Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives

ARTICLE

Auteur(s) : Pascale This

Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75231 Paris cedex 05
Centre de la Femme, Hôpital de Versailles, 177, rue de Versailles, 78157 Le Chesnay Cedex

Lorsqu’un oncologue est amené à traiter une femme jeune (nous la définirons comme une femme de moins de 40 ans) pour un cancer du sein, il y a aujourd’hui de fortes chances pour qu’il soit amené, tôt au tard, à aborder avec elle les questions relatives à sa fertilité : le recul de l’âge de la première grossesse et les « remariages » amènent aujourd’hui nombre de jeunes femmes entre 35 et 40 ans à évoquer ces questions avec leurs médecins.

Plusieurs raisons expliquent que l’oncologue soit, de fait, fortement impliqué dans ces discussions :

• – les traitements adjuvants du cancer du sein peuvent avoir des conséquences importantes sur la fonction ovarienne et la fertilité ;
• – les patientes souhaitent aujourd’hui être bien informées de ces conséquences, voire les anticiper ;
• – des méthodes censées préserver la fertilité avant que les traitements du cancer ne soient administrés ont été récemment décrites dans la littérature médicale, et aussi par les médias ;
• – les progrès de l’assistance médicale à la procréation (AMP) engendrent chez ces jeunes femmes le désir bien compréhensible de devenir mère après un cancer du sein, désir qui signe aussi l’espoir de la guérison…

Dans cet article, nous tenterons de faire le point sur ces questions et de dégager ce qu’il est possible de dire à ces jeunes femmes et à leur conjoint, ce que l’on peut leur proposer aujourd’hui, ce qui reste expérimental et les points encore non résolus.

Conséquences des traitements adjuvants du cancer du sein sur la fertilité

Chimiothérapie

Pour préciser l’effet des chimiothérapies sur la fonction ovarienne, de nombreuses études portent sur la fréquence de l’aménorrhée induite. Malheureusement, la définition de ce critère de jugement varie (arrêt des règles d’une durée de 3 à 12 mois selon les auteurs), expliquant la diversité des résultats. Bines et al. [2] ont bien souligné l’importance de définitions communes. Ils ont proposé de parler d’aménorrhée chimio-induite (ACI) lorsqu’une période de plus de 6 mois sans règles survient chez une femme qui n’était pas ménopausée au moment du diagnostic. Cette ACI peut être précoce (survenant dans l’année qui suit le début de la chimiothérapie) ou plus tardive et transitoire ou définitive. La réapparition de règles après 24 à 29 mois d’ACI [2] justifie d’attendre en pratique au moins 2 ans avant de parler de ménopause stricto sensu.

Il est donc difficile de chiffrer de façon précise le risque d’ACI selon l’âge et le type de chimiothérapie. Certains auteurs ont cependant proposé des estimations à partir des données disponibles [3]. En pratique (tableau 1), retenons que, dans la tranche d’âge qui nous intéresse (30 à 39 ans), 6 cures de FEC100 entraîneront un risque « intermédiaire » d’aménorrhée (entre 20 et 80 %, ce qui reste très imprécis) [3]. Pour Goodwin et al. [1], le risque d’ACI est approximativement de 10 % vers 35 ans, de 40 % vers 40 ans, et augmente ensuite rapidement, pour atteindre 70 à 80 % vers 45 ans. Chez les femmes vraiment jeunes, avant 30 ans, 6 cures de FEC auront un impact faible mais ces femmes seront plus susceptibles d’être confrontées à une ménopause prématurée.

Récemment, Petrek et al. [4] ont montré, dans une étude prospective portant sur 595 patientes, que la proportion de femmes réglées régulièrement après la chimiothérapie augmente au fil du temps après des protocoles de type AC, ACT ou ACD, alors que, après CMF, l’évolution est inverse, traduisant une toxicité retardée : toutes les chimiothérapies n’ont donc pas le même effet sur les ovaires.

Quant aux conséquences des taxanes et du trastuzumab, elles ne sont pas connues précisément.

Pour évaluer les conséquences des chimiothérapies sur la fertilité, il est probablement plus pertinent de s’intéresser à la proportion de femmes restant réglées régulièrement plutôt qu’à celles qui sont en aménorrhée, mais même ce critère reste insuffisant : les spécialistes d’AMP ont bien montré que certaines jeunes femmes, même parfaitement réglées, présentent déjà des stigmates biologiques annonciateurs d’une fonction ovarienne perturbée. Il est donc fort probable que l’on sous-estime actuellement, faute de critères de jugement adéquats, les conséquences des chimiothérapies sur la fertilité.

Tableau 1 Risque d’aménorrhée chez une femme traitée par chimiothérapie. D’après Lee S [3]

Tamoxifène

En raison de ses propriétés, le tamoxifène était utilisé dans les années 1980 pour induire des ovulations [8], de la même façon que le citrate de clomifène, un autre composé triphényléthylénique auquel il est apparenté.

Par ailleurs, l’utilisation du tamoxifène au long cours s’accompagne d’un effet tératogène : il existe une augmentation des anomalies du tractus génital chez l’animal exposé au tamoxifène pendant la gestation [9].

Pour ces raisons, une contraception est indispensable chez les femmes sous tamoxifène : en pratique, une contraception neutre sur le plan hormonal (préservatifs, dispositif intra-utérin au cuivre). S’il est prescrit isolément chez une jeune femme, le tamoxifène n’aura pas de conséquence délétère pour la fertilité ultérieure, en dehors du fait que sa durée de prescription (théoriquement de 5 ans) imposera de reculer d’autant un éventuel projet de grossesse.

Agonistes de la LH-RH

Dans tous les cas, les agonistes de la LH-RH entraînent un état d’insuffisance ovarienne profonde mais transitoire : à leur arrêt, la fonction ovarienne reprend.

Besoin d’information des femmes sur les conséquences des traitements

Ainsi, une équipe australienne a demandé à 228 femmes ayant été traitées pour un cancer du sein 6 mois à 5 ans plus tôt et qui avaient moins de 40 ans au moment du diagnostic, de répondre à un questionnaire postal : 71 % d’entre elles se rappelaient avoir discuté des conséquences des traitements sur leur fertilité avec leur médecin (le plus souvent l’oncologue médical) [10]. Les femmes interrogées considéraient que c’est au moment du diagnostic et des prises de décision que ces informations sur la fertilité devaient être privilégiées, notamment par rapport aux informations sur la ménopause, jugées plus utiles au cours du suivi.

De façon prévisible, les femmes qui n’avaient pas d’enfant et celles qui avaient des projets de grossesse au moment du diagnostic étaient particulièrement demandeuses de ces informations sur la fertilité. Aux Etats-Unis, l’étude de Partridge et al. [12] a porté sur 657 femmes âgées en moyenne de 36 ans et traitées deux années plus tôt pour un cancer du sein. Elle rapporte que 72 % d’entre elles avaient évoqué cette question avec leur médecin et que 29 % disaient en avoir tenu compte dans leurs prises de décision. On peut arguer que toutes ces études sont rétrospectives et comportent des biais de souvenir ou de sélection (par exemple femmes appartenant à des groupes correspondant sur internet). Néanmoins, ces chiffres donnent à réfléchir puisqu’au moins un tiers de ces jeunes femmes ne semblaient pas avoir abordé ces questions avec leur médecin.

En France, l’étude Parcours de femmes 2001 a porté sur l’analyse de plus de 1 800 questionnaires adressés à des femmes ayant eu un cancer du sein (pour 87 % d’entre elles) ou gynécologique ; elle a conclu que, si elle a nettement progressé depuis quelques années, l’information des patientes reste encore insuffisante sur les effets secondaires des traitements, conduisant 60 % des femmes à rechercher des informations complémentaires par elles-mêmes (internet, livres, associations, etc.) [13].

Il est possible qu’à l’avenir la connaissance de ces informations intervienne dans les prises de décision de ces femmes, non pas tant lorsque l’indication de la chimiothérapie correspond à un standard parce que les caractéristiques de la tumeur orientent clairement vers cette prescription, mais plutôt dans les cas limites, lorsque plusieurs options thérapeutiques peuvent être proposées, par exemple hormonothérapie ou chimiothérapie adjuvante pour une tumeur hormonodépendante peu proliférante.

Actuellement, l’étude BIG Fertility^, réalisée par l’International Breast Cancer Study Group, explore à l’aide d’un questionnaire les positions à cet égard de jeunes femmes traitées pour un cancer du sein avant l’âge de 35 ans et tente de cerner le rapport des bénéfices (en termes de pourcentages de récidives évitées) et des risques (en termes de pourcentages de risque d’infertilité) conditionnant leurs décisions vis-à-vis d’un traitement adjuvant. Encore faut-il pouvoir chiffrer précisément le risque d’infertilité après chimiothérapie, et nous avons vu à quel point les données actuelles sont sujettes à caution.

Peut-on préserver la fertilité d’une femme atteinte d’un cancer du sein ?

L’Asco a récemment publié des recommandations sur cette question [3]. Nous envisagerons les différentes méthodes évoquées, leurs modalités, leur efficacité et les réserves éventuelles qu’elles soulèvent.

Méthodes de préservation de la fertilité stricto sensu [14, 15]

Congélation d’embryon

Une stimulation de l’ovulation à l’aide de gonadotrophines (FSH ou HMG) permet le développement sur les ovaires de plusieurs follicules contenant des ovocytes. Lorsque ceux-ci sont arrivés à maturité, une injection de gonadotrophine chorionique est pratiquée. Les taux d’estradiol plasmatiques sont alors élevés, de l’ordre de 1500 à 2000 pg/ml. Trente-six heures après l’injection, lors d’une courte anesthésie, les follicules sont ponctionnés sous échographie et les ovocytes recueillis mis en culture avec le sperme du conjoint. Au laboratoire, la fécondation peut être effectuée soit de façon classique, sans micromanipulation, soit par ICSI (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes).

Les embryons obtenus peuvent être replacés « frais » dans l’utérus de la patiente. Les taux de succès en FIV et en ICSI sont souvent exprimés en pourcentages de grossesse clinique par ponction et sont conditionnés par de nombreux déterminants, notamment par l’âge de la femme, nous y reviendrons. Les embryons surnuméraires peuvent être congelés et replacés ultérieurement, ce qui permet d’augmenter le nombre de tentatives.

Le transfert d’embryon congelé est donc une technique parfaitement rodée en AMP. Son efficacité est bien établie : on obtient environ 20 à 30 % de grossesses par transfert de 3 embryons.

Chez les femmes ayant un cancer, le principe de la méthode consiste à effectuer cette FIV avant la chimiothérapie et à congeler les embryons obtenus. À distance des traitements, ceux-ci seront décongelés et réimplantés dans l’utérus de la patiente [17].

Très peu d’équipes ont osé à ce jour proposer cette méthode à des femmes chez qui un cancer du sein venait d’être diagnostiqué : la principale réticence concerne évidemment les conséquences d’une élévation importante des taux d’estrogènes sur la maladie mammaire.

Oktay et al. [18-20] ont décrit leur expérience avec une petite série de patientes : pour stimuler leur ovulation, ils ont mis à profit les propriétés du tamoxifène et du létrozole. Cet inhibiteur de l’aromatase a également la particularité de favoriser l’ovulation des femmes jeunes : la réduction de l’aromatisation des androgènes en estrogènes induit, par rétrocontrôle négatif, la stimulation de l’axe hypophysaire et des ovaires [21]. Dans une étude préliminaire non randomisée [19], les auteurs ont effectué une FIV avec congélation embryonnaire chez 29 femmes. Avec un recul de 554 jours, il n’y a pas eu significativement plus de récidives chez celles-ci que chez des femmes témoins. Cette méthode de préservation de la fertilité appelle de multiples commentaires [22]. Les deux points les plus importants concernent ses conséquences sur la maladie mammaire et sur l’enfant :

• – Certes les traitements inducteurs de l’ovulation utilisés dans ces études sont aussi prescrits par les oncologues, mais la question de leur effet sur l’évolution de la maladie mammaire et d’éventuelles micrométastases doit être posée : ainsi, bien que le tamoxifène occupe le récepteur des estrogènes, on peut craindre que son effet inhibiteur ne soit réduit en présence de taux d’œstradiolémie élevés, dépassant 1 000 pg/ml, comme ceux décrits dans l’une de ces études [19]. Par ailleurs, on peut s’interroger sur l’effet de taux d’estradiol modérément élevés, mais sans blocage simultané des récepteurs des estrogènes tels que ceux obtenus sous létrozole [23].
• – Une autre question importante concerne l’effet tératogène éventuel des composés utilisés, qui sont différents de ceux prescrits classiquement en FIV. Pour certains auteurs, une induction d’ovulation par létrozole serait associée à une augmentation du risque de malformations cardiaques et de l’appareil locomoteur [24]. Cet effet tératogène fait actuellement l’objet d’une controverse dans la littérature [25]. Néanmoins, en accord avec l’Afssaps, le laboratoire Novartis a envoyé un courrier aux prescripteurs pour rappeler que le létrozole ne devait pas être prescrit chez les femmes non ménopausées et qu’il n’était pas indiqué dans les stimulations de l’ovulation. Cette question se pose également pour le tamoxifène, puisque ce composé est tératogène chez l’animal.

La congélation d’embryon soulève encore d’autres questions :

• – elle ne concerne que des couples constitués ;
• – elle se heurte à des difficultés pratiques évidentes, notamment celle de pouvoir orienter rapidement les patientes dans un centre d’AMP sans retarder la suite des traitements du cancer ;
• – enfin, on peut s’interroger sur la difficulté psychologique, pour une femme, de devoir affronter successivement sur une courte période l’annonce d’un cancer du sein, une induction d’ovulation en vue d’une FIV, puis la mise en route d’une chimiothérapie.

Congélation d’ovocytes

Cryopréservation de tissu ovarien

Aujourd’hui, la cryopréservation de tissu ovarien est de plus en plus souvent proposée dans un cadre de recherche, notamment aux très jeunes femmes avant des traitements infertilisants dans le cadre d’hémopathies malignes, de sarcomes ou de tumeurs ovariennes borderlines, dans l’espoir que les techniques de greffes seront au point lorsque ces jeunes femmes souhaiteront devenir mères [29].

L’applicabilité de cette méthode aux femmes atteintes de cancer du sein soulève plusieurs questions :

• – cette méthode n’est proposée qu’avant 35 ans, lorsque le capital folliculaire, encore suffisant, pourra supporter congélation et décongélation ; or, à cet âge, l’ablation d’un ovaire risquerait d’être plus délétère que les conséquences d’une chimiothérapie adjuvante sur la fertilité ;
• – l’autogreffe de tissu ovarien pourrait exposer la patiente à la réintroduction de cellules malignes par micrométastases ovariennes occultes [14] : il s’agit là d’un risque théorique, à considérer cependant en cas de carcinome lobulaire infiltrant ou chez les jeunes femmes génétiquement prédisposées par mutation du gène BRCA1/2.

Prescription d’agonistes de la LH-RH pendant la chimiothérapie

• – l’ovaire « infantile » serait moins sensible à l’effet délétère de la radiochimiothérapie en raison de l’état quiescent des follicules ;
• – l’effet protecteur des agonistes de la LH-RH a été rapporté chez le rat et chez le singe traités par cyclophosphamide ;
• – l’agoniste de la LH-RH, en mettant les ovaires au repos, empêche le recrutement de nouveaux follicules (s’ils entraient dans un cycle de maturation, ils seraient ensuite exposés à l’effet toxique de la chimiothérapie) ;
• – l’agoniste de la LH-RH, en créant un état d’hypoestrogénie, diminuerait la perfusion utéro-ovarienne et, de ce fait, l’exposition des ovaires à la chimiothérapie.

Les opposants à cette méthode répondent que :

• – si la chimiothérapie est moins toxique sur l’ovaire infantile, c’est parce que le stock folliculaire y est bien plus important que chez la femme adulte. Les petites filles qui ont reçu une chimiothérapie dans l’enfance sont plus sujettes aux ménopauses précoces ;
• – les études chez l’animal sont divergentes : certaines ne retrouvent pas d’effet protecteur d’un cotraitement par agoniste de la LH-RH sur la préservation du capital folliculaire [14] ;
• – la toxicité de la chimiothérapie porte non seulement sur les follicules en croissance, mais aussi sur les follicules primordiaux.

En clinique, Blumenfeld a beaucoup publié sur cette méthode. En 2005, il a décrit son expérience sur une série de patientes recevant des chimiothérapies pour des hémopathies malignes (lymphomes, leucémies) ou des maladies auto-immunes [30]. Dans ces études, les femmes qui reçoivent un agoniste de la LH-RH en même temps que la chimiothérapie voient plus souvent réapparaître leurs cycles menstruels que les femmes témoins.

Quelques publications concernent des femmes atteintes de cancer du sein [32, 33]. Toutes ces études, bien qu’intéressantes, sont sujettes à caution car :

• – il s’agit d’études d’observation, soit d’études rétrospectives, soit au mieux d’études prospectives de phase II ;
• – les données portant sur des femmes atteintes d’hémopathies malignes sont difficilement transposables à des femmes atteintes de cancer du sein ;
• – les séries sont hétérogènes, les traitements variés ;
• – la durée du recul n’est pas toujours précisée ; quand elle est mentionnée, celui-ci est plutôt court ;
• – le taux de récupération des cycles est comparé soit à celui de groupes historiques, soit à celui de groupes témoins, dont on peut se demander s’ils sont réellement comparables aux groupes traités ;
• – si l’objectif final est celui de la préservation de la fertilité, le critère de jugement retenu, c’est-à-dire la réapparition des cycles, est peu pertinent car il n’est nullement le garant d’une réserve ovarienne satisfaisante [14] ;
• – enfin, la coprescription d’un agoniste de la LH-RH au cours de la chimiothérapie peut, en théorie, modifier la réponse à cette dernière, notamment en cas de tumeur hormonodépendante [34].

Ainsi, bien qu’en pratique la coprescription d’agonistes de la LH-RH et de chimiothérapie soit parfois effectuée « empiriquement » par certains oncologues, son effet sur la préservation de la fertilité est loin d’être établi.

Aujourd’hui, le recours à cette méthode ne peut se concevoir que dans un cadre de recherche clinique : deux essais sont en cours actuellement, Swog (Southwest Oncology Group trial S0230) et Option ⁽Ovarian Protection Trial in Oestrogen Non-Responsive Premenopausal Breast Cancer Patients receiving adjuvant or neo-adjuvant chemotherapy). Ils apporteront des données sur la prévention de l’ACI par cette méthode, mais ne répondront pas à la question de son effet sur le contrôle de la maladie mammaire, notamment en cas de tumeur hormonodépendante.

En pratique…

Certains oncologues ont d’ailleurs exprimé leur étonnement à la suite de la publication des recommandations de l’Asco, considérant que les niveaux de preuves des études citées sont encore bien ténus pour que ces méthodes soient proposées en routine [35]. Aussi, bien que certains auteurs [3, 14] publient actuellement des algorithmes de prise en charge, il est encore difficile de proposer ces méthodes à nos patientes en dehors d’un cadre de recherche clinique spécifique, nécessitant un encadrement médical et juridique solide, ainsi que des financements appropriés.

Tableau 2 Les méthodes de préservation de la fertilité chez la femme

Mise au point de traitements moins toxiques pour les ovaires et « désescalade » thérapeutique

Comment aborder une infertilité après un cancer du sein traité ?

Il s’agit pourtant d’un problème souvent posé par les patientes et leur conjoint aux oncologues. Que leur répondre ? Que faire, sachant que leur opposer une fin de non-recevoir, un refus catégorique de toute prise en charge, c’est condamner ce couple au deuil de l’enfant biologique et parfois l’exposer au recours non encadré à des techniques d’AMP potentiellement risquées ? Face à ce dilemme, il est tout de même permis d’avancer quelques réflexions :

• – la prise en charge d’une infertilité n’implique pas nécessairement le recours à l’AMP ;
• – une meilleure connaissance de la physiologie de l’ovulation et l’utilisation récente de composés tels que les antagonistes de la LH-RH permettent aujourd’hui (et ce entre des mains expertes) de « mimer » l’ovulation naturelle et de maintenir les taux d’estradiol dans les limites de la physiologie, et ce même en FIV ;
• – certaines techniques d’AMP, telles que le don d’ovocyte et l’accueil d’embryon, ne nécessitent pas d’induction d’ovulation chez la femme receveuse.

Les lignes qui suivent sont simplement destinées à apporter quelques éléments de réflexion et à cerner ce qui n’est probablement pas acceptable du point de vue oncologique, et ce qui pourrait l’être sous des conditions à « affiner » dans le cadre d’une réflexion entre oncologues et spécialistes d’AMP.

Aspects oncologiques

En fait, le respect de ce délai de sécurité est actuellement controversé car il ne protège pas les femmes du risque de récidives tardives et expose celles qui approchent de la quarantaine à une infertilité par vieillissement ovarien.

En fait, idéalement, le choix de la mise en route d’une grossesse devrait être pris par le couple dans le cadre d’une décision médiale partagée avec l’équipe médicale, au terme d’une information loyale sur les risques de récidives du cancer en fonction du temps [37].

Lorsqu’une hormonothérapie adjuvante par du tamoxifène est prescrite, la durée de celle-ci, théoriquement de 5 ans, rallonge d’autant le délai à respecter avant la mise en route d’une grossesse. Certaines femmes, qui approchent de la quarantaine, demandent à leur oncologue d’arrêter le traitement plus tôt mais cette attitude, parfois retenue, ne repose sur aucune donnée validée.

De toute façon, avant la mise en route d’une grossesse, il sera judicieux d’effectuer un bilan mammaire (mammographie, échographie et, en cas de prédisposition génétique ou familiale, une IRM mammaire) et parfois général, en cas de facteurs plus péjoratifs (CA15- 3, radio de thorax, échographie abdominopelvienne).

Quand proposer un bilan d’infertilité et quel bilan effectuer ?

En pratique, ce sont l’âge de la patiente d’une part et sa réserve ovarienne d’autre part qui vont conditionner en grande partie la conduite à tenir.

En effet, les travaux en AMP ont bien montré que dès 37-38 ans, les chances de grossesse sont bien plus faibles que chez les femmes plus jeunes [38], à la fois en cycle spontané, mais aussi en insémination intra-utérine et en FIV (tableau 3). De plus, même si une grossesse est obtenue, les risques de fausse couche spontanée s’élèvent avec l’âge, passant de 14,5 % entre 25 et 29 ans, à près de 40 % après 42 ans [38].

Ainsi, après un cancer du sein, même si une femme n’a pas reçu de chimiothérapie, c’est le simple fait d’avoir « attendu » pendant un certain temps qui va poser problème. En outre, à âge égal, les chances de grossesses seront plus faibles si la réserve ovarienne est déjà diminuée, ce qui est très souvent le cas après chimiothérapie.

Tableau 3 Taux de grossesses cliniques par ponction en FIV et en ICSI en fonction de l’âge de la femme (hors cancer du sein). D’après le rapport Fivnat pour l’année 2002

Prise en charge de l’infertilité

Réserve ovarienne satisfaisante

Une induction d’ovulation n’est pas nécessaire

Une induction d’ovulation est nécessaire

Si ces méthodes ne sont pas indiquées ou sont insuffisantes, il reste le recours à une induction d’ovulation simple. Dans la mesure où l’équipe oncologique accepte qu’une femme, après un cancer du sein, retrouve une activité génitale normale, pourquoi ne pas tolérer le recours à l’induction d’ovulation, mais à condition que celle-ci soit strictement monofolliculaire ? En effet, ce n’est pas tant l’ovulation qui est redoutée, que la poly-ovulation et les taux d’estrogènes élevés qui l’accompagnent.

Dans ces situations, pourquoi ne pas proposer, après accord des équipes d’AMP et d’oncologie, une induction d’ovulation visant à la croissance et à la maturation d’un seul follicule, avec un monitorage soigneux des taux d’estradiol, qui ne devraient pas dépasser 250 à 300 pg/ml, c’est-à-dire les valeurs observées avant une ovulation « naturelle » ?

Une technique d’AMP est nécessaire : IIU ou FIV

Après un cancer du sein, ces taux ne risquent-ils pas d’avoir un effet délétère sur la maladie mammaire ? Les partisans de la FIV après un cancer du sein arguent que les taux d’estrogènes observés lors d’une FIV seront de toute façon inférieurs à ceux d’une grossesse. Après un cancer du sein, plusieurs « stratégies » pour éviter les risques d’une hyperestrogénie peuvent être évoquées :

• – le recours au tamoxifène, mais nous en avons discuté plus haut les limites ;
• – chez les femmes qui ovulent bien, l’IIU ou à la FIV en cycle spontané, sans induction d’ovulation, mais les taux de réussite sont alors très faibles (environ 7,2 % de grossesses par cycles débutés en FIV) [40] ;
• – enfin, actuellement, en AMP, une autre option se dessine : le recours à la stimulation minimale contrôlée. Cette méthode a été mise au point pour réduire les risques liés à l’hyperstimulation et aux grossesses multiples, améliorer la tolérance des traitements et en réduire le coût. Son principe consiste à administrer un antagoniste de la LH-RH après la sélection d’un follicule dominant et à l’associer à des doses minimales de gonadotrophines. Ces cycles semi-naturels permettent d’obtenir des taux de grossesse acceptables en FIV (les taux de grossesse cumulés à 3 cycles sont de 34 % par patiente [40]), tout en maintenant les taux d’estradiol dans des limites physiologiques (250 à 300 pg/ml) : on conçoit bien l’intérêt de cette méthode chez les jeunes femmes que l’on ne souhaite pas soumettre à des taux trop élevés d’estrogènes pendant une stimulation, lorsque la prise en charge de l’infertilité nécessite une FIV.

La pratique clinique montre que, de fait, certaines femmes ayant été traitées pour un cancer du sein recourent actuellement à ces techniques, qu’il s’agisse d’induction d’ovulation simple, d’IIU ou de FIV : ces méthodes ne devraient être mises en œuvre qu’après discussion multidisciplinaire, information très complète du couple, prise en charge par une équipe d’AMP sensibilisée à l’oncologie, monitorage très soigneux des taux d’estradiolémie qui ne devraient pas dépasser les valeurs physiologiques, nombre de cycles limité et défini au départ et enregistrement prospectif.

De toute façon, s’il existe déjà une diminution de la réserve ovarienne, le recours à ces méthodes ne sera plus indiqué, car leurs taux de succès, très faibles, n’en compenseront plus les risques éventuels, la lourdeur et le coût (soit pour un cycle de FIV, selon les composés prescrits, entre 2400 et 2900 euros [41]).

Tableau 4 Ordre de grandeur des taux d’estradiolémie maximale (pg/ml), lors du déclenchement de l’ovulation, au cours de différents traitements en AMP

Réserve ovarienne basse ou effondrée

Don d’ovocyte [17, 42]

Le don est anonyme et gratuit. En France, la receveuse doit nécessairement avoir l’âge de procréer, donc moins de 42-43 ans. Chez les femmes en insuffisance ovarienne, une préparation de l’endomètre est nécessaire avant que l’embryon ne soit transféré : il s’agit d’un traitement hormonal substitutif à base d’estradiol et de progestérone naturelle, qui est poursuivi, en cas de grossesse, jusqu’à la 10^e semaine, en attendant le relais placentaire. Après transfert d’embryon frais, on obtient environ 30 à 40 % de grossesses évolutives, selon le nombre d’embryons replacés. En cas de transfert d’embryon congelé, les taux sont plus bas, d’environ 18-20 %.

Avec cette méthode, c’est la donneuse qui subit la stimulation ovarienne et non la receveuse. Pour une femme ayant eu un cancer du sein, la prescription d’un traitement hormonal à doses physiologiques pendant quelques semaines paraît moins délétère qu’une hyperstimulation ovarienne dans le cadre d’une FIV, pour des chances de grossesses bien plus élevées.

En pratique, en France, le recours au don d’ovocyte reste encore difficile et les listes d’attente très longues, en raison du manque de donneuses. Actuellement, certaines femmes ont recours au don d’ovocyte dans d’autres pays d’Europe, où l’accès au don d’ovocyte est plus simple et plus rapide (environ quelques mois) : ainsi parle-t-on de tourisme procréatif [43].

Accueil d’embryon

Conclusion

L’approche d’une infertilité après un cancer du sein, très délicate, ne se conçoit que dans le cadre d’une double réflexion réunissant oncologues et spécialistes d’AMP. L’âge de la femme et sa réserve ovarienne sont des facteurs clés qui détermineront les différentes options possibles ; il faudrait prendre en compte, pour chaque option discutée, l’évaluation lucide des chances de grossesses, les risques, les incertitudes, la lourdeur et le coût.

Face à ces situations nouvelles et complexes, la discussion multidisciplinaire, l’information éclairée du couple, la décision médicale partagée, l’enregistrement prospectif, devraient constituer la clé de voûte de notre prise en charge.

Références

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