ARTICLE
Auteur(s) : Xavier
Durando1,2,3, Emilie Thivat2,3, Pierre
Gimbergues4, Eric Cellarier2,3, Catherine
Abrial2,3, Mathilde Dib2,3, Olivier
Tacca2,3, Philippe Chollet1,2,3
1Département d’oncologie médicale, Centre Jean
Perrin, 58, rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand
2Unité de recherche clinique, Centre Jean Perrin, 58,
rue Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand
3Inserm U484, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert,
63011 Clermont-Ferrand
4Département de chirurgie, Centre Jean Perrin, 58, rue
Montalembert, 63011 Clermont-Ferrand
Les tumeurs malignes sont caractérisées par un fort taux de
croissance. Les cellules tumorales drainent les substrats
énergétiques de l’hôte, en particulier le glucose mais aussi les
acides aminés. Ces données ont inspiré diverses stratégies
thérapeutiques nutritionnelles. Parmi ces stratégies, une a
consisté à carencer l’organisme en certains acides aminés. Depuis
le début des années 1970, des études ont révélé que de nombreuses
cellules tumorales humaines ont la particularité d’être incapables
de proliférer lorsque la méthionine (Met) est remplacée par son
précurseur immédiat, l’homocystéine (Hcy), tandis que les cellules
normales ont la capacité de croître dans un tel milieu (Met-, Hcy+)
[1, 2]. On parle alors de dépendance à la méthionine pour décrire
les cellules cancéreuses possédant ce phénotype particulier. Cette
dépendance a été observée dans de nombreuses lignées tumorales
humaines (sein, poumon, côlon, rein, vessie, mélanome,
glioblastome…) [1, 3, 4] et dans des cultures primaires de cellules
provenant de tumeurs solides humaines (côlon, sein, ovaire,
prostate et mélanome) [5]. Elle a été très étudiée et ouvre des
perspectives intéressantes.
Dans cette revue, nous ferons le point sur les mécanismes
moléculaires permettant d’expliquer la dépendance à la méthionine
de la majorité des cellules tumorales. Nous décrirons ensuite
l’avancée des thérapeutiques antitumorales basées sur la carence en
méthionine.
Bases biochimiques de la dépendance en méthionine des cellules
tumorales
Les bases biochimiques de cette dépendance ne sont pas encore
complètement élucidées (figure 1).
Met-synthase et dépendance à la méthionine
Une déficience fonctionnelle de l’activité Met-synthase a été
évoquée pour expliquer la dépendance à la méthionine des cellules
tumorales. La synthèse de méthionine est catalysée principalement
par la Met-synthase (figure 1, réaction 10)
ou par la bétaïne homocystéine méthyltransférase, réaction
uniquement hépatique (figure 1, réaction 8).
Certains auteurs ont rapporté des activités Met-synthase faibles
dans certaines lignées tumorales Met-dépendantes [6-8]. Pour
d’autres auteurs, la dépendance en méthionine pourrait résulter
d’un défaut du métabolisme, de la cobalamine ou des folates,
cofacteurs de la Met-synthase [9, 10].
Voie de sauvegarde ou récupération de la méthionine
D’autres équipes se sont intéressées à la seconde voie de synthèse
de la méthionine dénommée « voie de sauvegarde » (figure 1, voie e)
[11]. L’absence d’expression de l’enzyme clé pour la formation de
la méthionine et de l’adénine, la méthylthioadénosine phosphorylase
(MTAP), (figure 1, réaction
16), a été observée dans de nombreuses tumeurs, notamment dans les
cancers pulmonaires non à petites cellules [12], les leucémies
aiguës non lymphoïdes [13], les gliomes [14], les adénocarcinomes
rectaux et les mélanomes [15].
Surconsommation en méthionine et dépendance
Une autre hypothèse serait que la dépendance en méthionine
résulterait non pas d’un déficit de production mais plutôt d’une
surconsommation relative de cet acide aminé. En effet, les
exigences en méthionine des cellules tumorales sont plus
importantes que celles des cellules normales en raison de
l’augmentation des réactions de transméthylation [8] et d’une
synthèse protéique accrue (transfert de méthyle) [16]. En imagerie
médicale, cette propriété est utilisée dans la tomographie à
émission de positons (TEP) à la méthionine marquée au
[11C]. De récentes études ont montré que la consommation
en méthionine des gliomes est corrélée à la classification
histologique [17], à la prolifération des oligodendrogliomes [18]
et que les valeurs avant traitement constituent un facteur
pronostique [19]. De plus, une diminution de la consommation en
méthionine de la tumeur est associée à l’efficacité de la
radiothérapie ou de la chimiothérapie dans le traitement des
gliomes [19].
Les altérations métaboliques qui sont à l’origine du phénotype
de dépendance à la méthionine ne sont pas univoques et restent très
discutées. Il est probable que ces mécanismes sont imbriqués et
qu’éventuellement ils se potentialisent, avec d’un côté des
anomalies enzymatiques patentes et de l’autre une carence en
méthionine induite par une surconsommation. De plus, les anomalies
métaboliques acquises par les cellules tumorales sont variables au
sein d’une même population tumorale et dans le temps. Cette
hétérogénéité pourrait expliquer la sensibilité variable des
cellules tumorales à la carence en méthionine [8].
Approche in vivo de la dépendance en méthionine
La méthionine étant un acide aminé essentiel, un apport exogène
alimentaire est indispensable. L’endosynthèse est quantitativement
insuffisante pour couvrir les besoins.
Carence alimentaire
Chez l’animal, les régimes carencés en méthionine permettent
d’inhiber la croissance tumorale ; cependant, les animaux
perdent rapidement du poids et finissent par mourir par altération
de leur état général [20]. Pour maintenir un statut nutritionnel
adéquat, plusieurs équipes ont utilisé des régimes synthétiques
carencés en méthionine qui fournissent une ration hautement
calorique avec un contrôle nutritionnel précis [1, 2, 21, 22]. La
composition chimique et la durée d’administration de ces régimes
ont fait l’objet de nombreuses investigations afin d’optimiser leur
efficacité. Ainsi, pour des études dont la durée de carence est
relativement longue, il a été ajouté de l’homocystéine dans la
composition des régimes. La croissance des tumeurs gliales humaines
(SNB19), de cancer de prostate et de côlon implantées chez la
souris nude est réduite par un régime où l’homocystéine est
substituée à la méthionine (Met- Hcy+) sans perte de poids
significative [3]. En revanche, les rats nourris avec un régime
(Met- Hcy-) subissent une perte de poids dès le
14e jour et meurent plus rapidement que les rats
nourris avec un régime standard ou avec un régime Met- Hcy+ [21].
Cependant, même si à long terme la tolérance d’un tel régime (Met-
Hcy-) n’est pas acceptable, les résultats indiquent que
l’efficacité antitumorale (diminution du nombre de métastases) est
plus importante avec ce régime par rapport à un régime Met- Hcy+
chez des rats porteurs de rhabdomyosarcome [21].
Guo et al. [2] ont montré que des régimes Met- Hcy- administré à
des souris porteuses d’un sarcomes de Yoshida sur une période
relativement longue (jusqu’à 30 jours) entraînent une
régression tumorale et une augmentation de survie. Les animaux
conservent un poids relativement constant pendant la période de
régression tumorale et un bon état général, suggérant une toxicité
relativement faible.
D’autres auteurs ont obtenu des résultats similaires avec une
administration de ces régimes par voie parentérale. Chez des
chiens, une nutrition parentérale dépourvue en méthionine peut être
administrée pour une durée de 2 à 3 semaines, sans entraîner
de malnutrition importante [23]. Cette nutrition parentérale a
également permis de réduire le volume tumoral chez des rats
porteurs de cellules d’hépatomes [23].
Komninou et al. [24] ont montré qu’une restriction alimentaire
en méthionine inhibe le développement de tumeurs coliques induites
par azoxyméthane chez des rats.
Pour Kokkinakis et al. [25], un régime (Met- Hcy- Chol-) limite
la croissance de certaines xénogreffes de tumeurs gliales humaines
(SWB77) (glioblastomes) implantées chez la souris athymique.
Toutefois, la croissance tumorale d’autres types de tumeur gliale
(SWB40) (astrocytomes anaplasiques) n’est réduite que par une
carence en méthionine profonde obtenue avec l’utilisation d’enzyme
dégradant la méthionine.
Déplétion enzymatique
Le catabolisme protéique et la synthèse endogène de méthionine à
partir de l’homocystéine limite les possibilités d’obtention d’une
carence complète par un régime seul. Une réduction plus importante
des taux de méthionine circulante peut être obtenue à partir d’une
enzyme : la L-méthionine-α-déamino-γ-mercaptométhane lyase ou
méthioninase. Cette enzyme dégrade spécifiquement la méthionine
en α-kétobutyrate, méthanethiol et ammoniaque.
La première approche thérapeutique par dégradation enzymatique
de la méthionine a été décrite en 1973 [26]. La méthioninase, qui
était initialement isolée à partir de Clostridium sporogène [27]
puis à partir de Pseudomonas putida, a permis d’inhiber la
croissance du carcinosarcome de Walker chez le rat [26] et de
tumeurs humaines de poumon greffées chez des souris nude [28]. Son
gène, isolé à partir de Pseudomonas putida, a été transfecté dans
Escherichia coli dans le but de produire des quantités suffisantes
à une utilisation plus large. Elle a montré une efficacité
antitumorale chez des souris porteuses de tumeurs cérébrales
humaines sans perte de poids significative [4, 22]. Son association
à un régime carencé en méthionine (Met- Chol- Hcy-) s’est montrée
synergique en inhibant la croissance de 100 % des tumeurs
humaines de médulloblastome (Daoy) greffées chez la souris
athymique après 4 jours de traitement. Un tiers des animaux
ont présenté une diminution de la masse tumorale après
10 jours de traitement. De même, une régression tumorale
importante d’astrocytomes et de glioblastomes humains greffés chez
la souris a été rapportée [25].
Dans des essais cliniques de phase I, cette méthioninase
recombinante a été testée à différentes doses en administration
unique chez des patients cancéreux [28, 29]. Ces essais révèlent
que l’administration par voie intraveineuse de méthioninase
n’entraîne pas de toxicité clinique majeure et que les taux de
méthionine plasmatique chutent de façon spectaculaire. Les
expérimentations d’escalade de dose et d’administrations répétées
de la méthioninase ont été réalisées chez les singes [30]. De
nombreuses toxicités ont été rapportées dans cette étude :
perte de poids, vomissement et fatigue chez tous les animaux ayant
reçu la méthioninase 3 fois par jour pendant 14 jours,
diarrhée, anémie, leucopénie et un choc anaphylactique chez les
deux animaux ayant reçu une autre administration à J28. Afin de
limiter les effets immunogènes des administrations répétées, un
groupement polyéthylène glycol a été conjugué à la méthioninase
[31]. Chez le singe, la pégylation de cette molécule a permis
d’éviter les réactions immunologiques (choc anaphylactique) lors
d’administrations répétées ; cependant, une perte de poids,
une leucopénie et une anémie ont été retrouvées lors de cette étude
expérimentale [32].
Une approche prometteuse de thérapie génique impliquant le gène
de la méthioninase issue de Pseudomonas putida a été mise en œuvre
récemment. Ce gène a été transfecté avec succès dans des cellules
tumorales de poumon humain en utilisant un vecteur rétroviral. Par
ailleurs, des souris traitées par la méthioninase et porteuses de
tumeurs transfectées ont présenté une survie prolongée par rapport
aux animaux traités uniquement par l’enzyme [33]. La déplétion en
méthionine, enzymatique, extracellulaire et intracellulaire par
transfection pourrait expliquer cette action synergique.
Inhibiteur du métabolisme de la méthionine
L’éthionine est un analogue structural de la méthionine où le
groupement méthyle de la méthionine est substitué par un groupement
éthyle. Elle est métabolisée en adénosyl-éthionine qui inhibe la
synthèse endogène de méthionine à partir de l’homocystéine. Un
effet antiprolifératif est obtenu en ajoutant aux analogues un
milieu Met- Hcy+ [34]. Une réduction de la croissance et une
augmentation de la survie ont pu être obtenues avec des xénogreffes
de tumeur humaine de prostate [34], de gliome [35] sur la souris
nude ou de sarcome de Yoshida greffé sur des rats [3, 36]. D’autres
analogues, dont la sélénométhionine [37, 38], la
trifluorométhylméthionine [35] et la 5’-déoxy-5’-S
isobutyl-thioadénosine [39], ont aussi présenté des résultats
encourageants chez l’animal.
Malgré leurs succès concernant l’inhibition de la croissance
tumorale et la survie prolongée des animaux, les traitements
diététiques, les traitements enzymatiques ou les leurres
métaboliques ne permettent pas de diminuer suffisamment les taux de
méthionine pour éradiquer les tumeurs. Une combinaison des méthodes
de déplétion semble pouvoir réduire de façon plus importante les
taux plasmatique [22]. Certaines études ont cependant montré un
effet limité dans le temps avec une reprise de la croissance
tumorale après interruption de la carence [4].
Effet de la déplétion en méthionine sur les cellules
tumorales
Les effets de la carence en méthionine sur les cellules tumorales,
antitumoraux, antiprolifératifs et proapoptotiques, ont été
largement étudiés.
Sur une lignée CCRF-CEM humaine (human T lymphoblastic leukemia
cell line), Machover et al. [40] ont montré qu’une déplétion
enzymatique en méthionine diminuait le niveau de méthylation de
l’ADN génomique et peut affecter l’expression de certains gènes
impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire, la
différentiation de l’apoptose et la réparation de l’ADN.
In vivo, la déplétion en méthionine induit un blocage du cycle
cellulaire en phase G2 des cellules de sarcomes de Yoshida [2] ou
de médulloblastomes [22] implantées chez la souris nude. In vitro,
les études réalisées sur différentes lignées tumorales (mélanomes,
gliomes et cancer de la prostate) ont montré que l’absence de
méthionine entraîne l’inhibition de la progression du cycle
cellulaire à des niveaux différents selon la lignée étudiée, en
bloquant soit la transition de la phase G1 à la phase S, soit le
passage de la phase G2 à la phase M [35, 41-44]. La mitose est
ainsi inhibée par une déplétion en méthionine, ce qui se manifeste
par l’accumulation de cellules à noyaux multiples à chromatine
décondensée [41-43]. Pavillard et al. [44] ont montré que le
blocage du cycle cellulaire obtenu après une carence en méthionine
était réversible par l’addition de méthionine dans le milieu de
culture. Les récentes études portant sur l’impact d’une carence en
méthionine sur l’expression de nombreux gènes ont montré que ces
effets pourraient être liés à la diminution de l’expression de la
cyclin-dependent kinase-1 (CDK1) et/ou à une inhibition de ses
fonctions ainsi qu’à l’augmentation de différentes protéines
dont p21, p27, GADD45 [41-43].
La déplétion en méthionine induit l’apoptose des cellules
tumorales aussi bien in vitro qu’in vivo [22, 41-43, 45]. Les voies
de signalisation impliquées, qui ne sont pas encore clairement
élucidées, pourraient être liées à une surexpression du gène BAX et
à une diminution de BCL2 [41-43].
Breillout et al. [1] ont montré que les cellules cultivées en
milieu carencé en méthionine ont une capacité de migration très
diminuée qui pourrait être due à une hypométhylation des
phospholipides responsables de la mobilité cellulaires. In vivo, la
carence en méthionine permet de ralentir la croissance tumorale du
rhabdomyosarcome de rat mais aussi de limiter l’envahissement
métastatique [39].
Elle induit des modifications au niveau des protéines impliquées
dans l’efficacité de certaines chimiothérapies. Le métabolisme de
la méthionine interfère avec le métabolisme des folates ;
certains auteurs se sont intéressés aux effets d’une carence en
méthionine sur les activités des enzymes ayant comme cofacteur les
folates. Lu et al. [46] ont rapporté une inhibition de l’activité
thymidylate synthase (TS) dans des cellules de cancer de la
prostate en réponse à une restriction en méthionine, enzyme clé
dans la synthèse des nucléotides qui constitue la cible de l’action
cytotoxique du 5-fluoro-uracil. De plus, in vitro, la carence en
méthionine induit une diminution de l’activité de la protéine et de
l’ARNm de la O6-méthylguanine-ADN méthyl transférase (MGMT) dans
les cellules tumorales de mélanome [42] et de gliome [22], enzyme
qui est fortement impliquée dans la chimiorésistance aux agents
alkylants. In vitro et in vivo, elle réduit le contenu
intracellulaire en glutathion (GSH) des cellules tumorales [3]. Le
GSH ayant un rôle dans la détoxification cellulaire, elle permet
ainsi de limiter ce processus de chimiorésistance.
Les modifications biologiques (arrêt du cycle cellulaire,
apoptose, inhibition de certains mécanismes de chimiorésistance)
induites par la carence en Met suggèrent qu’elle pourrait
potentialiser les chimiothérapies.
Synergie entre la carence en méthionine et les agents
chimiothérapeutiques
Le 5-fluoro-uracile
Le 5-fluoro-uracile (5FU), dont l’effet cytotoxique s’exerce par
inhibition de la TS, a été particulièrement étudié en association à
une restriction en méthionine. Des études précliniques ont mis en
évidence un effet antitumoral plus important avec l’association
régime et 5FU, comparé à chaque traitement administré séparément
[47, 48]. Machover et al. [49] ont montré que la carence en
méthionine réalisée à l’aide de la méthioninase augmentait
l’efficacité cytotoxique du 5FU et de la combinaison 5FU et acide
folinique sur une lignée humaine de leucémie lymphoblastique. Chez
l’animal, l’activité antitumorale, mesurée par la durée de survie
et le taux de croissance de la tumeur, est meilleure chez les
animaux traités avec la combinaison 5FU et carence en méthionine,
cette dernière étant réalisée soit par régime [47, 48], soit par
méthioninase [50]. Un essai clinique contrôlé a également montré
que des patients atteints de cancer gastrique et nourris par voie
parentérale avaient une meilleure réponse histopathologique
lorsqu’ils étaient traités avec l’association 5FU et régime carencé
en méthionine [51]. En termes de modulation biochimique, dans la
plupart des études, les auteurs ont observé une diminution plus
marquée de l’activité de la TS avec la combinaison des traitements
[49].
Les drogues cycles-dépendants
Le déficit en méthionine entraîne un blocage du cycle cellulaire en
fin de phase G1 et/ou en phase G2 dans les cellules tumorales in
vitro et in vivo. En général, les cellules maintenues en phase S,
G2 ou M du cycle cellulaire sont non seulement susceptibles de mort
cellulaire spontanée, mais aussi hypersensibles à de nombreux
anticancéreux. Les chimiothérapies se répartissent en plusieurs
classes en fonction de leur mécanisme d’action. En phases G1 et G2,
ce sont principalement les intercalants et les alkylants qui vont
pouvoir exercer leur cytotoxicité.
La doxorubicine, un intercalant, agit en bloquant la synthèse
d’ADN avec un effet prépondérant lors des phases G1, S et G2. La
déplétion en méthionine induit une diminution des taux de GSH et
d’ATP reliée à l’efficacité des protéines de transports Pgp et MRP,
qui sont impliquées dans la chimiorésistance à la doxorubicine, ce
qui constitue un argument pour associer la carence en méthionine et
la doxorubicine. Cette association induit une inhibition de la
croissance des xénogreffes de tumeurs de poumon à petites cellules
chimiorésistantes (MDR1+, MRP+ et GST+) implantées chez la
souris nude et une survie prolongée, alors que la doxorubicine
seule est quasiment inactive. Des résultats similaires ont été
observés avec une déplétion en méthionine réalisée par thérapie
génique (transfection de la méthioninase et sélénométhionine) [52].
L’effet synergique a aussi été confirmé sur des rats porteurs de
sarcome de Yoshida [53]. In vitro, la mise en culture de
trois lignées cellulaires de carcinome humain dans un milieu
carencé en méthionine en présence de doxorubicine suivie d’une
réplétion en méthionine et de l’ajout de vincristine, a permis
l’inhibition totale de ces trois lignées cellulaires [54]. L’ajout
de ces chimiothérapies aux mêmes doses est inefficace si le milieu
de culture contient de la méthionine.
Après déplétion, l’addition de méthionine permet aux cellules de
reprendre leur cycle et d’entrer de manière synchronisée en mitose,
ce qui permet de favoriser l’action de la vincristine. Cet effet a
été montré chez l’animal [55]. Les taxanes et les alcaloïdes de la
pervenche pourraient bénéficier de cette synchronisation en phase
M. In vitro, l’utilisation d’une période de carence suivie
d’une réintroduction de la méthionine dans le milieu de culture
permet de potentialiser l’action cytotoxique de la vincristine
[54], de la vinblastine et du paclitaxel [56].
Agents alkylants et carence en méthionine
Dans des expérimentations précliniques, une autre famille de
cytostatiques, les agents alkylants, a présenté, en association
avec une déplétion en méthionine, une amélioration notable de leur
indice thérapeutique.
Des études ont montré que le cisplatine affectait le métabolisme
de la méthionine dans les cellules tumorales [57]. Sa réactivité,
celles de son dérivé, de l’oxaliplatine ou de son métabolite
vis-à-vis de la méthionine pourraient participer à l’action
antitumorale en induisant un déficit en méthionine [58]. In vitro,
Cao et al. [59] ont montré qu’une déplétion en méthionine
augmentait la sensibilité des lignées humaines de cancer gastrique
au cisplatine. De même, in vivo, le cisplatine et la carence en
méthionine se sont montrés synergiques chez des souris nude
porteuses de tumeurs coliques [3, 60] ou de tumeurs mammaires
humaines [61]. La concentration intratumorale en platine semble
être plus importante avec la combinaison déplétion en méthionine et
cisplatine qu’avec le cisplatine seul [61], ce qui pourrait être dû
à une diminution de la détoxification par le glutathion [3].
L’indice thérapeutique du témozolomide est également amélioré
par une déplétion en méthionine chez des souris porteuses de
xénogreffes de tumeurs cérébrales [4]. L’inhibition de la MGMT ne
semble pas être le seul mécanisme permettant d’expliquer cet effet
synergique [4]. L’utilisation d’un inhibiteur de la MGMT (BG) en
association au témozolomide induit un effet synergique moins
important que l’association du témozolomide et d’une déplétion en
méthionine [4].
En outre, de nombreuses études ont montré que la carence en
méthionine potentialise les chloroéthylnitroso-urées (CENU). Deux
agents alkylants appartenant à la famille des CENU, la carmustine
(BCNU®) et la nimustine (ACNU), ont été particulièrement
étudiés [3, 4, 62]. La chimiorésistance aux CENU fait intervenir
différentes protéines, principalement la MGMT. Kokkinakis et al.
[22] ont observé une diminution de l’ARNm et de l’activité de la
MGMT dans des lignées tumorales en culture, lorsque celles-ci sont
privées de méthionine. Cette diminution de la MGMT rend les
cellules environ 10 fois plus sensibles au BCNU, suggérant une
synergie de la déplétion en méthionine et des agents alkylants
[22]. In vivo, chez des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs
cérébrales (glioblastomes, médulloblastomes) résistantes au BCNU,
on observe une réponse tumorale obtenue si le BCNU est administré à
la fin d’une période de régime carencé en méthionine [3, 4]. Une
forte synergie est également observée avec la nimustine chez des
rats porteurs de carcinomes du poumon [62]. De même, dans un modèle
syngénique de souris porteuses de mélanome B16, Morvan et al. [63]
ont montré qu’un régime Met- Hcy- administré durant une semaine en
association à un traitement par cystémustine potentialisait
d’environ 45 % l’effet antitumoral de la cystémustine seule en
termes d’inhibition de croissance et de régression de la tumeur.
Cet effet de potentialisation est observé pendant près de
15 jours après l’arrêt du régime.
Ces résultats expérimentaux accumulés durant les trois dernières
décennies suggèrent que la carence en méthionine peut devenir une
stratégie thérapeutique antitumorale adjuvante. Elle constitue une
approche intéressante afin de sensibiliser les cellules tumorales
le plus souvent Met-dépendantes, en potentialisant de manière
significative l’effet antitumoral de nombreux agents cytotoxiques,
en particulier les CENU. Cependant, cette stratégie a été testée
principalement in vitro et dans des modèles animaux. De rares
essais cliniques [51, 64] réalisés grâce à l’utilisation d’une
alimentation carencée en méthionine par voie parentérale vont dans
le sens des résultats expérimentaux. Aussi, de plus amples
investigations cliniques semblent nécessaires.
Essais cliniques de carence alimentaire en méthionine et
chimiothérapie
La plupart des études cliniques concernant la carence alimentaire
en méthionine ont été réalisées chez l’homme sain. Une étude chez
des volontaires sains a exploré les besoins nutritionnels humains
en acides aminés soufrés [65]. Elle montre qu’à partir du
2e jour, un régime carencé en méthionine entraîne une
diminution de plus de 50 % du taux de méthionine plasmatique
postprandial. Il est donc nécessaire dans un premier temps de
caractériser la durée de la période de nutrition carencée en
méthionine permettant de réduire au maximum le taux sanguin de
méthionine chez les patients atteints de cancer.
La cystémustine est une CENU élaborée à l’unité Inserm U484 de
Clermont-Ferrand [66-68]. Afin d’améliorer son indice thérapeutique
dans les gliomes en rechute ou les mélanomes malins métastatiques,
nous avons réalisé des essais cliniques évaluant l’association
d’une carence alimentaire en méthionine avec l’administration de
cystémustine. Cette approche consiste à traiter les patients par
des cycles courts de carence concomitants à une chimiothérapie.
Ainsi, nous avons réalisé un essai de phase I ayant pour objectif
de déterminer la durée optimale de la période de déplétion et la
faisabilité de ce schéma thérapeutique associé à la cystémustine.
Les patients ont reçu 4 cycles d’alimentation carencée en
méthionine, qui ont permis de tester 4 durées de 1, 2, 3 ou
4 jours consécutifs. L’évolution des taux de méthionine
plasmatiques et urinaires a été mesurée en fonction de la durée du
régime. L’état nutritionnel des patients a été suivi tout au long
de l’étude. Comme il avait déjà été décrit dans la littérature, un
seuil maximal de déplétion plasmatique d’environ 40 % a été
retrouvé, et cela dès le premier jour de régime sans effet
cumulatif de l’allongement de sa période. Une durée de 1 jour
de régime a donc été retenue pour l’étude de phase II (en cours)
visant à évaluer les taux de réponse d’une telle association. Nous
avons observé une bonne observance des patients ainsi qu’une bonne
tolérance de l’association sans effet délétère sur le statut
nutritionnel des patients (IMC, albumine, métabolisme azoté) et une
toxicité acceptable [69]. Sur une série de prélèvements réalisés
sur les patients de cette étude, nous avons montré que l’activité
MGMT des cellules mononucléées sanguines était diminuée par
l’association du régime carencé en méthionine et de la cystémustine
[70]. La diminution de l’activité MGMT n’est pas affectée par la
durée de la période de régime carencé (1 à 4 jours), ce qui
nous conforte dans notre choix de la durée optimale à une journée
de régime.
Afin de vérifier notre hypothèse quant à un effet synergique de
l’association d’un régime carencé en méthionine et de la
cystémustine une étude de phase II avec une durée de déplétion
de 1 jour a été réalisée. Ses résultats préliminaires sur
20 patients ont confirmé les résultats de la phase I quant à
la bonne tolérance de cette association selon le point de vue
nutritionnel. La toxicité de cette association est acceptable et
reste comparable à celle retrouvée dans les essais testant
l’administration de la cystémustine seule [71].
Dans la littérature, la dépendance en méthionine des cellules de
cancer colorectal a été montrée [2, 5, 34] ainsi que l’effet
synergique entre sa carence et le 5FU (essai clinique) [51] et
l’association du 5FU et de l’acide folinique (in vitro) [49]. Sur
cette base, nous avons mis en place un essai clinique de phases
I-II visant à évaluer la faisabilité et l’efficacité de
l’association du Folfox (5FU-acide folinique-oxaliplatine) à une
courte période de régime carencé en méthionine en première ligne
métastatique de traitement du cancer colorectal.
Ces études montrent la nécessité de poursuivre les
investigations cliniques pour évaluer la stratégie de
potentialisation des chimiothérapies par une carence en méthionine.
Il serait notamment intéressant d’augmenter l’amplidude de la
déplétion plasmatique en méthionine. Comme il a été montré lors
d’études précliniques, la combinaison d’une carence alimentaire à
une déplétion enzymatique (méthioninase) pourrait permettre de
réduire de manière plus drastique le taux de méthionine ;
cependant, de nombreuses étapes restent encore à franchir avant
l’utilisation clinique de la méthioninase.
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