (GEMOX) utilisés un temps en
France [78, 79], mais la faisabilité de tels essais paraît
impossible depuis l’apparition des biothérapies. Il convient
donc d’encourager l’évaluation d’associations d’une biothérapie et
de la CTs ou de biothérapie et pravastatine. Des essais de
phase II ont déjà fait l’objet de communications ou de publications
[80, 81], d’autres devraient démarrer prochainement.
Compte tenu de la problématique particulière du CHC liée à
l’existence, dans plus de 90 % des cas, d’une hépatopathie grave
sous-jacente, il semble opportun de tenir compte, dans le critère
de jugement et donc de sélection en phase II, d’une part, de
l’efficacité et, d’autre part, de la tolérance (concept de « panier
de critères de jugement » selon Johnson et Billingham [82] ou de
critère « composite » selon Tournoux et al. [83]).
Le critère d’efficacité antitumorale principal adéquat semble
être le temps jusqu’à progression [46]. L’efficacité doit bien sûr
être appréciée, en cas d’utilisation de biothérapies, en tenant
compte du mode d’action de ces médicaments (analyse de la
vascularisation tumorale par imagerie pour les anti-angiogéniques,
par exemple). Néanmoins, la réponse tumorale objective reste un
critère d’efficacité important dans cette maladie, car elle permet
de ramener un petit pourcentage de patients non accessible à un
traitement curatif vers une chirurgie ou une destruction cutanée
secondaire.
Thérapeutiques ciblées
Dans le CHC, les altérations des voies de signalisation sont
multiples et concernent les voies de survie (dépendant de la voie
PI3kinase-Akt), de prolifération (dépendant des voies Raf et
MAPkinase), la voie Wnt-β-caténine, la fonction du protéasome ou
encore la réexpression de la télomérase.
Les voies dépendantes des facteurs de croissance hépatocytaires
ou vasculaires sont des cibles de choix non seulement parce
qu’elles sont fréquemment activées (tableau
7) mais surtout parce qu’elles sont accessibles à des
inhibiteurs pharmacologiques puissants maintenant disponibles.
Inhibiteurs de EGFR
Les premières molécules ciblant spécifiquement les voies
dépendantes des facteurs de croissance ont été les inhibiteurs des
récepteurs à l’EGF (EGFR) tel que le gefitinib (Iressa®,
AstraZeneca), l’erlotinib (Tarceva®, Roche) ou le
cetuximab (Erbitux®, Merck). Cependant, les résultats
des études de phase II utilisant ces inhibiteurs en monothérapie
[84, 85] ont montré des taux de réponse marginaux (0 à 9 %) et des
survies de 9 à 13 mois dans des populations sélectionnées. En
association avec une chimiothérapie conventionnelle cytotoxique
(cetuximab-GEMOX) [80], les résultats semblaient assez comparables
à ceux de la chimiothérapie conventionnelle (SD 40 %, contrôle de
la maladie 60 %, OS 9,5 mois et SSP 4,7 mois) mais dans
une population ayant une maladie initialement plus grave, car
documentée progressive à l’inclusion. Ainsi, pour la première fois,
dans cette étude, la stabilité de la maladie selon les critères
RECIST pouvait vraiment être attribuée au traitement. L’erlotinib
en monothérapie n’a pas donné de résultats encourageants, et les
résultats du lapatinib (inhibiteur d’EGRF et de HER2/neu) récemment
rapportés en monothérapie dans deux études semblent décevants [84,
86].
Tableau 7 Voies de signalisation dépendante des
facteurs de croissances hépatocytaires ou vasculaires altérées dans
le CHC.
|
IGF-II
|
16-40 %
|
|
IRS1 / IRS2
|
86-100 %
|
|
TGFβ
|
80 %
|
|
EGFR/Her1
|
70 %
|
|
Her3/Her4¤
|
64-84 %
|
|
β-caténine
|
17-40 %
|
|
FZD-7
|
90 %
|
|
Axe TGFβ
|
TbR-I
|
80 %
|
|
Smad7
|
60 %
|
|
Axe HGF
|
MET
|
20-48 %
|
Inhibiteurs du VEGF
Les inhibiteurs du VEGF ont été parallèlement évalués dans le CHC
avancé avec un rationnel préclinique relativement solide. En effet,
l’expression de VEGF est augmentée dans le foie cirrhotique et dans
le CHC. Le récepteur VEGF-R2 est un modulateur du
développement tumoral et de l’angiogenèse du CHC. Par ailleurs, des
anticorps neutralisant les récepteurs au VEGF (VEGF-R1 et/ou
VEGF-R2) inhibent la croissance tumorale dans un modèle du CHC
induit par un carcinogène chimique.
Le médicament anti-angiogénique de référence est actuellement le
bevacizumab (Avastin®, Roche) qui a été testé dans trois
essais de phase II comportant une trentaine de malades atteints de
CHC avancé. Le premier d’entre eux, publié sous forme de
résumé [87], comportait un traitement à la dose de 5 ou
10 mg/kg tous les 14 jours, avec deux réponses partielles
et 15 stabilisations sur 28 malades. La survie sans
progression était de 6,5 mois. Plus récemment, une étude
rapportée à l’ASCO en 2007, utilisant le bevacizumab en
monothérapie, a montré un taux de réponse de 12,5 %, relativement
comparable aux études antérieures. Les réponses observées dans
ces études ont finalement été modestes en monothérapie, confirmant
que le ciblage d’une seule voie de signalisation ne permet pas un
contrôle suffisant de la maladie tumorale. Cette constatation a
justifié l’association du bevacizumab au schéma GEMOX [81] ne
permettant d’obtenir de meilleurs résultats qu’avec la
chimiothérapie seule chez des malades « tout venant », dont la
tumeur n’était pas documentée comme progressive à l’inclusion.
Le bevacizumab a été proposé en association avec le schéma
Xelox [88], avec des résultats intéressants en termes de contrôle
tumoral (89 %) avec une survie sans progression de seulement
5,4 mois et au prix d’une toxicité importante en particulier
neurologique (grade II/III 33 %). Enfin, l’association du
bevacizumab (10 mg/kg) à l’erlotinib (150 mg/j) [86] a
montré des résultats préliminaires comparables (un contrôle de la
maladie dans plus de 50 % des cas pendant plus de quatre mois).
Molécules multicibles
L’évolution la plus intéressante a été la mise à disposition de
véritables thérapies « multicibles » dans le CHC telles que le
sorafenib (Nexavar®, Bayer), capable d’inhiber
simultanément plusieurs récepteurs aux facteurs de croissance
hépatocytaires (PDGF-R, Kit, VEGF-R1, -R2 et -R3) et/ou des étapes
spécifiques de certaines voies de transduction dépendantes de ces
récepteurs (kinase Raf) et d’induire théoriquement un puissant
effet antitumoral direct, un effet anti-angiogénique ou une
destruction vasculaire. Les études précliniques [89] ont, en
effet, montré une diminution sous sorafenib de l’activation de la
voie des MAP-kinases, un contrôle de la croissance tumorale, une
diminution de la microvascularisation et un effet pro-apoptotique.
Le sorafenib et d’autres molécules multicibles telles que le
sunitinib ont été évalués dans des études de phase II et ont montré
des résultats assez proches (survie sans progression <
6 mois et survie globale < 1 an) sans réponse tumorale
notable [90-92].
C’est l’étude SHARP, qui a confirmé l’intérêt de ce type
d’approche en validant le sorafénib comme traitement palliatif de
référence dans le CHC avancé [93]. Il s’agit d’une étude
multicentrique de phase III qui a randomisé 602 patients entre un
bras placebo et un bras sorafénib (800 mg/j) jusqu’à
progression ou survenue d’un effet indésirable grave. Contrairement
à l’étude de phase II, les patients présentaient une cirrhose liée
à différentes étiologies (virale C dans 30 % des cas, virale B dans
20 % des cas et alcoolique dans 26 % des cas) et étaient quasiment
tous au stade Child-Pugh A (95 et 98 % dans chacun des bras).
Dans les deux tiers des cas, les tumeurs étaient évoluées
(extension extrahépatique et/ou invasion vasculaire). L’étude a été
prématurément interrompue en raison d’un avantage en termes de
survie dans le bras sorafenib après 321 événements (décès).
Les résultats ont montré une médiane de survie dans le groupe
sorafenib de 10,7 mois et de 7,9 mois dans le groupe
placebo (hazard ratio : 0,69 ; IC 95 : [0,55-0,88] ; p < 0,05),
soit une augmentation de 44 % en termes de survie globale. Un
bénéfice parallèle a été observé sur la courbe de temps à
progression (5,5 mois dans le groupe sorafenib et
2,8 mois dans le groupe placebo ; p < 0,05), soit, à
nouveau, un allongement de 73 % du temps jusqu’à progression.
Dans l’ensemble, ces traitements principalement
anti-angiogéniques ont présenté un profil de tolérance acceptable.
Le traitement par sorafenib s’est accompagné d’effets
secondaires essentiellement digestifs et cutanés : diarrhée 39 %
(dont 8 % de grade III), anorexie 14 %, nausées 11 %, syndrome
mains-pieds 21 % (dont 8 % de grade III), alopécie 14 %.
Il n’a pas été observé de dégradation de la fonction hépatique
ou d’hémorragie digestive plus fréquemment dans le groupe traité
par rapport au groupe placebo. Le traitement par sunitinib a
été moins bien toléré parce que la dose de 50 mg était
probablement inadaptée à la maladie hépatique sous-jacente
[91].
Évaluation des thérapeutiques ciblées
Comme hier avec les chimiothérapies, il est aujourd’hui très
difficile de se faire une idée de l’efficacité des thérapies
ciblées dans le traitement du CHC, en l’absence d’études
randomisées pour les autres molécules que le sorafénib.
De plus, l’absence de réponse tumorale observée le plus
souvent avec ces traitements permet à une étude de phase II de
fournir des données de faisabilité et de tolérance mais peu de
données d’efficacité.
Malgré ces taux de réponse extrêmement faibles, des
stabilisations prolongées de la maladie ont pu être observées sous
anti-angiogéniques et anti-EGF-R. L’interprétation de ces résultats
n’est pas univoque. Lorsque les stabilisations sont de courte durée
(< 6 mois), elles peuvent, en effet, être rattachées à un
effet thérapeutique limité dans le temps ou à une évolution
naturellement lente de la maladie assez fréquente dans le CHC.
La possibilité pour s’affranchir de ce problème serait de
n’inclure dans les essais que les patients présentant une maladie
documentée progressive selon les critères RECIST à l’instar de ce
qui se fait déjà dans les tumeurs endocrines bien différenciées,
par exemple. Ainsi, la stabilité serait forcément liée à une
efficacité thérapeutique. Néanmoins, une telle approche nécessite
de mieux identifier les CHC d’évolution lente d’un point de vue
morphologique, anatomopathologique et moléculaire afin de ne pas
risquer une « perte de chance » chez les patients atteints de
maladie d’évolution plus rapide.
Les critères RECIST apparaissent ainsi souvent inadaptés pour
évaluer la réponse à ce type de molécules susceptibles d’entraîner
une nécrose tumorale sans modification significative de la taille
des nodules. La réponse reste néanmoins un élément
intéressant, car elle pourrait ramener un petit pourcentage de
patients vers la chirurgie, mais pour la majorité d’entre eux c’est
la survie et la qualité de vie qui sont les critères de jugement
les plus pertinents.
Il est possible que la quantification, non seulement de
l’importance de la nécrose mais aussi de la vascularisation et/ou
du métabolisme tumoral, soit plus à même d’évaluer correctement la
réponse à ces nouveaux traitements (imagerie de perfusion ou de
diffusion ; imagerie moléculaire) [94] mais surtout de prédire
précocement leur efficacité. Le développement de logiciels de
perfusion associés à des logiciels de quantification donne la
possibilité de réaliser une évaluation objective et quantifiée de
la perfusion tumorale. Les mêmes progrès devraient être
possibles dans le domaine de la TEP avec la validation de nouveaux
traceurs.
Par ailleurs, les facteurs de sensibilité au sorafénib sont eux
aussi inconnus à l’exception peut-être de l’intensité de
l’immunomarquage p-ERK sur les biopsies en foie tumoral qui
semblait corrélée au temps de progression [90]. Dans cette étude,
par exemple, l’expression en ARN d’un panel de 18 gènes
(micro-array) a été déterminée dans les cellules du sang
périphérique et permettait d’identifier les patients en progression
dans 100 % des cas. Aucune étude moléculaire n’a été communiquée, à
ce jour, pour l’étude de phase III SHARP. Aucun facteur moléculaire
n’a été identifié pour le bevacizumab [95] dans le contexte du CHC
ou d’autres cancers.
Les axes prioritaires de ce domaine sont :
- – rechercher des facteurs prédictifs de réponse (ou de
résistance) qui pourront être déterminés avant la mise en route du
traitement ou juste après, grâce à des éléments précoces de
réponse, est une urgence ;
- – identifier les patients sensibles au sorafenib,
aujourd’hui, et aux autres thérapies ciblées efficaces, demain, va
devenir un enjeu majeur ;
- – identifier les schémas optimaux d’utilisation de ces
nouvelles molécules ;
- – déterminer la place de ces traitements en adjuvant, en
raison de l’absence de traitement validé et de la fréquence des
récidives après chirurgie ou destruction percutanée ;
- – étudier la tolérance à long terme de ces thérapies
anti-angiogéniques, en particulier sur le plan cardiovasculaire
;
- – étudier la tolérance et le bénéfice éventuel du
sorafenib pour les patients cirrhotiques Child B ;
- – étudier les mécanismes de résistance à ces molécules
;
- – étudier l’association de ces molécules ciblées avec la
chimiothérapie cytotoxique, après chimioembolisation (en
particulier associée aux nouvelles techniques de CE par billes
chargées), radiofréquence ou radiothérapie conformationelle pour en
améliorer les résultats en termes de survie ;
- – standardiser (l’imagerie dynamique, le scanner de
perfusion et l’échographie de contraste) afin de valider de
nouveaux critères d’évaluation précoces de ces thérapies ciblées
;
- – améliorer nos connaissances sur l’identité
phénotypique de chaque tumeur [91, 92] pour permettre d’augmenter
encore la survie et de retarder l’apparition de résistances.
Remerciements
Ce travail de synthèse s’est déroulé dans le cadre du Programme
d’actions intégrées de recherche sur le carcinome hépatocellulaire
(PAIR-CHC) co-financé par l’Inca, l’ARC et l’ANRS. Nous remercions
particulièrement Raymond Pamphile, Claire Verbeke et Fabien Calvo
pour leur aide précieuse.
Annexe A. Classifications
Critères de Milan : un nodule inférieur ou égal à 5 cm de
diamètre, moins trois nodules inférieurs ou égaux 3 cm de
diamètre chacun.
Classification de Child-Pugh estimant la sévérité de la maladie
hépatique sous-jacente (grade A, B, C).
|
1 point
|
2 points
|
3 points
|
|
Encéphalopathie
|
Absente
|
Confus
|
Coma
|
|
Ascite
|
Absente
|
Discrète
|
Modérée
|
|
Bilirubine μmol/L
|
< 35
|
35-50
|
> 50
|
|
Albumine g/L
|
> 35
|
28-35
|
< 28
|
|
TP (%)
|
> 60
|
35-60
|
< 35
|
- – Child A : score 5-6.
- – Child B : score 7-9.
- – Child C : score 10-15.
Références
1 Trinchet JC, Alperovitch A, Bedossa AP,
Degos F, Hainaut P, Van Beers SB. Épidémiologie,
prévention, dépistage et diagnostic du carcinome hépatocellulaire.
Bull Cancer 2009 ; 96(1) : 35-43.
2 Hill C, Doyon F. The frequency of cancer in France:
mortality trends since 1950 and summary of the report on the causes
of cancer. Bull Cancer 2008 ; 95(1) : 5-10.
3 Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular
carcinoma. Lancet 2003 ; 362(9399) : 1907-17.
4 Merle P. Epidemiology, natural history and pathogenesis
of hepatocellular carcinoma. Cancer Radiother 2005 ;
9(6-7) : 452-7.
5 Rougier P, Mitry E, Barbare JC, Taieb J.
Hepatocellular carcinoma (HCC): an update. Semin Oncol 2007 ;
34(2 Suppl 1) : S12-S20.
6 Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical
treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next? Ann
Oncol 2006 ; 17(Suppl 10) : x308-x314.
7 Mazzaferro V, Regalia E, Doci R,
Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al.
Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular
carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996 ;
334(11) : 693-9.
8 Broelsch CE, Frilling A, Malago M. Should we
expand the criteria for liver transplantation for hepatocellular
carcinoma-yes, of course! J Hepatol 2005 ; 43(4) :
569-73.
9 Hiatt JR, Carmody IC, Busuttil RW. Should we
expand the criteria for hepatocellular carcinoma with living-donor
liver transplantation?- No, never. J Hepatol 2005 ;
43(4) : 573-7.
10 Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ,
Bacchetti P, Venook A, et al. Liver transplantation
for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits
does not adversely impact survival. Hepatology 2001 ;
33(6) : 1394-403.
11 Hwang S, Lee SG, Joh JW, Suh KS,
Kim DG. Liver transplantation for adult patients with
hepatocellular carcinoma in Korea: comparison between cadaveric
donor and living donor liver transplantations. Liver Transpl
2005 ; 11(10) : 1265-72.
12 Leung JY, Zhu AX, Gordon FD, Pratt DS,
Mithoefer A, Garrigan K, et al. Liver
transplantation outcomes for early-stage hepatocellular carcinoma:
results of a multicenter study. Liver Transpl 2004 ;
10(11) : 1343-54.
13 Decaens T, Roudot-Thoraval F, Hadni-Bresson S,
Meyer C, Gugenheim J, Durand F, et al. Impact
of UCSF criteria according to pre- and post-OLT tumor features:
analysis of 479 patients listed for HCC with a short waiting time.
Liver Transpl 2006 ; 12(12) : 1761-9.
14 Todo S, Furukawa H. Living donor liver
transplantation for adult patients with hepatocellular carcinoma:
experience in Japan. Ann Surg 2004 ; 240(3) :
451-9 ; (discussion 459-61).
15 Freeman RB, Edwards EB, Harper AM. Waiting
list removal rates among patients with chronic and malignant liver
diseases. Am J Transplant 2006 ; 6(6) : 1416-21.
16 Llovet JM, Mas X, Aponte JJ, Fuster J,
Navasa M, Christensen E, et al. Cost effectiveness
of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting
list for liver transplantation. Gut 2002 ; 50(1) :
123-8.
17 Decaens T, Roudot-Thoraval F, Bresson-Hadni S,
Meyer C, Gugenheim J, Durand F, et al. Impact
of pretransplantation transarterial chemoembolization on survival
and recurrence after liver transplantation for hepatocellular
carcinoma. Liver Transpl 2005 ; 11(7) : 767-75.
18 Oldhafer KJ, Chavan A, Frühauf NR,
Flemming P, Schlitt HJ, Kubicka S, et al.
Arterial chemoembolization before liver transplantation in patients
with hepatocellular carcinoma: marked tumor necrosis, but no
survival benefit? J Hepatol 1998 ; 29(6) : 953-9.
19 Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S.
Ultrasonically guided subsegmentectomy. Surg Gynecol Obstet
1985 ; 161(4) : 346-50.
20 Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H,
Matsuyama Y, Aoki T, Minagawa M, et al.
Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 2005 ; 242(2) : 252-9.
21 Wakai T, Shirai Y, Sakata J, Kaneko K,
Cruz PV, Akazawa K, et al. Anatomic resection
independently improves long-term survival in patients with T1-T2
hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol 2007 ; 14(4) :
1356-65.
22 Kaibori M, Matsui Y, Hijikawa T,
Uchida Y, Kwon AH, Kamiyama Y. Comparison of limited
and anatomic hepatic resection for hepatocellular carcinoma with
hepatitis C. Surgery 2006 ; 139(3) : 385-94.
23 Shi M, Guo RP, Lin XJ, Zhang YQ,
Chen MS, Zhang CQ, et al. Partial hepatectomy with
wide vs narrow resection margin for solitary hepatocellular
carcinoma: a prospective randomized trial. Ann Surg 2007 ;
245(1) : 36-43.
24 Dagher I, Lainas P, Carloni A,
Caillard C, Champault A, Smadja C, et al.
Laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma. Surg
Endosc 2008 ; 22(2) : 372-8.
25 Laurent A, Cherqui D, Lesurtel M,
Brunetti F, Tayar C, Fagniez PL. Laparoscopic liver
resection for subcapsular hepatocellular carcinoma complicating
chronic liver disease. Arch Surg 2003 ; 138(7) :
763-9 ; (discussion 769).
26 Adam R, Azoulay D, Castaing D,
Eshkenazy R, Pascal G, Hashizume K, et al.
Liver resection as a bridge to transplantation for hepatocellular
carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003 ;
238(4) : 508-18 ; (discussion 518-9).
27 Bigourdan JM, Jaeck D, Meyer N, Meyer C,
Oussoultzoglou E, Bachellier P, et al. Small
hepatocellular carcinoma in Child A cirrhotic patients:
hepatic resection vs transplantation. Liver Transpl 2003 ;
9(5) : 513-20.
28 Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M,
Rolle E, Solbiati L, Tinelli C, et al.
Sustained complete response and complications rates after
radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? Hepatology
2008 ; 47(1) : 82-9.
29 Poon RT. Optimal initial treatment for early
hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function:
transplantation or resection? Ann Surg Oncol 2007 ;
14(2) : 541-7.
30 Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK,
Regimbeau JM, Prakash K, Durand F, et al.
Resection prior to liver transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 2003 ; 238(6) : 885-92 ;
(discussion 892-3).
31 Poon RT, Fan ST. Is primary resection and salvage
transplantation for hepatocellular carcinoma a reasonable strategy?
Ann Surg 2004 ; 240(5) : 925-8 ; (author reply
928).
32 Castells A, Bruix J, Bru C, Fuster J,
Vilana R, Navasa M, et al. Treatment of small
hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a cohort study
comparing surgical resection and percutaneous ethanol injection.
Hepatology 1993 ; 18(5) : 1121-6.
33 Yamamoto J, Okada S, Shimada K,
Okusaka T, Yamasaki S, Ueno H, et al. Treatment
strategy for small hepatocellular carcinoma: comparison of
long-term results after percutaneous ethanol injection therapy and
surgical resection. Hepatology 2001 ; 34(4 Pt 1) :
707-13.
34 Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D,
Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, et al.
Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison
of radio-frequency thermal ablation vs percutaneous ethanol
injection. Radiology 2003 ; 228(1) : 235-40.
35 Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW,
Chen YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared
with ethanol injection for hepatocellular carcinoma ≤ 4 cm.
Gastroenterology 2004 ; 127(6) : 1714-23.
36 Guglielmi A, Ruzzenente A, Sandri M,
Pachera S, Pedrazzani C, Tasselli S, et al.
Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic
patients: prognostic factors for survival. J Gastrointest Surg
2007 ; 11(2) : 143-9.
37 Vivarelli M, Guglielmi A, Ruzzenente A,
Cucchetti A, Bellusci R, Cordiano C, et al.
Surgical resection vs percutaneous radiofrequency ablation in the
treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhotic liver. Ann Surg
2004 ; 240(1) : 102-7.
38 Chen MS, Li JQ, Zheng Y, Guo RP,
Liang HH, Zhang YQ, et al. A prospective randomized
trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial
hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2006 ; 243(3) : 321-8.
39 Lü MD, Kuang M, Liang LJ, Xie XY,
Peng BG, Liu GJ, et al. Surgical resection vs
percutaneous thermal ablation for early-stage hepatocellular
carcinoma: a randomized clinical trial. Zhonghua Yi Xue Za Zhi
2006 ; 86(12) : 801-5.
40 Yamagiwa K, Shiraki K, Yamakado K,
Mizuno S, Hori T, Yagi S, et al. Survival rates
according to the Cancer of the Liver Italian Program scores of 345
hepatocellular carcinoma patients after multimodality treatments
during a 10 year period in a retrospective study. J
Gastroenterol Hepatol 2008 ; 23(3) : 482-90.
41 Hakimé A, Hines-Peralta A, Peddi H,
Atkins MB, Sukhatme VP, Signoretti S, et al.
Combination of radiofrequency ablation with antiangiogenic therapy
for tumor ablation efficacy: study in mice. Radiology 2007 ;
244(2) : 464-70.
42 Lencioni R, Cioni D, Crocetti L,
Franchini C, Pina CD, Lera J, et al.
Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:
long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency
ablation. Radiology 2005 ; 234(3) : 961-7.
43 Liu MT, Li SH, Chu TC, Hsieh CY,
Wang AY, Chang TH, et al. Three-dimensional
conformal radiation therapy for unresectable hepatocellular
carcinoma patients who had failed with or were unsuited for
transcatheter arterial chemoembolization. Jpn J Clin Oncol
2004 ; 34(9) : 532-9.
44 Mornex F, Girard N, Beziat C, Kubas A,
Khodri M, Trepo C, et al. Feasibility and efficacy
of high-dose three-dimensional-conformal radiotherapy in cirrhotic
patients with small-size hepatocellular carcinoma non-eligible for
curative therapies-mature results of the French Phase II RTF-1
trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 66(4) :
1152-8.
45 Park HC, Seong J, Han KH, Chon CY,
Moon YM, Suh CO. Dose-response relationship in local
radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2002 ; 54(1) : 150-5.
46 Llovet JM, Bruix J. Novel advancements in the
management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol
2008 ; 48(Suppl 1) : S20-S37.
47 Takayama T, Sekine T, Makuuchi M,
Yamasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, et al.
Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of
hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000 ;
356(9232) : 802-7.
48 Weng DS, Zhou J, Zhou QM, Zhao M,
Wang QJ, Huang LX, et al. Minimally invasive
treatment combined with cytokine-induced killer cells therapy lower
the short-term recurrence rates of hepatocellular carcinomas. J
Immunother 2008 ; 31(1) : 63-71.
49 Lau WY, Lai EC, Leung TW, Yu SC. Adjuvant
intra-arterial iodine-131-labeled lipiodol for resectable
hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial-update on
5 year and 10 year survival. Ann Surg 2008 ;
247(1) : 43-8.
50 Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, Adachi S,
Saito A, Takasaki KT, et al., Hepatoma Prevention
Study Group. Prevention of second primary tumors by an acyclic
retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular
carcinoma. N Engl J Med 1996 ; 334(24) : 1561-7.
51 Hasegawa K, Takayama T, Ijichi M,
Matsuyama Y, Imamura H, Sano K, et al.
Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a
randomized trial. Hepatology 2006 ; 44(4) : 891-5.
52 Yamamoto M, Arii S, Sugahara K, Tobe T.
Adjuvant oral chemotherapy to prevent recurrence after curative
resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 1996 ;
83(3) : 336-40.
53 Ono T, Yamanoi A, Nazmy El Assal O,
Kohno H, Nagasue N. Adjuvant chemotherapy after resection
of hepatocellular carcinoma causes deterioration of long-term
prognosis in cirrhotic patients: metaanalysis of three randomized
controlled trials. Cancer 2001 ; 91(12) : 2378-85.
54 Mathurin P, Raynard B, Dharancy S,
Kirzin S, Fallik D, Pruvot FR, et al.
Meta-analysis: evaluation of adjuvant therapy after curative liver
resection for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther
2003 ; 17(10) : 1247-61.
55 Xu J, Shen ZY, Chen XG, Zhang Q,
Bian HJ, Zhu P, et al. A randomized controlled trial
of Licartin for preventing hepatoma recurrence after liver
transplantation. Hepatology 2007 ; 45(2) : 269-76.
56 Li. HSV Thymidine kinase in Cancer Res. 2007.
57 Söderdahl G, Bäckman L, Isoniemi H,
Cahlin C, Höckerstedt K, Broomé U, et al. A
prospective, randomized, multicentre trial of systemic adjuvant
chemotherapy vs no additional treatment in liver transplantation
for hepatocellular carcinoma. Transpl Int 2006 ; 19(4) :
288-94.
58 Hsieh CB, Chou SJ, Shih ML, Chu HC,
Chu CH, Yu JC, et al. Preliminary experience with
gemcitabine and cisplatin adjuvant chemotherapy after liver
transplantation for hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol
2008 ; 34(8) : 906-10.
59 Llovet JM, Real MI, Montaña X, Planas R,
Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or
chemoembolisation vs symptomatic treatment in patients with
unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2002 ; 359(9319) : 1734-9.
60 Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL,
Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial
of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable
hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002 ; 35(5) :
1164-71.
61 Doffoël M, Bonnetain F, Bouché O,
Vetter D, Abergel A, Fratté S, et al.
Multicentre randomised phase III trial comparing Tamoxifen alone or
with Transarterial Lipiodol Chemoembolisation for unresectable
hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients (Federation
Francophone de Cancerologie Digestive 9402). Eur J Cancer
2008 ; 44(4) : 528-38.
62 Marelli L, Stigliano R, Triantos C,
Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al.
Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique
is more effective? A systematic review of cohort and
randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol 2007 ;
30(1) : 6-25.
63 Marelli L, Stigliano R, Triantos C,
Senzolo M, Cholongitas E, Davies N, et al.
Treatment outcomes for hepatocellular carcinoma using
chemoembolization in combination with other therapies. Cancer Treat
Rev 2006 ; 32(8) : 594-606.
64 Tournoux C, Paoletti X, Barbare JC. Treatment
outcomes for hepatocellular carcinoma using chemoembolization in
combination with other therapies. Cancer Treat Rev 2007 ;
33(8) : 762-3.
65 Poon RT, Tso WK, Pang RW, Ng KK,
Woo R, Tai KS, et al. A phase I/II trial of
chemoembolization for hepatocellular carcinoma using a novel
intra-arterial drug-eluting bead. Clin Gastroenterol Hepatol
2007 ; 5(9) : 1100-8.
66 Varela M, Real MI, Burrel M, Forner A,
Sala M, Brunet M, et al. Chemoembolization of
hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and
doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol 2007 ; 46(3) :
474-81.
67 Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF,
Lewandowski RJ, Atassi B, Ryu RK, et al. Safety
and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with
and without portal vein thrombosis. Hepatology 2008 ;
47(1) : 71-81.
68 Madden MV, Krige JE, Bailey S,
Beningfield SJ, Geddes C, Werner ID, et al.
Randomised trial of targeted chemotherapy with lipiodol and
5-epidoxorubicin compared with symptomatic treatment for hepatoma.
Gut 1993 ; 34(11) : 1598-600.
69 Chung YH, Song IH, Song BC, Lee GC,
Koh MS, Yoon HK, et al. Combined therapy consisting
of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon-alpha
for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein
thrombosis or distant metastasis. Cancer 2000 ; 88(9) :
1986-91.
70 Zhu AX. Systemic therapy of advanced hepatocellular
carcinoma: how hopeful should we be? Oncologist 2006 ;
11(7) : 790-800.
71 Yeo W, Mok TS, Zee B, Leung TW,
Lai PB, Lau WY, et al. A randomized phase III study
of doxorubicin vs cisplatin/interferon
alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy
for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst
2005 ; 97(20) : 1532-8.
72 Lau WY, Leung TW, Lai BS, Liew CT,
Ho SK, Yu SC, et al. Preoperative systemic
chemoimmunotherapy and sequential resection for unresectable
hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001 ; 233(2) :
236-41.
73 Lau WY, Ho SK, Yu SC, Lai EC,
Liew CT, Leung TW. Salvage surgery following downstaging
of unresectable hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2004 ;
240(2) : 299-305.
74 Zerbini A, Pilli M, Ferrari C, Missale G.
Is there a role for immunotherapy in hepatocellular carcinoma? Dig
Liver Dis 2006 ; 38(4) : 221-5.
75 Taras D, Blanc JF, Rullier A,
Dugot-Senant N, Laurendeau I, Vidaud M, et al.
Pravastatin reduces lung metastasis of rat hepatocellular carcinoma
via a coordinated decrease of MMP expression and activity. J
Hepatol 2007 ; 46(1) : 69-76.
76 Kawata S, Yamasaki E, Nagase T, Inui Y,
Ito N, Matsuda Y, et al. Effect of pravastatin on
survival in patients with advanced hepatocellular carcinoma.
A randomized controlled trial. Br J Cancer 2001 ;
84(7) : 886-91.
77 Graf H, Jüngst C, Straub G, Dogan S,
Hoffmann RT, Jakobs T, et al. Chemoembolization
combined with pravastatin improves survival in patients with
hepatocellular carcinoma. Digestion 2008 ; 78(1) :
34-8.
78 Louafi S, Boige V, Ducreux M, Bonyhay L,
Mansourbakht T, de Baere T, et al. Gemcitabine plus
oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced hepatocellular
carcinoma (HCC): results of a phase II study. Cancer 2007 ;
109(7) : 1384-90.
79 Taieb J, Bonyhay L, Golli L, Ducreux M,
Boleslawski E, Tigaud JM, et al. Gemcitabine plus
oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma
using two different schedules. Cancer 2003 ; 98(12) :
2664-70.
80 Asnacios A, Fartoux L, Romano O,
Tesmoingt C, Louafi S, Mansoubakht T, et al.
Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with cetuximab in
patients with progressive advanced stage hepatocellular carcinoma:
results of a multicenter phase II study. Cancer 2008 ;
112(12) : 2733-9.
81 Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP,
Clark JW, Muzikansky A, Horgan K, et al. Phase
II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with
bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J
Clin Oncol 2006 ; 24(12) : 1898-903.
82 Johnson PJ, Billingham LJ. Clinical trial design in
hepatocellular carcinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2005 ; 19(1) : 119-27.
83 Tournoux C, De Rycke Y, Médioni J,
Asselain B. Methods of joint evaluation of efficacy and
toxicity in phase II clinical trials. Contemp Clin Trials
2007 ; 28(4) : 514-24.
84 Philip PA, Mahoney MR, Allmer C,
Thomas J, Pitot HC, Kim G, et al. Phase II
study of Erlotinib (OSI-774) in patients with advanced
hepatocellular cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23(27) :
6657-63.
85 Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS,
Muzikansky A, Reitberg DP, Clark JW, et al.
Phase II study of cetuximab in patients with advanced
hepatocellular carcinoma. Cancer 2007 ; 110(3) :
581-9.
86 Thomas MB, Dutta A, Brown T,
Charnsangavej C, Rashid A, Hoff PM, et al. A
phase II open-label study of OSI-774 (NSC 718781) in unresectable
hepatocellular carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2005.
87 Schwartz JD, Schwartz M, Lehrer D,
Coll D, Kinkhabwala M, Sung M, et al.
Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) for
patients without metastasis and without invasion of the portal
vein. Proc Am Soc Clin Oncol 2006.
88 Sun W, Haller DG, Mykulowycz K, Rosen M,
Soulen M, Capparo M, et al. Combination of
capecitabine, oxaliplatin with bevacizumab in treatment of advanced
hepatocellular carcinoma (HCC): a phase II study. Proc Am Soc Clin
Oncol 2007.
89 Liu L, Cao Y, Chen C, Zhang X,
McNabola A, Wilkie D, et al. Sorafenib blocks the
RAF/MEK/ERK pathway, inhibits tumor angiogenesis, and induces tumor
cell apoptosis in hepatocellular carcinoma model PLC/PRF/5. Cancer
Res 2006 ; 66(24) : 11851-8.
90 Abou-Alfa GK, Schwartz L, Ricci S,
Amadori D, Santoro A, Figer A, et al. Phase II
study of sorafenib in patients with advanced hepatocellular
carcinoma. J Clin Oncol 2006 ; 24(26) : 4293-300.
91 Faivre SJ, Raymond E, Douillard J,
Boucher E, Lim HY, Kim JS, et al. Assessment of
safety and drug-induced tumor necrosis with sunitinib in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol
2007.
92 Zhu AX, Sahani DV, di Tomaso E, Duda D, Sindhwani V, Yoon SS,
et al. A phase II study of sunitinib in patients with advanced
hepatocellular carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol.
93 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V,
Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib
in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008 ;
359(4) : 378-90.
94 Fournier LS, Cuénod CA, Clément O,
Siauve N, Frija G. Imaging of response to treatment in
oncology. J Radiol 2007 ; 88(6) : 829-43.
95 Ince WL, Jubb AM, Holden SN, Holmgren EB,
Tobin P, Sridhar M, et al. Association of k-ras,
b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J
Natl Cancer Inst 2005 ; 97(13) : 981-9.
96 Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O,
Dondero F, Sauvanet A, Belghiti J. Extent of liver
resection influences the outcome in patients with cirrhosis and
small hepatocellular carcinoma. Surgery 2002 ; 131(3) :
311-7.
97 Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW,
Chen YC. Randomised controlled trial comparing percutaneous
radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection,
and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular
carcinoma of 3 cm or less. Gut 2005 ; 54(8) :
1151-6.
98 Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S,
Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized
controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection
for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2005 ;
129(1) : 122-30.
99 Pelletier G, Roche A, Ink O, Anciaux ML,
Derhy S, Rougier P, et al. A randomized trial of
hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990 ; 11(2) :
181-4.
100 Rougier P, Roche A, Pelletier G,
Ducreux M, Pignon JP, Etienne JP. Efficacy of
chemoembolization for hepatocellular carcinomas: experience from
the Gustave Roussy Institute and the Bicetre Hospital. J Surg Oncol
Suppl 1993 ; 3 : 94-6.
101 Groupe d’étude et de traitement du carcinome
hépatocellulaire. A comparison of lipiodol chemoembolization and
conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N
Engl J Med 1995 ; 332(19) : 1256-61.
102 Pelletier G, Ducreux M, Gay F,
Luboinski M, Hagège H, Dao T, et al. Treatment
of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol
chemoembolization: a multicenter randomized trial. Groupe CHC. J
Hepatol 1998 ; 29(1) : 129-34.
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